POURQUOI SIMPLIFIER LES TRAITEMENTS
ANTIRETROVIRAUX ?
Bruno HoenCHU de Besançon – Université de Franche-Comté
ARV et préférences des patients• Les 4 principales préoccupations des patients
– Nombre de prises par jour– Nombre d'unités de prise– Contraintes alimentaires– Effets indésirables
• Le traitement idéal du point du vue du patient– Pas plus que 2 comprimés par jour– Une prise par jour– Pas de contrainte alimentaire– Pas d'effets indésirables
Moyle G. Int J STD AIDS. 2003;14(Suppl 1):34-36.
All at onceDivided and taken twice-a-day
Patie
nts
pref
errin
g sc
hedu
le (%
)
> 8 pills 8 pills 6 pills6 pills 4 pills4 pills 3 pills
31
69
38
62 59
41
8484
16
9393
70
102030405060708090
100
Dosing Preferences By Pill Burden“If you were to take a certain number of pills each day,
how would you prefer them to be administered?”
Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.
Mea
n do
se-ta
king
ad
here
nce
(%)
Studies of electronic monitoring of adherence
71
0
20
40
80
100
Overall
79
QD
69
BID
65
TID
51
QID
59
Overall
74
QD
58
BID
46
TID
40
QID
Dose-timing adherence ratesDose-taking adherence rates
P values not calculated
60
P = .008P < .001
P = .001
Adherence is Inversely Related to the Number of Doses Per Day
• Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day (optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%)
• Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25% of the dosing interval (e.g.
Moyle et al. 6th Intl Congress on Drug Ther in HIV Inf 2002. Abstract 99.
Fewer Patients Forget to Take QD Regimens
0
Patie
nts
Forg
ettin
g to
Ta
ke H
AA
RT
(%)
71 66 63
40
1020304050607080
TID+ TID BID QD• Forgetting rates reported by 438 of 504 patients in standardized interviews• Patients answered the APPT-1 pan-European survey
Simplifier ?• Qu'est-ce que simplifier ?
– Diminuer le nombre de prises– Diminuer le nombre d'unités de prises– Diminuer la féquence, la pénibilité, la gravité des EI– Pas/peu d'interactions médicamenteuses– Pas de contraintes alimentaires
• Simplifier oui, mais…• … sans concession sur l'efficacité• Simplification et efficacité = Optimisation
L'optimisation, 2 moments clés
• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf
• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique
NNRTI–Based Regimens• Preferred regimens
– Efavirenz + lamivudine + (zidovudine or tenofovir or stavudine) [except pregnant women]
• Alternative regimens– Efavirenz + emtricitabine + (zidovudine or tenofovir or
stavudine) [except pregnant women]– Efavirenz + (lamivudine or emtricitabine) + (didanosine
or abacavir) [except pregnant women]– Nevirapine* + (lamivudine or emtricitabine) +
(zidovudine or stavudine or didanosine or abacavir)*: precautions for use +++
PI-Based Regimen• Preferred regimen
– lopinavir/ritonavir (Kaletra®) + lamivudine + (zidovudine or stavudine)
• Alternative regimens– Atazanavir– fosamprenavir– fosamprenavir/ritonavir– indinavir/ritonavir – nelfinavir – saquinavir/ritonavir – lopinavir/ritonavir + emitricitabine + (zidovudine or
stavudine)
+ (lamivudine or emtricitabine)+ (zidovudine or stavudine or abacavir)
Rapport Delfraissy 2004OPTIONS A PREFERER
2 IN + 1 INN ou 1 IP/r Zidovudine (1) ou Ténofovir ou Didanosine ou Abacavir (2) (3)
+ Lamivudine (1) ou Emtricitabine
Efavirenz (2) ou Névirapine (2) (3) (4) (5)
Fosamprénavir/r ou Indinavir/r ou Lopinavir/r ou Saquinavir/r
AUTRES CHOIX POSSIBLES
2 IN (cf ci-dessus ) + Nelfinavir (6) Stavudine + Lamivudine + [ 1 INN ou 1 IP/r] (cf ci-dessus) Zidovudine + Didanosine + [ 1 INN ou 1 IP/r] (cf ci-dessus)
Zidovudine + lamivudine + abacavir (Trizivir®) (7)
Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral
• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?
Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral
• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?
3-NRTI regimens• A 3-NRTI regimen consisting of abacavir +
zidovudine (or stavudine) + lamivudine should ONLY be used when an NNRTI-based or a PI-based regimen cannot or should not be used as initial therapy.
• 3-NRTI regimens containing abacavir + tenofovir + lamivudine, ordidanosine + tenofovir + lamivudineSHOULD NOT be used as the sole combination ARV regimen at any time.
Adult Treatment Naïve Equivalence Trial 3005Adult Treatment Naïve Equivalence Trial 3005
Staszewski S, JAMA 2001Staszewski S, JAMA 2001
ACTG 5095 (Résultats intermédiaires) Echecs virologiques
21%
10%
25
50
0Eche
csvi
rolo
giqu
es%
Echecs virologiques Définition
Sont considérés en échec virologique
les patients avec CV >200/ml sur 2 mesures successives après 16
semaines
Trizivir®
(n=382)Bras EFV poolés
(n=765)
Cette analyse a porté sur l’ensemble des patients inclus après un suivi médian de 32 semaines.
A noter que 27 % des échecs sous TRIZIVIR dans cet essai gardaient une CV < 500 copies / ml.Gulick IAS 2003 Abst. 41
Trizivir® chez les sujets naïfs Quelques études de cohortes (1)• Analyse à 72 semaines dans la cohorte pédiatrique
londonienne (abstract B 4399)– 35 enfants de 3 mois à 16 ans (26 naïfs)– CVP < 400 copies/ml chez 71 % des enfants naïfs
• Analyse rétrospective de 730 patients naïfs issus de plusieurs cohortes espagnoles (abstract B 4527)– temps médian de suivi : 50 semaines– taux d’échec virologique (ITT, NC = F) : 22,9 %– prédicteurs de l’échec virologique
• observance < 90 %• traitement par méthadone• antécédent de SIDA• charge virale plasmatique élevée
Berenguer et al., abstract B4527, Wells et al., abstract B4399, XV International AIDS Conference 2004
Trizivir® chez les sujets naïfs Quelques études de cohortes (2)• Analyse rétrospective de 180 patients naïfs issus de 3
cohortes hospitalières françaises (abstract B4533)– % CVP < 400 copies/ml à M12, M24, et M36 (69%) pas
différents de ceux observés dans le groupe contrôle (AZT+3TC+1 INNTI)
– Gain en CD4 comparable à celui observé dans le groupe contrôle
• Commentaires :Ces 3 études apportent des résultats concordants en faveur du maintien de Trizivir® comme une option thérapeutique de première ligne chez des patients naïfs ayant une charge virale < 100 000 copies/ml
Berenguer et al., abstract B4527, Wells et al., abstract B4399, XV International AIDS Conference 2004
Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral
• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?
2NN: Treatment success and 2NN: Treatment success and failurefailure
NVP-od NVP-bd EFV NVP+EFV0
25
50
75
100
virologic
disease progression
change Rx
56.4 56.3 62.3 46.9
29.1 22.0 20.0 34.5 failure component:(whichever comes first)
success
11.4 18.915.3
16.3
% o
f pat
ient
s
Success: only significant difference: EFV vs NVP+EFV, p<0.001
Van Leth, CROI 2003Van Leth, CROI 2003
Percentages of virological failures in 2NN study according to regions
Lancet 2004; 363: 1253–63
Nevirapine and Efavirenz Elicit Different
Changes in Lipid Profiles
PLoS Medicine | http://www.plosmedicine.org 2004 | Volume 1 | Issue 1 | e19
EFZ
NVP
EFZ
NVP
Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral
• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?
ACTG 384: efficacy resultsACTG 384: efficacy results
N Engl J Med 2003;349:2293N Engl J Med 2003;349:2293--303.303.
Phase III, double-blind, multicenter trial in ARV-naïve patients, randomized 1:1
ATV400 mg qd
EFV600 mg qd
n=405 n=405
Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC, San Diego, Sep 2002. Oral presentation H-1076
BMS-034
ATV vs EFV in Treatment-Naïve Patients
BMS-034: Naïve
AZT + 3TC BID AZT + 3TC BID
Analysis: TLOVR: Time to Loss of Virological Response (ITT: NC=F)‡Responders at each visit are patients who had achieved and maintained HIV-1 RNA <400 copies/mL (<50 copies/mL) without discontinuation by that visit.
0Weeks
8 16 24 32 40 480
40
80
100
60
20
48 Week Virological Response (ITT)
Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC,San Diego, Sep 2002. Oral presentation H-1076
BMS-034: Naïve
EFV (n=401)
ATV (n=404)
<400 c/mL
<50 c/mL
64%
70%
37%
32%
Responders (%)‡
176 160
Mean ∆ CD4cells/mm3
Questions autour de l'optimisation du premier traitement antirétroviral
• Exit 3 INTI ?• NVP ou EFZ ?• IP ou INNTI ?• Quelle ossature d'INTI ?
AZT/3TC ABC/3TC TDF/FTC
Le choix de l'ossature d'INTI fin 2004
Prédiction
Il est vraisemblable qu'à court terme, l'ossature d'INTI prescrite dans le cadre une première trithérapie d'ARV fera appel à une des 3 coformulations suivantes :
AZT/3TC
ACTG 384
• Time to first regimen failure
• Single 4-drug regimen superior to 3-drug NFV arms and ddI/d4T/EFV, but not to AZT/3TC/ EFV
• Dose-modifying toxicitylower with AZT/3TC vs ddI/d4T
• No difference between sequential 3- vs single 4-drug regimens
Robbins et al. XIV IAC, Barcelona, 2002. Abstract Lb20A. Shafer et al. XIV IAC, Barcelona, 2002. Abstract Lb20B.
STUDY ARMS/SEQUENCESddI/d4T/EFV � AZT/3TC/NFV (n = 155)ddI/d4T/NFV � AZT/3TC/EFV (n = 155)AZT/3TC/EFV � ddI/d4T/NFV (n = 155)AZT/3TC/NFV � ddI/d4T/EFV (n = 155)ddI/d4T/EFV/NFV �no switch (n = 178)AZT/3TC/EFV/NFV � no switch (n = 182)
AZT/3TC + EFV ddI/d4T + EFV
AZT/3TC + NFV ddI/d4T + NFV
>
=V II
* P < .05 between groups; † P < .05 within groups
Dubé et al. 4th Lipodystrophy Workshop, 2002. Abstract 27.
*
†
†
†
ITT analysis N = 156
Med
ian
% c
h an g
e in
lim
b f a
t fr
om b
asel
ine
( IQR
)
-30
-20
-10
0
10
20
Study Week
AZT/3TCddI + d4T
Entry 16 32 48 64 80
Baseline
A5005: Effect of Different NRTIs on Morphologic Changes
* †*
ABC/3TC
CNA30024: ABC vs AZT with3TC + EFV in Naive Patients
95% CI: (–6.3%, 7.9%)
ITT Exposed ITT Exposed
DeJesus et al. 43rd ICAAC, Chicago, 2003. Abstract H-446.
P = .0039
0
50
100
150
200
250
BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Week
CD
4+ c
hang
e fr
om
base
line
(cel
ls/m
m3 )
0
20
40
60
80
100
BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Week
Patie
nts
HIV
-1 R
NA
≤
50 c
opie
s/m
L (%
)
ABC (n = 324)AZT (n = 325)
• More nausea, vomiting, fatigue, anemia in AZT arm • More hypersensitivity reactions in ABC arm
TDF/FTC
GS 903: Viread vs d4T plus 3TC/EFVThrough Week 144
Weeks
73%69%
Viread + 3TC + EFV
d4T + 3TC + EFV
Intent to Treat (Missing = Failure)
Patie
nts
with
HIV
-1 R
NA
<
50 c
opie
s/m
L (%
)
Gallant et al. XV IAC, Bangkok, 2004. Abstract TuPeB4538.
0
20
40
60
80
100
0 24 48 72 96 120 144
Patie
nts
with
inve
stig
ator
-de
fined
lipo
dyst
roph
y (%
) Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV
Week 48 Week 96 Week 144* P < .001
GS 903: Lipodystrophy
1
4
1 *
12 *
3 *
19 *
02468
101214161820
Gallant et al. XV IAC, Bangkok, 2004. Abstract TuPeB4538.
* P < .001
TDF arm 128 108d4T arm 134 110
Weeks
Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV
5.0
7.9 *8.7 *
4.4
0123456789
10
48 96 144
GS 903: Limb Fat Changes Week 144
Mea
n (9
5% C
I) to
tal
limb
fat (
kg)
Gallant et al. XV IAC, Bangkok, 2004. Abstract TuPeB4538.
Study 903 – Week 144Mean (95% CI) Change in Fasting
HDL and LDL Cholesterol
0
10
20
30
Direct LDL HDLMea
n C
hang
e fr
om B
asel
ine
(mg/
dL)
– Viread + 3TC + EFV– d4T + 3TC + EFV
p < 0.001
p = 0.003
• Fasting Total Cholesterol: mean increase from baseline was +30 mg/dL in TDF arm vs. +58 in d4T arm (p < 0.001)
Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538
Study 903 – Week 144Mean (95% CI) Change in Fasting
Triglycerides
TDF + 3TC + EFV: 234 200 184 183 177 175 170d4T + 3TC + EFV: 250 211 194 182 179 170 162
Weeks
Cha
nge
from
Bas
elin
e (m
g/dL
) 134
1
Viread + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV
90
8
103
5
Wk 48, 96, 144, p < 0.001
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0 24 48 72 96 120 144
Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538
Study 903 – Week 144Time to First Lipid Lowering Drug
Weeks
% H
avin
g Li
pid
Dru
g
– Viread + 3TC + EFV– d4T + 3TC + EFV
p < 0.001
0
5
10
15
20
25
BL 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 120 144
5%
16%
TDF + 3TC + EFV: 294 282 273 267 257 248 241 231 229 227 224 224 218 210 206d4T + 3TC + EFV: 301 293 284 275 264 252 242 234 228 225 215 209 201 185 167Gallant JE. XV Int AIDS Conf, July 2004, Bangkok, #4538
AZT/3TC• Years of clinical experience• Prevention of K65R or
L74V• Gradual and sequential
emergence of TAMs• BID dosing, 2 pills/day• TAMs broad→ cross-
resistance• GI side effects• Hematologic toxicity• Mitochondrial toxicity
ABC/3TC• Well tolerated• 1 pill QD, no food
restrictions• No mitochondrial toxicity• L74V>K65R: no TDF
cross-resistance• Better CD4+ cell count
response than AZT/3TC• ABC HSR, with potential
confusion when combined with NNRTI
• More patient education required
• Failure with M184V →↓ susceptibility ABC & 3TC
TDF/FTC• Longest intracellular half-
lives• Well tolerated • 1 pill QD, no food
restrictions• No mitochondrial toxicity• M184V →↑ susceptibility to
TDF• TDF: nephrotoxicity?• FTC: hyperpigmentation• K65R: cross-resistance to
ABC, ddI
Choice of NRTI Backbone
L'ossature d'INTIConclusions provisoires 10/04
• Bientôt disponibles : 3 associations fixes de 2 INTI faciles d'utilisation, dont 2 en une prise par jour.
• Les principaux points à prendre en compte pour le choix des INTI dans un premier trt ARV sont la facilité de prise, la tolérance et la toxicité– Lorsque utilisés dans un schéma de HAART recommandé, il y
a peu de différences entre les associations d'INTI en terme de puissance ou de durée d'efficacité
– Les petites différences en terme de résistance en cas d'échec concernent peu de patients puisque les taux d'échec sont faibles
• Il est désormais possible de tout avoir :
L'optimisation, 2 moments clés
• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf
• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité
immunovirologique
L'optimisation, 2 moments clés
• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf
• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité
immunovirologique
L'optimisation, 2 moments clés
• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf
• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité
immunovirologique
Mea
n C
hang
e in
Li
mb
Fat (
kg)
Study week
1.29 kg (36%)
0.55 kg (15%)
0.16 kg (4%)
n = n = 4747 4242 3535 3333n = n = 2323 1919 1515 1313n = n = 2929 25 25 22 22 1919Smith et al. 2nd IAS, Paris, 2003. Abstract LB18.
MITOX: Limb Fat Changes afterSwitch From AZT or d4T to ABC
0
0.5
1
1.5
0 12 24 36 48 60 72
Abacavir from study enrollmentAbacavir from Week 24No switch from d4T or AZT
• Switch from d4T to ABC– No significant or substantial changes in lipids[1,2]
• Switch from d4T to Viread– Rapid improvements in lipid levels, within 4
weeks3,4]
– RECOVER study
200250300350400450500550
Baseline 24 weeks
Mea
n Tr
igly
cerid
es
(mg/
dL)
Mean change, -105 mg/dL (P < .001)
Baseline 24 weeks
Mea
n C
hole
ster
ol
(mg/
dL)
200210220230240
260
280290
250
270
Mean change, -18 mg/dL(P = .036)
Dyslipidemia: Switching Options
1. Carr A, et al. JAMA. 2002;288:207-215.2. Moyle G, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33:22-28.3. Moreno S, et al. ICAAC 2003. Abstract H-855b.4. Domingo et al. 9 th EACS. Abstract F8/5.
L'optimisation, 2 moments clés
• Choisir au mieux le premier traitement antirétroviral chez le patient naïf
• Optimiser un premier traitement efficace sur le plan immuno-virologique– Pour une meilleure tolérance immédiate– Pour préserver l'avenir (métabolique)– Pour une plus grande facilité de prise– Sans rien perdre en efficacité
immunovirologique
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
95%87%
Time since treatment allocation (weeks)
P = .01Switched to once-daily ddI/Emtriva/EFVContinued twice-daily, high pill-burden, PI-based regimen
70
80
90
100
Patie
nts
with
HIV
-1 R
NA
<
50 c
opie
s/m
L (%
)
Molina JM, et al. 2nd IAC, Paris, 2003. Abstract 37.
Alize: Switch from Twice-daily to Once-daily
Etude ANRS 099 : ALIZE% de Patients totalement observants du
traitement pendant 48 semaines
0
20
40
100
Pat
ient
s (%
)
86%
64%
95%
74%
p<0.001
60
80
OT ITT
Emtriva/ddI/EFV
Bras maintien dutraitement avec IP
Molina JM et al. 2nd IAS, 2003:Abstract 37 and oral presentation. Molina JM et al. 10th CROI, 2003:Poster 551.
Median change in fasting HDL Median change in fasting HDL cholesterolcholesterol
mmolmmol/L/L
Median change at week 48Median change at week 48p < 0.0001p < 0.0001
JM Molina, CROI 2003JM Molina, CROI 2003
Cont'd
OD
ABC simplification vs PI continuation ABC simplification vs PI continuation in patients with undetectable PVL in patients with undetectable PVL
(CNA30017)(CNA30017)
•• OpenOpen--label, multicenter randomized studylabel, multicenter randomized study•• patients receiving 2 NRTI plus PI for at least 6 months, patients receiving 2 NRTI plus PI for at least 6 months,
with a history of undetectable plasma HIVwith a history of undetectable plasma HIV--1 RNA since 1 RNA since the initiation of therapy and at screening, randomized tothe initiation of therapy and at screening, randomized to–– replace the PI with abacavir (n replace the PI with abacavir (n = = 105) 105) –– continue the same treatment (n =continue the same treatment (n = 106)106)
•• EndpointsEndpoints–– Time to treatment failureTime to treatment failure–– Adherence, CD4 count, lipids.Adherence, CD4 count, lipids.
N. Clumeck et al., AIDS 2001N. Clumeck et al., AIDS 2001
ABC simplification vs PI continuation ABC simplification vs PI continuation in patients with undetectable PVL in patients with undetectable PVL
(CNA30017)(CNA30017)
N. Clumeck et al., AIDS 2001N. Clumeck et al., AIDS 2001
ABC
PI
ABC simplification vs PI continuation ABC simplification vs PI continuation in patients with undetectable PVL in patients with undetectable PVL
(CNA30017)(CNA30017)
N. Clumeck et al., AIDS 2001N. Clumeck et al., AIDS 2001
ABCABC
PIPI
Markowitz et al., LB B14XV International AIDS Conference 2004
Schéma de l'essaiSchéma de l'essai
(n = 448)Patients naïfs
CVP > 5 000 c/mlPas de critère CD4
(n = 448)Patients naïfs
CVP > 5 000 c/mlPas de critère CD4
Phase d’induction48 semaines
Phase d’induction48 semaines
Phase de maintenance48 semaines
Phase de maintenance48 semaines
TZV + EFVTZV + EFV(n = 282)
VIH-1 ARN > 50Randomisation
1:1
(n = 282)VIH-1 ARN > 50Randomisation
1:1
TZV + EFV(n = 141)TZV + EFV(n = 141)
TZV(n = 141)TZV(n = 141)
TZV en allègement chez des patients naïfs : résultats de l'essai ESS 40013
(1)
TZV en allègement chez des patients naïfs : résultats de l'essai ESS 40013
(1)
Phase de maintenance :CVP < 50 copies/ml (ITT M=F)
Phase de maintenance :CVP < 50 copies/ml (ITT M=F)
TZVTZV + EFVTZVTZV + EFV
100100
8080
6060
4040
2020
00
Pat
ient
s (%
)P
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nts
(%)
4848 5656 6464 7272 8080 8888 9696
Traitement (semaines)Traitement (semaines)
79 %79 %77 %77 %
Semaine 96p = 0,96
Semaine 96p = 0,96
La non-infériorité de TZV par rapport à TZF + EFV est démontréeLa non-infériorité de TZV par rapport à TZF + EFV est démontréeMarkowitz et al., abstract LB B14XV International AIDS Conference 2004
TZV en allègement chez des patients naïfs : résultats de l'essai ESS 40013
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Conclusions pour la pratique clinique• Dans la classe des INTI, la d4T expose à un
risque plus élevé d'effets indésirables long terme (lipodystrophie, dyslipidémie) – Le remplacement du d4T par un INTI mieux
toléré (ABC, TDF) permet de diminuer cette toxicité.
• Les patients infectés par le VIH expriment une claire préférence pour les traitements "compacts", en 1 prise par jour.
• Plusieurs essais cliniques ont identifié des