İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ

CERRAHPAŞA ÖĞRENCİ

BİLİMSEL DERGİSİISTANBUL UNIVERSITY

STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF STUDENT SCIENTIFIC JOURNAL OF CERRAHPASA

CÖBİD BAHAR 2014; CİLT 6, SAYI 7SPRING 2014; VOLUME 6, ISSUE 7

www.cobakdergi.org

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Derleme

Köstek M. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

NASOFARENKS KARSİNOMUNDAKİ SON GELİŞMELER

LATEST ADVANCES IN NASOPHARYNX CARCINOMA

Mehmet Köstek, İstanbul Üniversitesi, Cerrapaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 5. Sınıf

Giriş

Nasofarenks karsinomu Güneydoğu Asya’da endemik

olan ve yıllık insidansı 100,000’de 15-50 arası değişen

önemli bir baş-boyun kanseridir. Uluslararası Kanser

Araştırma Ajansı’na göre 2008 yılında 84,000’in

üstünde yeni Nasofarenks karsinomu görüldü ve bu

yeni vakaların %80’i Asya kıtasında %5’i ise Avrupa

kıtasında saptandı. Nasofarenks karsinomu birçok

yönden diğer baş ve boyun skuamoz hücreli

kanserlerinden ayrılır.Örneğin, nasofarenks karsinomu

Epstein-Barr Virus ile ilişkisi, kemoradyoterapiye olan

iyi cevabı ve uzak metastaz yapmaya olan yatkınlığı bu

özelliklerden bazılarıdır. Bulunduğu bölgenin anatomik

olarak zor bir bölge olması ve tümörün radyoterapiye

sensitif olması non-metastatik nasofarenks

karsinomundaki esas tedavinin radyoterapi olmasına

yol açmıştır. Görüntüleme ve radyoterapideki son

teknolojik gelişmeler nasofarenks karsinomunda tanı

ve tedavinin daha

doğru yapılmasını ve tedavi yapılırken çevredeki

normal dokulara verilen hasarın daha az olmasını

sağlamıştır[1].

Radyoterapi erken dönemdeki nasofarenks

karsinomunda yüksek bir başarı oranına sahiptir. Ancak

tanısı konulan hastaların büyük bir çoğunluğu daha geç

dönemdeki hastalar olması sebebiyle bu hastaların

tedavisinde sadece radyoterapiyle yetinilmemektedir.

Bu nedenle bu hastaların tedavisinde farklı kombine

kemoterapi rejimleri kullanılmaktadır[2]. Ancak bu

rejimlerden de istenilen faydanın sağlanılamaması

üzerine günümüzde kombine kemoterapilerin yanı sıra

hedeflenmiş tedaviler ve immünoterapiler kullanılarak

hastaların ortalama yaşam süreleri uzatılmaya

çalışılmaktadır.*1+

Yeni Prognostik Biyomarkır

Nasofarenks karsinomunda özellikle platin bazlı

kemoterapötik ajanlar kullanıldığından dolayı kanser

hücrelerinin bu ajanlara olan sensiviteleri tedavide çok

büyük öneme sahiptir. Nükleotid eksizyon tamir

ÖZET

Nasofarenks karsinomu dünyanın birçok bölgesinde pek sık olmamasına rağmen özellikle Güneydoğu Asya ve

Akdeniz bölgesinde en sık tümörlerden biridir. Radyosensitif bir tümör olan nasofarenks karsinomu bu özelliği

nedeniyle temel olarak radyoterapi ile tedavi edilir, ayrıca radyoterapi ile birlikte kemoterapi de kullanılabilir.

Hedeflenmiş terapilerdeki son gelişmeler bu ilaçlarında artık tedavi seçeneklerimiz arasına girmesine sebep

olmuştur. Nasofarenks karsinomu hücrelerinin üzerindeki EBV antijenlerini hedef alan immünoterapiler ise son

dönemde ufkumuzu genişleten önemli gelişmelerdendir.

Anahtar Kelimeler: nasofarenks karsinomu, radyoterapi, tedavi

ABSTRACT

Nasopharynx carcinoma is relatively uncommon most parts of world, however it is endemic and among the one

of the most common cancers especially in Southeast Asia and Mediterranean region. As a radiosensitive cancer,

nasopharynx carcinoma is treated mostly by radiotherapy and also chemotherapy is a prominent choice to

combine with radiotherapy. New discoveries on targeted therapies are also important options for the treatment

of nasopharynx carcinoma. Emerging immunotherapies are aiming the EBV antigens on the nasopharynx

carcinoma cells as a target and have widened our horizon.

Keywords: nasopharynx carcinoma, radiotherapy, treatment

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Derleme

Köstek M. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

mekanizmasında önemli bir görevi olan ERCC1

(Nucleotide excision cross-complementing 1) enziminin

düşük aktivite gösterdiği hücrelerde platine bağlı DNA

hasarının gerçekleştiği ve bu hasara bağlı olarak kanser

hücrelerinin öldüğü saptanmıştır. Güney Kore’de 77

hastayla yapılan bir çalışmada ERCC1 aktivitesi negatif

olan hastaların ortalama yaşam sürelerinin ve nüks

etmeden önce geçen sürenin ERCC1 aktivitesi pozitif

olan hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiştir.*3+

Radyasyon Terapisi

Yeni teknolojilerin gelişmesi kanser hücrelerine daha

fazla zarar verirken çevredeki sağlıklı hücreleri koruma

şansını da beraberinde getirdi. Doksanların başına

kadar kullanılan 2 boyutlu radyoterapi yöntemlerinin

yerini 3 boyutlu yöntemlere bırakmasıyla elde edilen

başarılı sonuçlar elde edilmiş oldu. Ayrıca yoğunluk

ayarlı radyoterapi (IMRT) yöntemlerinin geliştirilme-

siyle beraber ışınlanacak alanın hassas bir biçimde

belirlenmesi ve doz ayarının kolaylaşması sağlandı.

Hastaların yaşam kalitesi ile ortalama yaşam süresini

artırdığı ve tümörün kontrolünü sağlamada başarılı bir

yöntem olduğundan dolayı yoğunluk ayarlı radyoterapi

yöntemi(IMRT) nasofarenks karsinomunda standart bir

yöntem halini almıştır. [4]

Çevre dokuların korunmasını amaçlayan araştırmacılar

özellikle fotonları kullanan standart radyoterapilerin

yerini alacak yeni yöntemlerin geliştirilmesi için

çalışmaktadırlar. Foton bazlı terapilerde ışınların

dokulara giriş ve çıkışlarında enerjilerinin bir kısmını

çevre doku ve organlarda bırakması araştırmacıların

foton terapilerinin yerini alacak diğer yöntemlere

yönelmesine neden oldu. Proton demetleriyle yapılan

çalışmalarda fotonların yerine protonlar kullanılarak

enerjinin çevre dokular veya ciltte kaybedilmeden

hedef dokulara iletilmesinin mümkün olduğu görüldü.

Şekilde de görüldüğü gibi fotonlar dokuya penetre olur

olmaz enerjilerinin büyük bir kısmını tüketip daha

küçük bir kısmını hedef dokuya iletirken, protonlar gibi

daha ağır partiküller daha az enerjilerini çevre dokuya

bırakıp taşıdıkları esas enerjiyi hedef dokuda bırakırlar.

Bu sayede hedeflediğimiz dokuya daha az zarar

verirken hedeflenen tümör dokusuna gerekli terapötik

etkiyi yapacak enerji daha efektif biçimde iletilmiş olur.

Sadece sayılı merkezde olan bu teknoloji hakkında

merak edilen en önemli konu ise teorik olarak ilham

verici olan bu yöntemin klinikte ne kadar başarılı

olacağıdır*6; şekil 10].

Yeni Sistemik Terapiler

Günümüzde kullanılan kemoterapi ilaçlarının uzun süre

kullanılamaması ve hastalar tarafından tolere

edilemeyen toksisitelerinden yeni sistemik terapilerin

geliştirilmesi gerekmektedir. Nasofarenks karsinomun-

daki moleküler hedeflere yönelik tedavilerin gelişti-

rilmesi için çalışmalar sürmektedir. Epitelyal büyüme

faktörü reseptörü (EGFR) nasofarenks karsinomunda

%90 oranında bulunması ve genellikle negatif

prognostik faktör olmasından dolayı en önemli

hedeflerden biridir. Setuksimab, bu amaçla geliştirilmiş

bir kimerik anti-EGFR monoklonal antikorudur. Prog-

resif nüks etmiş veya metastatik nasofarenks karsi-

nomu olan 60 hastayla yapılan bir çalışmada karbo-

platinle beraber bu ilacı kombine olarak kullanan

hastaların %11’inde kısmi düzelme görüldüğü ve

%48’inde hastalığın stabil bir durum aldığı görülmüştür.

Ayrıca yan etkilerin tolere edilebilir düzeyde olduğu

gözlenmiştir*5+. Anjiyogenez de yeni gelişen sistemik

terapilerin bir başka hedefidir. Bu hedef sonucunda

nasofarenks karsinomunda vasküler endotelyal

büyüme faktörü(VEGF)’nün rolü in vivo ve in vitro

olarak araştırılmaktadır. VEGF’nin nasofarenks

karsinomlarının %67’sinde aşırı-ekspresyon yaptığı ve

özellikle EBV(+) tümörlerde ölüm oranı, rekürrens ve

lenf nodu tutulumu ile ilşkili olduğu saptanmıştır[6].

VEGF’nün aktivitesini azalmak için geliştirilen

Bevacizumab isimli anjiyogenez inhibitörüyle yapılan

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Derleme

Köstek M. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

bir faz II çalışmasında eşzamanlı kemoradyoterapiyle

kullanılabileceği ve kullanıldığında subklinik uzak

metastazları geciktirebileceği gösterilmiştir.[1].

Sunitinib, VEGF, PDGF gibi büyüme faktörlerinin tirozin

kinaz aktivitelerini inhibe eden ve oral yolla kullanılan

bir ilaçtır. Ancak yapılan çalışmalar diğer kemoterapötik

ajanlarla tedavi edilmiş ancak istenen sonuç

alınamamış hastalarda sunitinib tedavisinin de pek

iddialı olmadığını göstermiştir. Klasik kemoterapötik

ilaçlarla kombine olarak yapılan çalışmalarda ise daha

iyi sonuçlar alındığı görülmüştür*1+.

Nasofarenks karsinomu tedavisi için geliştirilen bir

diğer yöntem ise immünoterapidir. Özellikle III. ve IV.

evre nasofarenks karsinomlarında 5 yıllık sağkalımın

%50-60’larda kalması, rekürren ve metastatik

nasofarenks karsinomlarında ise kemoterapi ile elde

edilen ortalama yaşam süresinin düşük olması

nasofarenks karsinomlarının ileri ve metastatik

formlarında immünoterapinin umut verici bir seçenek

olmasına neden olmuştu*7+. Neredeyse tüm az

diferansiye ve nondiferansiye nonkeratinize

nasofarenks karsinomlarının etiyolojisinde EBV en

önemli etken olduğundan dolayı kanser hücrelerindeki

EBV antijenleri immünterapi için önemli bir hedef

haline gelmiştir*8+. In vitro olarak aktive edilmiş

sitotoksik T hücreleri kullanılarak yapılan bir çalışmada

10 hastanın 6’sında hastalık kontrolü sağlanmış

bunların 2’sinde ise kısmi iyileşme sağlanmıştır*9+.

Ayrıca yapılan diğer çalışmalarla birlikte EBV spesifik

sitotoksik T hücreleriyle yapılan tedavilerin ileri evre

nasofarenks karsinomunda ciddi antineoplastik etkiye

sahip olduğu ve hastalar tarafından tolere edilebildiği

gösterilmiştir. Çeşitli vektörlerle yapılan çalışmalarda

elde edilen veriler ise bu vektörler kullanılarak

nasofarenks karsinomuna karşı kullanılacak aşılar

üretilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir*1+.

Avustralya’da yapılan bir çalışmada loko-rejyonel

rekürrens gösteren veya uzak metastazları olan

standart palyatif radyoterapi, kemoterapi ve/veya

cerrahi tedavi almasına rağmen progresyon gösteren

22 hastada T-hücreleri incelendi. Bu hastalarda T-

hücrelerinin EBV spesifik olan latent membran proteini-

1,-2 ve EBV nükleer antijen-1’e karşı ex vivo olarak

reaktivite göstermediği görüldü. Daha sonra

hastalardan alınan T-hücre populasyonu geliştirilen EBV

spesifik antijenlerin epitoplarını kodlayan vektörlerle

14 gün inkübe edildikten sonra bu hücreler hastalara

enjekte edildi. Bu hücrelerin 14 hastanın 10’unda

hastalığı stabil hale getirdiği ve ortala yaşam süresini

uzattığı gösterildi. Bu veriler özellikle rekürrens veya

metastaz görülen hastalarda vektörlerle yapılacak

terapinin ilerleyen dönemde önemli klinik faydalarının

olabileceğini göstermektedir[7; şekil 7].

Sonuç

Nasofarenks karsinomu her ne kadar endemik bir

kanser olsa da tüm dünyayı ilgilendiren önemli bir

sağlık sorunudur. Özellikle radyosensitif olması

radyoterapi alanındaki gelişmelerin nasofarenks

kanserinin seyrini etkileyeceği çok açıktır. Ayrıca

hedeflenmiş terapilerin ve immünterapilerin gelecek

için umut vadedici olduğunu söyleyebiliriz. Önümüzdeki

dönemde nasofarenks kanserinde toksisitesi düşük,

lokal kontrol oranları yüksek ve uzak metastazları

engelleyen tedavileri geliştirmek araştırmacıların

birincil hedefi olacaktır.

Kaynaklar

1.Zhang, L. et al., Emerging treatment options for

nasopharyngeal carcinoma. Drug Des Devel Ther.

2013;7:37-52. Epub 2013 Feb 1.

2.Lee AW, Lin JC, Ng WT. Current management of

nasopharyngeal cancer. Semin Radiat Oncol.

2012;22(3):233–244.

3.Sun, JM. et al., Expression of excision repair cross-

complementation group 1 as predictive marker for

nasopharyngeal cancer treated with concurrent

Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi Derleme

Köstek M. Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7

chemoradiotherapy., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011

Jul 1;80(3):655-60.

4.Teh,BS. et al., Intensity modulated radiation therapy

(IMRT): a new promising technology in radiation

oncology., Oncologist. 1999;4(6):433-42.

5.Chan, AT. et al., Multicenter, phase II study of

cetuximab in combination with carboplatin in patients

with recurrent or metastatic nasopharyngeal

carcinoma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3568-76.

Epub 2005 Apr 4.

6.Spratt, DE. et al., Current and emerging treatment

options for nasopharyngeal carcinoma. Onco Targets

Ther. 2012;5:297-308. Epub 2012 Oct 23.

7.Smith, C., Khanna, R., A new approach for cellular

immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma.,

OncoImmunology, November 2012 1:8, 1440-1442.

8.Masmoudi, A. et al., Epstein-Barr virus-targeted

immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma.,

Cancer Treat Rev. 2007 Oct;33(6):499-505. Epub 2007

Jun 4.

9.Comoli P, Pedrazzoli P, Maccario R, et al. Cell therapy

of stage IV nasopharyngeal carcinoma with autologous

Epstein-Barr virus- targeted cytotoxic T lymphocytes. J

Clin Oncol. 2005;23(35): 8942–8949.

10.Pijls-Johannesma M. et al., Do We Have Enough

Evidence to Implement Particle Therapy as Standard

Treatment in Lung Cancer? A Systematic Literature

Review. Oncologist. 2010;15(1):93-103.