Download pdf - BPF -2009-9

MINISTRE DE LA SANT ET DES SPORTS

DIRECTION DES JOURNAUX OFFICIELS26, RUE DESAIX - 75727 PARIS CEDEX 15

RENSEIGNEMENTS : TLPHONE : 01 40 58 79 79 - TLCOPIE : 01 45 79 17 84ISSN 1634-4251

Bulletin officielNo 2009/9 bisFascicule spcial

AGENCE FRANAISEDE SCURIT SANITAIRE

DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiquesde fabrication

No 2009/9 bis

ISBN 978-2-11-120846-9

-:HSMBLB=WU]Y[^:

FIN DE DOCUMENT

MINISTRE DE LA SANT ET DES SPORTS

Date de publication : novembre 2009Directeur de la publication : Franois Carayon

Rdactrice en chef : Catherine Baude

Ralisation : bureau de la politique documentaire14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44

AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIREDES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques de fabrication

SOMMAIRE Dcision du 24 juillet 2009 relative aux bonnes pratiques de fabrication ............................................................... 7 PRAMBULE................................................................................................................................................................. 8 INTRODUCTION.......................................................................................................................................................... 10 CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT................................................................................................................. 12

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 12 ASSURANCE DE LA QUALIT..................................................................................................................... 12 LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF) ............................................. 13 CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 14 REVUE QUALIT DES PRODUITS .............................................................................................................. 15

CHAPITRE 2 : PERSONNEL....................................................................................................................................... 17 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 17 GNRALITS ............................................................................................................................................. 17 LES POSTES CLS...................................................................................................................................... 17 FORMATION................................................................................................................................................. 19 HYGINE DU PERSONNEL ......................................................................................................................... 20

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL ..................................................................................................................... 21 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 21

LOCAUX .................................................................................................................................................... 21 GNRALITS ............................................................................................................................................. 21 ZONES DE PRODUCTION ........................................................................................................................... 21 ZONES DE STOCKAGE ............................................................................................................................... 22 ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT.................................................................................................... 23 ZONES ANNEXES ........................................................................................................................................ 23

MATRIEL................................................................................................................................................. 23 CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION ............................................................................................................................. 25

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 25 GNRALITS ............................................................................................................................................. 25 DOCUMENTS NCESSAIRES ..................................................................................................................... 26

Spcifications............................................................................................................................................. 26 Formule de fabrication et instructions de fabrication.................................................................................. 27 Instructions de conditionnement ................................................................................................................ 28 Dossiers de fabrication de lot..................................................................................................................... 28 Dossiers de conditionnement de lot ........................................................................................................... 29 Procdures et enregistrements .................................................................................................................. 29

CHAPITRE 5 : PRODUCTION..................................................................................................................................... 31 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 31 GNRALITS ............................................................................................................................................. 31 PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION.................................. 32 VALIDATION ................................................................................................................................................. 33 MATIRES PREMIRES .............................................................................................................................. 33 OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC........................................... 34 ARTICLES DE CONDITIONNEMENT........................................................................................................... 34 OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT..................................................................................................... 34 PRODUITS FINIS.......................................................................................................................................... 36 PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS............................................................................. 36

CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT............................................................................................................. 37 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 37 GNRALITS ............................................................................................................................................. 37 BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT........................................... 37

Documentation........................................................................................................................................... 37 Echantillonnage ......................................................................................................................................... 38 Contrle ..................................................................................................................................................... 39 Programme de suivi de la stabilit ............................................................................................................. 39

CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE...................................................................... 42 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 42 GNRALITS ............................................................................................................................................. 42

2

LE DONNEUR D'ORDRE.............................................................................................................................. 42 LE SOUS-TRAITANT .................................................................................................................................... 43 LE CONTRAT................................................................................................................................................ 43

CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS ....................................................................... 44 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 44 RCLAMATIONS .......................................................................................................................................... 44 RAPPELS...................................................................................................................................................... 44

CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION............................................................................................................................. 46 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 46

LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES ................................................................................................................. 47 LD.1. FABRICATION DE MDICAMENTS STRILES ............................................................................................... 48

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 48 GENERALITES ............................................................................................................................................. 48

Isotechnie .................................................................................................................................................. 52 Technologie de formage/remplissage/scellage .......................................................................................... 53 Produits striliss dans leur rcipient final ................................................................................................. 53 Prparation aseptique................................................................................................................................ 53

PERSONNEL ................................................................................................................................................ 54 LOCAUX........................................................................................................................................................ 55 MATERIEL..................................................................................................................................................... 56 DESINFECTION............................................................................................................................................ 56 PRODUCTION .............................................................................................................................................. 57 STERILISATION............................................................................................................................................ 59

Strilisation par la chaleur.......................................................................................................................... 59 Strilisation par irradiation ......................................................................................................................... 60 Strilisation l'oxyde d'thylne ................................................................................................................ 61 Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final ............................. 61

DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION .............................................................................................. 62 CONTROLE DE LA QUALITE....................................................................................................................... 63

LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN .................................................... 64 CHAMP DAPPLICATION.............................................................................................................................. 64 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 64 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 64 LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 65 ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX ................................................................................................... 66 DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 67 PRODUCTION .............................................................................................................................................. 67

Matires Premires.................................................................................................................................... 67 Systme du lot de semence et de la banque de cellules ........................................................................... 67 Principes oprationnels.............................................................................................................................. 68

CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 69 LD.3. RADIOPHARMACEUTIQUES............................................................................................................................ 70

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 70 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 70 LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 70 PRODUCTION .............................................................................................................................................. 70 CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 71 DISTRIBUTION ET RAPPELS ...................................................................................................................... 71

LD.4 et LD 5................................................................................................................................................................. 71 (Sans objet) ................................................................................................................................................................. 71 LD.6. FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL ............................................................................................... 72

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 72 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 72 LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 72 DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 73 PRODUCTION .............................................................................................................................................. 74 CONTRLE DE QUALIT ............................................................................................................................ 76 STOCKAGE ET LIBRATION....................................................................................................................... 77

3

GLOSSAIRE.................................................................................................................................................. 77 LD.7. FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES ......................................................................... 80

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 80 LOCAUX........................................................................................................................................................ 80

Zones de stockage..................................................................................................................................... 80 Zone de production .................................................................................................................................... 80

DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 80 Spcifications pour les matires premires ............................................................................................... 80 Instructions relatives au traitement ............................................................................................................ 81

CHANTILLONNAGE ................................................................................................................................... 81 CONTRLE DE LA QUALIT....................................................................................................................... 81

LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT ........... 82 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 82 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 82 MATIRES PREMIRES .............................................................................................................................. 82 ARTICLES DE CONDITIONNEMENT........................................................................................................... 83

LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES.............................................................................................................. 84 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 84 LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 84 PRODUCTION .............................................................................................................................................. 84

LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE........................................................................................................ 85

PRINCIPE...................................................................................................................................................... 85 GNRALITS ............................................................................................................................................. 85 LOCAUX ET MATRIEL ............................................................................................................................... 85 PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT ........................................................................................ 85

LD.11. SYSTMES INFORMATISS .......................................................................................................................... 87 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 87 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 87 VALIDATION ................................................................................................................................................. 87 SYSTME ..................................................................................................................................................... 87

LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MDICAMENTS......... 89 INTRODUCTION ........................................................................................................................................... 89 RESPONSABILITS ..................................................................................................................................... 89 DOSIMTRIE ................................................................................................................................................ 89 VALIDATION DU PROCD ........................................................................................................................ 90 ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION................................................................................... 90

Gnralits................................................................................................................................................. 90 Irradiateurs gamma.................................................................................................................................... 91 Irradiateurs par faisceau lectronique........................................................................................................ 92 Nouvel essai de mise en service................................................................................................................ 92

LOCAUX........................................................................................................................................................ 92 TRAITEMENT................................................................................................................................................ 93

Irradiateurs gamma.................................................................................................................................... 93 Irradiateurs par faisceau lectronique........................................................................................................ 93

DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 94 CONTRLE MICROBIOLOGIQUE ............................................................................................................... 94

LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX ............................................................................. 95 PRINCIPE...................................................................................................................................................... 95 GESTION DE LA QUALIT........................................................................................................................... 96 PERSONNEL ................................................................................................................................................ 96 LOCAUX ET MATERIEL. .............................................................................................................................. 96 DOCUMENTATION....................................................................................................................................... 96

Spcifications et instructions...................................................................................................................... 96 Commande ................................................................................................................................................ 97 Dossier de spcification du mdicament.................................................................................................... 97 Formules de fabrication et instructions de fabrication ................................................................................ 97 Instructions de conditionnement ................................................................................................................ 98 Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot ........................................ 98

4

PRODUCTION .............................................................................................................................................. 98 Articles de conditionnement ....................................................................................................................... 98 Oprations de fabrication........................................................................................................................... 98 Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence................................................................. 99 Oprations de mise en insu ....................................................................................................................... 99 Code de randomisation.............................................................................................................................. 99 Conditionnement........................................................................................................................................ 99 Etiquetage.................................................................................................................................................100

CONTRLE DE LA QUALIT......................................................................................................................102 LIBRATION DES LOTS..............................................................................................................................103 EXPDITION................................................................................................................................................105 RCLAMATIONS .........................................................................................................................................105 RAPPELS ET RETOURS.............................................................................................................................106

Rappels.....................................................................................................................................................106 Retours .....................................................................................................................................................106

DESTRUCTION............................................................................................................................................106 TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)................................................108 TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS............................................................................109 GLOSSAIRE.................................................................................................................................................111

LD.14. FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS........................... 113 PRINCIPE.....................................................................................................................................................113 GESTION DE LA QUALIT..........................................................................................................................114 LOCAUX ET MATERIEL ..............................................................................................................................114 COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA.......................................................................................................115 TRACABILIT ET MESURES POST-COLLECTE .......................................................................................115 PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT .......................................................................................116 CONSERVATION DES CHANTILLONS ....................................................................................................117 LIMINATION DU SANG, DU PLASMA OU DES INTERMDIAIRES REJETS........................................117 GLOSSAIRE.................................................................................................................................................117

LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION ............................................................................................................... 118 PRINCIPE.....................................................................................................................................................118 PLANIFICATION DE LA VALIDATION.........................................................................................................118 DOCUMENTATION......................................................................................................................................118 QUALIFICATION ..........................................................................................................................................118

Qualification de la conception ...................................................................................................................118 Qualification de linstallation......................................................................................................................119 Qualification oprationnelle.......................................................................................................................119 Qualification des performances.................................................................................................................119 Qualification des installations, systmes et quipements (en service)......................................................119

VALIDATION DES PROCDS...................................................................................................................119 Gnralits................................................................................................................................................119 Validation prospective...............................................................................................................................120 Validation simultane (ou concomitante) ..................................................................................................120 Validation rtrospective.............................................................................................................................121 Validation du nettoyage ............................................................................................................................121 Matrise des changements........................................................................................................................122 Revalidation ..............................................................................................................................................122

GLOSSAIRE.................................................................................................................................................122 LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS................................... 124

CHAMP DAPPLICATION.............................................................................................................................124 PRINCIPE.....................................................................................................................................................124 INTRODUCTION ..........................................................................................................................................125 GENERALITES ............................................................................................................................................125 CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA CE/EEE ...................126 CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN PROVENANCE DUN PAYS

TIERS ..........................................................................................................................................................128 CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS AVEC LEQUEL

LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)........................129 OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE .................................................................129 GLOSSAIRE.................................................................................................................................................130

LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE ................................................................................................................... 132 PRINCIPE.....................................................................................................................................................132 LIBERATION PARAMTRIQUE...................................................................................................................132

5

LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES.....................................................................132 GLOSSAIRE.................................................................................................................................................133

LD.18 (Sans objet) .................................................................................................................................................... 134 LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE................................................................. 135

CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE...........................................................................................................135 PRINCIPE.....................................................................................................................................................135 DURE DE CONSERVATION .....................................................................................................................136 TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES ...........................136 CONDITIONS DE CONSERVATION ...........................................................................................................136 CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE ...........................................................................................................136 CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS ................................................................................137 CHANTILLONS MODLES GNRALITS...........................................................................................137 CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS DIMPORTATION

PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE .........................................................................................138 CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE FERMETURE DUN

TABLISSEMENT FABRICANT ......................................................................................................................138 GLOSSAIRE .............................................................................................................................................................. 139

_____________

6

Dcision du 24 juillet 2009 relative aux bonnes pratiques de fabrication JORF n0218 du 20 septembre 2009 page 15350 texte n 5

NOR: SASM0920168S

Le directeur gnral de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant,

Vu la directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain, modifie par la directive 2004/27/CE du Parlement et du Conseil du 31 mars 2004, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi par la Commission europenne ;

Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux usage humain ;

Vu le code de la sant publique, et notamment les articles L.5121-5 et L.5124-1 ;

Considrant les modifications successives apportes aux principes de bonnes pratiques de fabrication ;

Considrant quafin damliorer la lisibilit de ces principes et de faciliter leur connaissance et leur bonne application par les oprateurs, il y a lieu dintgrer dans un document unique lensemble de ces modifications en tenant compte de la numrotation des annexes dfinies par les principes et lignes directrices de fabrication tablies par la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 ;

Considrant que les principes de la ligne directrice relative aux mdicaments homopathiques, existant dans la prcdente version, relvent des dispositions gnrales des bonnes pratiques de fabrication et quils ne font pas lobjet de dispositions spcifiques ;

Dcide :

Art. 1er. Les principes de bonnes pratiques de fabrication sont dfinis en conformit avec les dispositions annexes la prsente dcision.

Art. 2. Ces principes de bonnes pratiques de fabrication sont applicables aux tablissements pharmaceutiques mentionns larticle L. 5124-1 du code de la sant publique. Ils sappliquent galement aux oprations dapprovisionnement, de conditionnement, dtiquetage et de stockage de mdicaments exprimentaux ralises par les pharmaciens des lieux de recherches autoriss pour ces oprations au titre du troisime alina de larticle L. 1121-13 du mme code.

Art. 3. Par drogation larticle 2, le point n 120 de la ligne directrice n1 des bonnes pratiques de fabrication sera applicable compter du 1er mars 2010.

Art 4. La dcision du 11 dcembre 2006 relative aux bonnes pratiques de fabrication est abroge.

Art. 5. Le directeur de linspection et des tablissements est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise.

Fait Paris, le 24 juillet 2009

Le directeur gnral,

Jean MARIMBERT

7

PRAMBULE

La directive 2003/94/CE de la Commission europenne du 8 octobre 2003, remplaant la directive 91/356/CE, a tabli les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 40 de la directive 2001/83/CE et pour les mdicaments exprimentaux usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 13 de la directive 2001/20/CE.

L'article L.5121-5 du code de la sant publique prcise que la fabrication des mdicaments et des produits mentionns l'article L.5124-6 doit tre ralise en conformit avec les bonnes pratiques de fabrication.

L'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) a t cre par la loi n 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrle de la scurit sanitaire des produits destins lhomme et sest substitue lAgence du mdicament cre par la loi n 92-1279 du 8 dcembre 1992. Les attributions de l'agence sont dfinies l'article L.5311-1 du code de la sant publique: elle est, notamment, charge de l'application des lois et rglements relatifs la fabrication des mdicaments usage humain et des produits mentionns l'article L.5124-6.

Le 1 de larticle 73 de la loi n 2004-1343 du 9 dcembre 2004 de simplification du droit a autoris le gouvernement prendre par ordonnance, conformment aux dispositions de larticle 38 de la Constitution, toutes mesures pour prciser, harmoniser et complter les dispositions relatives aux diffrents tablissements publics nationaux caractre sanitaire, notamment en modifiant, en tant que de besoin, l'tendue ou la rpartition de leurs comptences et de leurs moyens d'action et en harmonisant les pouvoirs des directeurs dans les tablissements ayant des missions de veille, de rgulation ou de scurit sanitaire.

Cest ce titre que les articles 4 9 de l'ordonnance n 2005-1087 du 1er septembre 2005 relative aux tablissements publics nationaux caractre sanitaire ont octroy certaines comptences l'Afssaps notamment en matire dlaboration des bonnes pratiques. En effet, alors que celles-ci taient arrtes par le ministre en charge de la sant sur proposition de lAfssaps, elles font dsormais lobjet dune dcision du Directeur gnral de lAfssaps.

Dans ce cadre, l'Afssaps a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Cette version consolide de larrt du 10 mai 1995 (Journal Officiel du 13 mai 1995) relatif aux bonnes pratiques de fabrication intgre les modifications apportes par les arrts des 18 dcembre 1997 (Journal Officiel du 7 janvier 1998), 22 avril 2002 (Journal Officiel du 2 mai 2002), 10 aot 2004 (Journal Officiel du 24 aot 2004), et la dcision du 26 mai 2006 (Journal Officiel du 30 mai 2006).

Elle met galement jour la rfrence certains articles du code de la sant publique dont la numrotation a t modifie ainsi que la mention certaines directives communautaires qui ont t abroges et runies au sein de la directive 2001/83/CE prcite.

Cette nouvelle dition se substitue celle du 11 dcembre 2006 publie au Bulletin Officiel Solidarit Sant n2007/1 bis. Ce guide sera rgulirement rvis.

8

Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de fabrication de mdicaments usage humain et vtrinaire tel qudit par la Commission Europenne (Direction Gnrale Entreprise et Industrie) afin den respecter la numrotation des chapitres et des annexes, entranant la suppression de lannexe spcifique sur les prparations homopathiques dont les dispositions existent dj dans les autres chapitres des BPF et dans la Pharmacope Europenne. Pour les prparations homopathiques, il est rappel que la date de premption dune dilution ne peut en aucun cas tre postrieure celle de la souche de dpart.

Enfin, dans la mesure o le prsent document ne concerne que les bonnes pratiques de fabrication de mdicaments usage humain, les dispositions spcifiques mentionnes aux annexes 4 et 5 relatifs aux mdicaments vtrinaires du guide europen ne sont pas reprises ici.

________

9

INTRODUCTION L'industrie pharmaceutique des Etats membres de l'Union Europenne (UE) se situe un

haut niveau d'assurance de la qualit dans le dveloppement, la fabrication et le contrle des mdicaments. Un systme d'autorisation de mise sur le march des mdicaments garantit que tous les mdicaments commercialiss ont t valus par une autorit comptente ; celle-ci s'assure de leur conformit avec les normes communment admises aujourd'hui en matire de scurit, de qualit et d'efficacit. Un systme d'autorisation de fabrication garantit que les mdicaments autoriss ne sont fabriqus que par des fabricants titulaires d'une autorisation et dont les activits font l'objet d'inspections rgulires de la part des autorits comptentes. Tous les fabricants de mdicaments de la Communaut europenne ou dun autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen doivent tre titulaires dune autorisation de fabrication, que les mdicaments soient destins au march europen ou lexportation, y compris ceux uniquement destins lexportation.

La directive 91/356/CEE tablissant les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments les mdicaments usage humain a t adopte par la Commission en 1991. Cette directive a t abroge par la directive 2003/94/CE du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux usage humain. Des lignes directrices dtailles conformes ces principes sont publies dans le guide des bonnes pratiques de fabrication qui est destin servir de rfrence lors de lexamen des demandes dautorisation de fabrication et lors de linspection des fabricants de mdicaments.

Les principes des BPF et les lignes directrices dtailles s'appliquent toutes les oprations requrant l'autorisation prvue l'article L.5124-3 du code de la sant publique. Ils sont aussi applicables tous les autres procds de fabrication pharmaceutique en srie, de mme, le cas chant, qu' l'activit de distribution en gros.

Ce guide est constitu en chapitres, en tte desquels figure une rubrique "PRINCIPE". Le chapitre 1 "GESTION DE LA QUALITE" traite du concept fondamental d'"ASSURANCE DE LA QUALITE" tel qu'on l'entend dans le domaine de la fabrication des mdicaments. Le principe nonc au dbut de chacun des chapitres suivants souligne les objectifs d'assurance de la qualit de ces chapitres, le texte dtaille les points importants qui doivent tre considrs par les fabricants lors de la mise en uvre des principes.

Aux questions d'ordre gnral concernant les BPF abordes dans les 9 chapitres du guide, ont t ajoutes des lignes directrices particulires apportant des lments complmentaires dans certains domaines d'activit plus spcifiques. Certains types de fabrications sont concerns par plusieurs lignes directrices particulires (par exemple, la ligne directrice particulire sur les prparations striles et sur les mdicaments radiopharmaceutiques ou les mdicaments biologiques).

Un glossaire explicitant certains termes utiliss dans ce guide suit l'introduction.

Ce guide n'est pas destin traiter les questions de scurit du personnel de fabrication ; ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains mdicaments hautement actifs, ou encore de mdicaments biologiques ou radioactifs, mais ils sont rglements par d'autres dispositions lgislatives et rglementaires.

Tout au long du guide, il est postul que les exigences de l'autorisation de mise sur le march relatives la scurit, la qualit et l'efficacit des mdicaments sont systmatiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matire de production, de contrle et de libration des produits par le pharmacien responsable.

10

Il est admis que d'autres mthodes que celles dcrites dans ce guide sont en mesure de rpondre aux principes d'assurance de la qualit ; ce guide ne devrait, en aucune faon, freiner l'volution de nouvelles technologies ou de nouveau concepts, condition qu'ils aient t valids et qu'ils procurent un niveau de garantie au moins quivalent celui prvu par ce guide.

En ce qui concerne la fabrication des principes actifs, il est convenu, au niveau des Etats membres de l'UE ou d'un autre Etat partie l'accord sur l'Espace Economique Europen, que leurs fabricants peuvent se rfrer aux Bonnes Pratiques de Fabrication pour les substances actives utilises comme matires premires dans les mdicaments de la partie II du Guide Europen des Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments usage humain et vtrinaire.

________

11

CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT PRINCIPE

Le pharmacien responsable de l'tablissement de fabrication doit fabriquer des mdicaments adapts l'emploi, rpondant aux exigences du dossier d'autorisation de mise sur le march et n'exposant les patients aucun risque li des carences en matire de scurit, de qualit ou d'efficacit. La ralisation de cet objectif de qualit engage la responsabilit de la direction de l'entreprise et du pharmacien responsable. Elle requiert la participation et l'engagement du personnel dans les diffrents dpartements et tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et des distributeurs. Pour atteindre plus srement cet objectif, l'entreprise doit possder un systme d'assurance de la qualit bien conu, correctement mis en uvre et effectivement contrl, systme qui inclut le concept de bonnes pratiques de fabrication et donc de contrle de la qualit et implique une participation active des responsables et du personnel des divers services. Ce systme doit bnficier d'une documentation complte et tre dirig avec efficacit. Chaque poste du systme d'assurance de la qualit doit tre dot de personnel comptent et en nombre suffisant. Les locaux, le matriel et les installations doivent convenir leur usage.

1.1. Les concepts d'assurance de la qualit, de bonnes pratiques de fabrication et de contrle de la qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue d'insister sur leurs relations rciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrle des mdicaments.

ASSURANCE DE LA QUALIT

1.2. L'assurance de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualit d'un produit. Elle reprsente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les mdicaments exprimentaux fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. L'assurance de la qualit comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais galement d'autres lments qui sortent du sujet de ce guide.

Un systme d'assurance de la qualit appropri la fabrication des mdicaments doit pouvoir garantir que :

I. les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences des bonnes pratiques de fabrication et des bonnes pratiques de laboratoire ;

II. les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les bonnes pratiques de fabrication adoptes ;

III. les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque ;

IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement et l'utilisation des matires premires et des articles de conditionnement soient corrects ;

V. tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires ont bien t raliss, de mme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ;

VI. le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon les procdures dfinies ;

VII. les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que le pharmacien responsable n'ait certifi que chaque lot de production a bien t fabriqu et contrl conformment aux exigences de l'autorisation de mise sur le march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la libration des mdicaments ;

12

VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du possible que le stockage, l'expdition et la manutention ultrieure des mdicaments se fassent dans des conditions telles que leur qualit soit prserve pendant leur priode de validit ;

IX. une procdure d'auto-inspection existe et que des audits de la qualit valuent rgulirement l'efficacit et l'application du systme d'assurance de la qualit ou que si la procdure d'auto-inspection n'est pas possible, des audits de la qualit valuent rgulirement l'efficacit et l'application du systme d'assurance de la qualit.

LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF)

1.3. Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de l'assurance de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon cohrente et selon les normes de qualit adaptes leur emploi.

Les bonnes pratiques de fabrication s'appliquent la fois la production et au contrle de la qualit.

Les exigences de base de BPF sont les suivantes :

I. tout procd de fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement la lumire de l'exprience ; il doit tre dmontr que le procd est capable de produire de faon rpte des mdicaments rpondant leurs spcifications ;

II. les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valides ;

III. tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y compris :

a. un personnel qualifi et form de faon approprie ;

b. des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

c. du matriel et des services adquats ;

d. des produits, rcipients et tiquettes corrects ;

e. des procdures et instructions approuves ;

f. un stockage et des moyens de transport appropris ;

IV. les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent un vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux moyens fournis ;

V. les oprateurs reoivent une formation afin de mettre correctement en oeuvre les procdures ;

VI. des relevs sont tablis manuellement ou avec des appareils d'enregistrement ou manuellement et avec des appareils d'enregistrement, pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procdures ont effectivement t suivies et que qualitativement et quantitativement le produit obtenu est conforme ses spcifications. Toute dviation significative est enregistre de faon dtaille et examine ;

VII. des dossiers de fabrication et notamment de distribution (commerce en gros) sont tablis en vue de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et restent facilement accessibles ;

VIII. la distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit ;

13

IX. un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de rappeler un lot de produit ;

X. les rclamations concernant les produits commercialiss sont examines, les causes des dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne le produit dfectueux lui-mme mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts.

CONTRLE DE LA QUALIT

1.4. Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne l'chantillonnage, les spcifications, le contrle, ainsi que les procdures d'organisation, de documentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropries ont rellement t effectues et que les matires premires, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas librs pour l'utilisation, la vente ou l'approvisionnement sans que leur qualit n'ait t juge satisfaisante.

Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes :

I. des installations adquates, du personnel form et des procdures agres sont disponibles pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis et, le cas chant, pour la surveillance des paramtres de l'environnement en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ;

II. des chantillons des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs, selon des mthodes approuves, par le personnel du contrle de la qualit ;

III. les mthodes de contrle sont valides ;

IV. des relevs sont tablis manuellement ou par des appareils d'enregistrement ou manuellement et par des appareils d'enregistrement ; ils prouvent que les procdures requises pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse sont effectivement appliques. Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines ;

V. les produits finis contiennent les principes actifs prvus dans la formule qualitative et quantitative de l'autorisation de mise sur le march, ils ont la puret requise, sont contenus dans l'emballage correct et sont correctement tiquets ;

VI. des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis en vue d'tre compars aux spcifications. L'valuation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication, ainsi qu'une estimation concernant les dviations par rapport aux rapports aux procdures tablies ;

VII. aucun lot de produit n'est libr pour la vente ou la distribution avant que le pharmacien responsable n'ait certifi qu'il rpond aux exigences de l'autorisation de mise sur le march ;

VIII. des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservs en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Le produit est conserv dans son emballage final, sauf lorsqu'il s'agit de conditionnements exceptionnellement grands.

14

REVUE QUALIT DES PRODUITS

1.5. Des revues qualit rgulires priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes afin de vrifier la rptabilit des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les produits finis, de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations pour les produits et les procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et prendre en compte les revues prcdentes.

Elles comprennent notamment :

I. une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit, en particulier ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement.

II. une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats de contrle des produits finis.

III. une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les investigations correspondantes.

IV. une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations correspondantes et de lefficacit des actions correctives et prventives prises.

V. une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes danalyse.

VI. une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou refuses y compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement).

VII. une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance.

VIII. une revue de tous les retours, les rclamations et les rappels lis des problmes de qualit des produits ainsi que les investigations correspondantes.

IX. une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective antrieure relative au procd de fabrication ou aux quipements.

X. Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des engagements pris aprs mise sur le march.

XI. le statut de qualification des principaux quipements et utilits tels que les systmes de traitement dair, de production et de distribution deau ou de gaz comprims, etc

XII. une revue des contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de sassurer quils sont jour.

Le fabricant, lexploitant et le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils sont diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre en oeuvre des actions correctives ou prventives ou deffectuer toute revalidation. Les raisons de mise en oeuvre de ces actions correctives doivent tre documentes. Les actions correctives ou prventives approuves doivent tre mises en uvre de manire efficace et dans le respect des dlais. Des procdures doivent dcrire la gestion et le suivi de ces actions et lefficacit de lapplication de ces procdures doit tre vrifie lors des auto-inspections.

15

Les revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produit, par exemple : les formes sches, les formes liquides ou les formes striles etc, quand cela est scientifiquement justifi.

Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou lexploitant, un contrat et/ou cahier des charges technique doit tre tabli entre les diffrentes parties, dfinissant leurs responsabilits respectives dans la ralisation des revues qualit. Le pharmacien responsable en charge de la certification des lots en accord avec le titulaire de lautorisation de mise sur le march ou lexploitant doit sassurer que la revue qualit est ralise de manire prcise et dans les temps.

__________

16

CHAPITRE 2 : PERSONNEL PRINCIPE

La mise en place et le maintien d'un systme d'assurance de la qualit satisfaisant, de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur l'ensemble du personnel. Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication, d'un personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes les tches qui lui incombent. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises par les intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel doivent tre conscients des principes de bonnes pratiques de fabrication qui les concernent ; il convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygine en rapport avec l'activit exerce.

GNRALITS

2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

L'tablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possdant les qualifications ncessaires ainsi qu'une exprience pratique. L'tendue des responsabilits confres une seule personne ne doit entraner aucun risque pour la qualit.

Un organigramme de l'tablissement doit tre tabli. Les membres du personnel qui occupent des postes responsabilits doivent avoir leurs tches spcifiques dtailles dans des "fiches de fonction" crites ; ils doivent tre investis de l'autorit ncessaire pour exercer leurs responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des remplaants dsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne devrait pas y avoir de lacune ou de double emploi inexpliqu dans les responsabilits du personnel concern par l'application des bonnes pratiques de fabrication. Les organigrammes et les fiches de fonction sont approuvs suivant les procdures internes du fabricant.

LES POSTES CLS

Les postes cls comprennent les postes de pharmacien responsable, de chef du dpartement de production et de chef du dpartement du contrle de la qualit. Les postes cls doivent normalement tre occups par du personnel travaillant plein temps. Les chefs des dpartements de production et de contrle de la qualit doivent tre indpendants l'un de l'autre. Au sein de grandes entreprises, il peut s'avrer ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5., 2.6., et 2.7.

Les tches des personnes qualifies peuvent tre rsumes de la faon suivante :

a) en France, pour les mdicaments fabriqus dans un Etat membre de lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen, garantir que chaque lot de mdicament a t fabriqu et contrl selon les directives europennes et le dossier dautorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les comptes rendus du contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen, titulaire dune autorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;

b) pour les mdicaments fabriqus dans un pays autre que ceux mentionns au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait l'objet, dans le pays importateur situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen, d'une analyse qualitative complte, d'une analyse quantitative d'au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou vrifications ncessaires pour assurer la qualit des mdicaments dans le respect

17

des exigences retenues pour le dossier d'autorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les comptes rendus du contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen, titulaire dune autorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ;

c) pour les mdicaments directement imports dun pays autre que ceux mentionns au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait lobjet en France du contrle du produit fini prvu au dossier dautorisation. Ce contrle est effectu par limportateur. Celui-ci sassure que les mdicaments ont t fabriqus par des fabricants dment autoriss et soumis des normes de BPF au moins quivalentes celles que prvoit larticle L. 5121-5 du code de la sant publique ;

d) certifier, dans un registre ou document quivalent, au moment o les oprations sont effectues et avant toute libration, que chaque lot satisfait aux dispositions prcdemment cites ; ledit registre ou document quivalent doit tre tenu jour au fur et mesure des oprations effectues et mis la disposition des agents de lautorit comptente pendant une priode dun an aprs la date de premption et au moins 5 ans aprs la libration du dernier lot mentionn.

Le pharmacien responsable doit se faire assister par d'autres pharmaciens conformment la rglementation en vigueur afin qu'il puisse assumer pleinement ses responsabilits.

2.5.

2.6.

Le chef du dpartement de production assume gnralement les tches suivantes :

I. s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec les instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualit requise ;

II. approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier leur stricte excution ;

III. vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne autorise avant de les transmettre au dpartement du contrle de la qualit ;

IV. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;

V. vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues ;

VI. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son dpartement est assure et adapte aux besoins.

Le chef du dpartement du contrle de la qualit assume gnralement les tches suivantes :

I. accepter ou refuser les matires premires, les articles de conditionnement et les produits intermdiaires, vrac et finis ;

II. valuer les dossiers de lot ;

III. vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus ;

IV. approuver les spcifications, les instructions d'chantillonnage, les mthodes d'analyse et les autres procdures de contrle de la qualit ;

V. agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses ;

VI. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ;

VII. s'assurer de la ralisation des validations ncessaires ;

18

VIII. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son dpartement est assure et adapte aux besoins.

D'autres tches attribues au dpartement du contrle de la qualit sont rsumes au chapitre 6.

2.7.

2.8.

2.9.

2.10.

2.11.

Les chefs de dpartements de production et du contrle de la qualit se partagent, ou exercent conjointement, certaines tches en rapport avec la qualit. Celles-ci peuvent comprendre, dans le respect des exigences lgislatives et rglementaires :

- l'approbation des procdures crites et des autres documents, y compris les modifications;

- la surveillance et le contrle de l'environnement en fabrication ;

- l'hygine dans l'usine ;

- les validations des procds ;

- la formation ;

- l'agrment et le contrle des fournisseurs ;

- l'agrment et le contrle des fabricants sous-traitants ;

- le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ;

- l'archivage des dossiers ;

- le contrle du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication ;

- toute auto-inspection, enqute et prise d'chantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualit des produits.

FORMATION

Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation, dont lefficacit est vrifie, comprenant les aspects thoriques et pratiques du concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques de fabrication et, le cas chant, les exigences particulires pour la fabrication des mdicaments exprimentaux. Le fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les zones de production ou dans les laboratoires de contrle (personnel technique, d'entretien et de nettoyage inclus), de mme que de toute autre personne dont les activits pourraient prsenter une influence sur la qualit des produits.

A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique des bonnes pratiques de fabrication, les membres du personnel nouvellement recruts doivent recevoir une formation approprie aux tches qui leurs sont attribues. Leur formation continue doit tre assure et son efficacit pratique priodiquement value. Les programmes de formation doivent tre disponibles et approuvs, selon le cas, soit par le chef de production, soit par le chef du contrle de la qualit. Les procs-verbaux des sances de formation doivent tre conservs.

Il convient d'assurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones o les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones d'atmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs, toxiques, infectieux ou sensibilisants.

Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de prfrence pntrer dans les zones de production et de contrle de la qualit. Si cela s'avrait indispensable, une information suffisante devrait leur tre donne au pralable, en particulier au sujet de l'hygine personnelle et des ventuelles exigences en matire de vtements protecteurs. Ces personnes doivent alors tre toujours accompagnes.

19

2.12.

2.13.

2.14.

2.15.

2.16.

2.17.

2.18.

2.19. 2.20.

Le concept d'assurance de la qualit et toutes les mesures de nature en amliorer la comprhension et la mise en uvre doivent tre discuts en dtail au cours de sances de formation.

HYGINE DU PERSONNEL

Des programmes dtaills consacrs l'hygine doivent tre tablis et adapts aux diffrents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procdures relatives la sant, l'hygine et l'habillage du personnel. Les procdures doivent tre comprises et observes de faon stricte par toute personne appele pntrer dans les zones de fabrication et de contrle. Les programmes d'hygine doivent tre promus par la direction et discuts de faon approfondie au cours de sances de formation.

Tout membre du personnel doit subir une visite mdicale lors de l'embauche. Il est de la responsabilit du fabricant de prvoir des instructions qui garantissent que toute affection pouvant avoir de l'importance lui soit signale. Aprs cette premire visite, d'autres devront tre pratiques en fonction du type de travail et de l'tat de sant du personnel.

Il convient de prendre les dispositions ncessaires en vue d'viter qu'une personne souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant des plaies non recouvertes soit employe la fabrication de mdicaments.

Toute personne pntrant dans une zone de fabrication doit porter des vtements protecteurs appropris aux oprations qui s'y droulent.

Dans les zones de production et de stockage, il doit tre interdit de manger, de boire, de mcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou des mdicaments personnels. D'une faon gnrale, toute pratique non hyginique doit tre prohibe dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits pourraient en tre affects.

Le contact direct entre les mains de l'oprateur et les produits non protgs doit tre vit, de mme qu'avec les lments du matriel qui entrent en contact avec les produits.

Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition.

Les exigences particulires spcifiques la fabrication de certains groupes de mdicaments, comme les mdicaments striles, sont dcrites dans les lignes directrices particulires.

__________

20

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL PRINCIPE

Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'viter les contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.

Les locaux et le matriel destins tre utiliss dans les oprations de fabrication critiques pour la qualit des produits sont soumis une qualification approprie.

LOCAUX GNRALITS

3.1. Les locaux doivent tre situs dans un environnement qui, tenant compte des mesures prises pour protger la fabrication, ne prsente pas de risque de contamination pour les produits.

3.2. Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement ; les rparations et l'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour la qualit des produits. Les locaux doivent tre nettoys et, le cas chant, dsinfects selon des procdures crites dtailles.

3.3. L'clairage, la temprature, l'humidit et la ventilation doivent tre appropris afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les mdicaments durant leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matriel.

3.4. Les locaux doivent tre conus, construits, quips et entretenus en vue d'empcher au mieux l'entre d'insectes et d'autres animaux.

3.5. Des mesures doivent tre prises en vue d'empcher l'entre de personnes non autorises. Les zones de production, de stockage et de contrle de la qualit ne doivent pas tre utilises comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.

ZONES DE PRODUCTION

3.6. Afin de rduire les risques d'accidents srieux imputables des contaminations croises, des locaux autonomes doivent tre rservs la production de mdicaments particuliers, comme certains agents hautement sensibilisants (par exemple les pnicillines) ou des prparations biologiques (par exemple obtenues partir de micro-organismes vivants). La production de certains autres mdicaments (comme certains antibiotiques, certaines hormones, certains cytostatiques, certains mdicaments hautement actifs) ou de produits non mdicamenteux ne devrait pas s'effectuer dans les mmes locaux. Pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le principe des fabrications "par campagne" dans les mmes locaux peut tre accept condition que des prcautions particulires soient prises et les validations ncessaires ralises. La fabrication de substances chimiques dangereuses, tels que les pesticides et les herbicides, ne peut s'effectuer dans des locaux o l'on fabrique des mdicaments.

3.7. Les locaux doivent, de prfrence, tre disposs selon l'ordre logique des oprations de fabrication effectues et selon les niveaux de propret requise.

3.8. L'agencement de l'espace rserv la fabrication et au stockage en cours de production doit permettre de ranger de faon ordonne et logique le matriel et les produits afin que les risques de confusion entre les diffrents mdicaments ou leurs constituants soient minimum, d'viter la contamination croise et de diminuer le risque d'omission ou d'erreur dans le droulement de toute tape de fabrication ou de contrle.

21

3.9. Lorsque des matires premires, des articles de conditionnement primaire, des produits intermdiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air ambiant, les surfaces intrieures (murs, plafonds et sols) doivent tre lisses, exemptes de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas librer de particules ; elles doivent permettre un nettoyage ais et efficace et, si ncessaire, la dsinfection.

3.10. Les canalisations, les appareils d'clairage, les conduites de ventilation et les autres quipements devraient tre conus et situs de faon viter la cration de recoins difficiles nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient tre accessibles par l'extrieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.

3.11. Les canalisations d'vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent tre vites dans la mesure du possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient tre peu profondes de faon faciliter le nettoyage et la dsinfection.

3.12. Les zones de production doivent tre correctement ventiles par des installations de traitement d'air (temprature, humidit et, le cas chant, filtration) adapts la fois aux produits manipuls, aux oprations effectues et l'environnement.

3.13. La pese des matires premires doit normalement s'effectuer dans une salle de peses distincte et conue cet effet.

3.14. Aux endroits o de la poussire est libre (par exemple lors de l'chantillonnage, de la pese, du mlange, de la fabrication et du conditionnement de formes sches), il convient de prendre des dispositions spcifiques pour viter les contaminations croises et faciliter le nettoyage.

3.15. Les locaux de conditionnement des mdicaments doivent avoir t conus cette fin et organiss de faon viter les risques de confusion ou de contamination.

3.16. Les zones de conditionnement doivent tre bien claires, particulirement lorsque des contrles visuels sont effectus sur la ligne de conditionnement.

3.17. Les contrles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils n'introduisent pas de risque pour les mdicaments.

ZONES DE STOCKAGE

3.18. Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage ordonn des diffrentes catgories de produits : matires premires et articles de conditionnement, produits intermdiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, librs, refuss, retourns ou rappels.

3.19. Les zones de stockage doivent tre conues et adaptes en vue d'assurer de bonnes conditions de stockage. En particulier, elles doivent tre propres et sches et maintenues dans des limites acceptables de temprature. Les conditions spciales de stockage ventuellement requises (par exemple temprature, humidit) doivent tre respectes, mesures et contrles.

3.20. Les zones de rception et de distribution doivent permettre la protection des produits contre les intempries. Les zones de rception doivent tre conues et quipes de faon permettre si ncessaire le nettoyage des produits, avant leur stockage.

3.21. Lorsqu'une zone distincte est rserve la quarantaine, elle doit en porter clairement la mention et son accs doit tre rserv au personnel autoris. Tout autre systme remplaant cette quarantaine physique doit procurer un mme niveau de scurit.

3.22. Normalement, le prlvement des chantillons des matires premires doit tre effectu dans une zone spare. Si celui-ci est effectu dans la zone de stockage, il doit tre ralis de faon viter toute contamination.

22

3.23. Une zone distincte doit tre rserve au stockage des produits refuss, rappels ou retourns.

3.24. Les produits extrmement actifs doivent tre conservs en lieu sr. 3.25. Les articles de conditionnement imprims sont des lments importants pour la

conformit des mdicaments et doivent tre stocks dans de bonnes conditions de scurit.

ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT

3.26. Les laboratoires de contrle doivent normalement tre spars des zones de production. Ceci est particulirement important pour les laboratoires de contrle des produits biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient galement tre spars les uns des autres.

3.27. Les laboratoires de contrle doivent tre conus en vue de leur usage. Ils doivent tre suffisamment spacieux pour permettre d'viter les confusions et les contaminations croises. Une zone de stockage convenable doit tre prvue pour les chantillons et les dossiers.

3.28. Des locaux distincts peuvent s'avrer ncessaires pour protger des appareils sensibles, des vibrations, des interfrences lectriques ou de l'humidit par exemple.

3.29. Des exigences spciales s'imposent dans les laboratoires o l'on manipule des substances particulires, tels que des chantillons de produits biologiques ou radioactifs.

ZONES ANNEXES

3.30. Les zones de repos et de restaurations doivent tre spares des autres zones. 3.31. Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapts au

nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de production ou de stockage.

3.32. Les ateliers d'entretien doivent tre autant que possible isols des zones de production. Lorsque des pices dtaches et des outils sont conservs dans une zone de production, ils doivent tre rangs dans des locaux ou armoires rservs cet effet.

3.33. Les animaleries doivent tre bien spares des autres zones, avec un accs distinct pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.

MATRIEL 3.34. Le matriel de fabrication et de contrle doit tre conu, install et entretenu en

fonction de sa destination.

3.35. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour les produits.

3.36. Le matriel de fabrication doit tre conu de faon permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit tre nettoy selon des procdures crites dtailles et rang dans un endroit propre et sec.

3.37. Le matriel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de faon ne pas tre une source de contamination.

3.38. Le matriel doit tre install de faon viter tout risque d'erreur ou de contamination.

3.39. Le matriel de production ne doit prsenter aucun risque pour les produits. Les surfaces en contact avec les produits ne doivent pas ragir avec ceux-ci, ni les absorber, ni librer d'impurets, dans la mesure o la qualit pourrait en tre affecte.

23

3.40. Les balances et le matriel de mesure doivent tre de porte et de prcision appropries aux oprations de production et de contrle.

3.41. Le matriel de mesure, de pese, d'enregistrement et de contrle doit tre talonn et vrifi intervalles dfinis et par des mthodes appropries. Les comptes rendus de ces contrles doivent tre conservs.

3.42. Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent tre clairement tiquets pour indiquer leur contenu et, le cas chant, le sens du courant.

3.43. Les canalisations d'eau distille ou dsionise et, lorsque cela s'avre ncessaire, les autres conduites d'eau doivent tre dsinfectes conformment des procdures crites ; celles-ci doivent prciser les seuils d'action en matire de contamination microbienne ainsi que les mesures prendre.

3.44. Le matriel dfectueux doit tre retir des zones de production et de contrle ou au moins clairement tiquet en tant que tel.

__________

24

CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION PRINCIPE

De bons documents sont un lment essentiel du systme d'assurance de la qualit. Des crits clairs vitent les erreurs inhrentes aux communications verbales et permettent de retracer l'historique d'un lot. Les spcifications, les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procdures et les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les diffrentes oprations de fabrication ne doivent pas contenir d'erreur et doivent tre disponibles par crit et tenus jour. La lisibilit des documents est d'importance capitale.

Le fabricant doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux conditions gnrales de fabrication et de documents particuliers concernant la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents doit permettre de retracer l'historique de chaque lot fabriqu et des modifications apportes au cours de la mise au point dun mdicament exprimental. Les documents relatifs un lot de mdicaments doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du lot concern et au moins cinq ans aprs la libration du lot.

GNRALITS

4.1. Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent rpondre les produits utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent de base l'valuation de la qualit.

Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et conditionnement indiquent toutes les matires premires et articles de conditionnement utiliss et dcrivent toutes les oprations de fabrication et de conditionnement.

Les procdures donnent des indications ncessaires la ralisation de certaines oprations comme le nettoyage, l'habillage, les contrles de l'environnement, l'chantillonnage, l'analyse, l'utilisation de l'quipement.

Les relevs, comptes rendus ou enregistrements (runis dans les dossiers de lot) retracent l'historique de chaque lot de produit, y compris sa distribution ainsi que tous les autres lments influenant la qualit du produit final.

4.2. Les documents doivent tre soigneusement conus, prpars, revus et distribus. Ils doivent correspondre aux dossiers d'autorisation de fabrication et de mise sur le march.

4.3. Les documents doivent tre agrs, signs et dats par les personnes comptentes autorises.

4.4. Les documents ne peuvent tre ambigus : le titre, la nature et l'objet doivent tre clairement indiqus. Ils doivent tre prsents de faon ordonne et tre faciles vrifier. Les documents reproduits doivent tre clairs et lisibles. Le systme de reproduction des documents de travail partir des originaux doit garantir qu'aucune erreur n'est introduite.

4.5. Les documents doivent tre rgulirement rviss et tenus jour. Lorsqu'un document a t rvis, l'utilisation par inadvertance de documents prims ne doit pas tre possible.

4.6. Les documents ne doivent pas tre manuscrits ; cependant, lorsqu'un document ncessite l'inscription de donnes, elles peuvent tre crites la main, mais de faon claire, lisible et indlbile. L'espace rserv ces donnes doit tre suffisant.

4.7. Toute correction apporte un document doit tre signe et date, la correction permettant la lecture de la mention originale. Le cas chant, le motif de la correction doit tre not.

4.8. Les relevs doivent tre effectus au moment o chaque action est ralise de telle sorte que toutes les oprations concernant la fabrication des mdicaments puissent tre

25

reconstitues. Ils doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du pr