Download pdf - Comment évaluer le risque ischémique et hémorragique ... · Comment évaluer le risque ischémique et hémorragique cérébral dans la À brillation atriale ? 121 Summary Atrial

Archives of Cardiovascular Diseases Supplements (2014) 6, 120-131

© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

7041

5

Anticoagulants : strati cation du risque en pathologie cardiovasculaire

Tome 6 – N° 2 – Mars 2014

ISSN 1878-6480

Supplements

Numéro réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Bayer HealthCare

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (A. Cohen).

Comment évaluer le risque ischémique et hémorragique cérébral dans la brillation atriale ?Place des approches morphologiques et biologiques

How to better evaluate ischemic and hemorrhagic risk in atrial brillation?Potential role of morphologic and biologic additional approaches

A. Cohen1,* J. Y. Le Heuzey2

1 Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France2 Département de cardiologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015 Paris, France

RésuméLa brillation atriale (FA) est la première arythmie cardiaque et la première cause d’infarctus cérébral chez le sujet âgé de plus de 65 ans, d’incidence et de prévalence croissantes. Le traitement antithrombotique, anticoagulant ou antiagrégant, est guidé par l’évaluation du risque ischémique et hémorragique en s’appuyant sur des scores cliniques validés. Cependant, ces scores, très nombreux, connaissent beaucoup de limites et leurs performances diagnostiques sont variables, ce qui en limite l’usage en pratique quotidienne. Doit-on dès lors prendre en considération, dans la détermination de ces scores, en sus des paramètres cliniques, comorbidités (diabète, HTA) ou complications de la FA (insuf sance cardiaque, AVC) des données échographiques — retentissement sur la géométrie et/ou la fonction cardiaque (échocardiographie transthoracique), thrombose ou état préthrombotique (échocardiographie transœsophagienne) — et biologiques, biomarqueurs circulants (CRP, troponines, BNP, etc.) ou anomalies de l’hémostase (facteur Willebrand, tests plaquettaires, etc.) ? Un nouveau score composite, simple et recueilli au lit du patient, intégrant des variables cliniques, biologiques et/ou échographiques, permettrait peut-être une prescription mieux ciblée et donc plus raisonnée du traitement antithrombotique. Il serait idéalement mixte, permettant de prédire à la fois le risque thromboembolique artériel et le risque hémorragique, ce dernier étant majoré par le traitement anticoagulant.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

MOTS CLÉSBiomarqueurs ;Score de risque ;Échocardiographie ;Embolie artérielle ;Hémorragie

Comment évaluer le risque ischémique et hémorragique cérébral dans la brillation atriale ? 121

SummaryAtrial brillation is the most common cardiac arrhythmia and the leading cause of cerebral infarction in the elderly (age >65 years) and its incidence and prevalence are increasing. Antithrombotic treatment, with anticoagulant or antiplatelet agents is guided by the evaluation of the ischaemic and haemorrhagic risk based on validated clinical risk scores. However, these scores have limitations and their diagnostic performances are variable, which limit their use in daily practice. Should we therefore include other factors when determining risk such as comorbidities (diabetes, hypertension) complications (cardiac failure, stroke), echocardiographic data (heart remodelling and/or cardiac dysfunction (transthoracic echocardiography), thrombosis or prethrombotic state (transœsophageal echocardiography), biological markers, (CRP, troponins, BNP…) and/or coagulation anomalies (von Willebrand factor, platelet tests…) ? A new composite score, which should be simple and available at the bedside is warranted, This composite score, which could incorporate clinical, biological and/or echocardiographic variables, should be able to predict not only ischaemic events but also other cardiovascular complications as well as haemorrhagic risk. Such a score could allow a more focused and more rational prescription of anticoagulant treatment.© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDSBiomarkers;Risk score;Echocardiography;Arterial embolism;Hemorrhage

Abréviations

ACCP : American College of Chest Physicians

AFI : Atrial Fibrillation Investigators

AIT : Accident ischémique transitoire

BNP : Peptide natriuretique de type B

CRP : Protéine C-réactive

ESC : European Society of Cardiology

ETO : Échocardiographie transœsophagienne

ETT : Échographie transthoracique

FA : Fibrillation atriale

FEVG : Fraction d’éjection ventriculaire gauche

HTA : Hypertension artérielle

IDM : Infarctus du myocarde

RCPE : Royal College of Physicians of Edinburgh

SPAF : Stroke prevention in Atrial Fibrillation

Introduction

La prévention du risque thromboembolique artériel dans la brillation atriale (FA) est basée sur la prescription raison-née du traitement antithrombotique anticoagulant et/ou antiagrégant. La décision est fondée sur l’évaluation des risques thromboembolique et hémorragique en s’appuyant sur des scores validés.

Le score CHADS2 (insuf sance cardiaque, hypertension artérielle, âge 75 ans, diabète et antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) [1] a été récemment complété par le score CHA2DS2-VASc (en sus des facteurs de risque et/ou pathologie précédents, âge entre 65 et 74 ans, sexe féminin et présence d’une pathologie vasculaire) [2].

Le score HAS-BLED [3] a été proposé dans les recom-mandations européennes (HTA ou pression artérielle non contrôlée, anomalie de la fonction rénale ou hépatique, antécédent d’AVC, antécédent hémorragique ou prédispo-sition, International normalized ratio (INR) labile en cas de traitement par warfarine, âge > 65 ans ou fragilité, médicaments (aspirine, AINS) ou alcool sont les paramètres intégrés dans ce score [4].

Revue critique du score CHADS2

Ce score, décrit par B. Gage en 2001, est basé sur la cohorte MRAF de patients en FA hospitalisés, score ultérieurement validé dans des cohortes [1]. Ces travaux ont montré que la valeur prédictive de ce score pour prédire le risque isché-mique cérébral ou périphérique était cependant modeste, avec un C-statistique autour de 0,6 [1].

Dans son travail original, B. Gage [1] avait montré qu’un score CHADS2 = 0 était considéré comme à faible risque, un score = 1 ou 2 à risque modéré ou intermédiaire, et un score 3 comme à haut risque. Ce score a cependant été complexe

à mettre en œuvre, dans la mesure où un patient en FA avec un antécédent d’AVC comme seul facteur de risque pouvait être classé comme à risque modéré, bien que ces patients, en prévention secondaire, étaient à risque accru de récidive d’accident ischémique cérébral ou d’accident embolique artériel périphérique. Une telle catégorisation classait 60 à 65 % des patients en FA comme à risque modéré ou intermédiaire, patients pour lesquels le traitement par warfarine ou aspirine était recommandé (Tableau 1).

Une revue systématique et une méta-analyse ont montré que le score C-statistique poolé et l’analyse de calibration ne montraient qu’une utilité clinique faible pour le score CHADS2 dans la prédiction des infarctus cérébraux, dans les différentes strati cations de ce score, et ont même suggéré qu’une validation de ce score devenait alors indispensable [5].

122 A. Cohen, et al.

indépendant d’infarctus cérébral [12]. Parmi les nombreux patients considérés comme en insuf sance cardiaque, 50 % seulement auraient une dysfonction systolique ventriculaire gauche [13]. Dans cette étude de cohorte, un épisode récent d’insuf sance cardiaque nécessitant une hospitalisation est considéré comme un facteur de risque d’infarctus cérébral, qu’il s’agisse d’une insuf sance cardiaque à FEVG préservée ou par dysfonction systolique [13]. L’étude de Jang [14] a montré qu’à 3 ans, le risque d’infarctus cérébral était de 3,29 (IC 95 % : 1,58-6,86 ; p < 0,001) et le critère composite infarctus cérébral ou décès (HR = 4,08 ; IC 95 % : 2,30-7,26 ; p < 0,001), chez les patients en FA et ayant une insuf sance cardiaque à FEVG préservée.

Qu’en est-il du terme H, de l’acronyme CHADS2, antécé-dent d’HTA ou pression artérielle non contrôlée ? Dans les données préliminaires, validant le score CHADS2, l’HTA était codée comme antécédent d’HTA ou une pression artérielle systolique > 160 mmHg, c’est-à-dire une HTA non contrôlée. Dans les cohortes récentes, une HTA bien contrôlée chez les patients en FA est associée à un risque moindre d’infarctus cérébral [15-17]. Cependant, un antécédent d’HTA, même contrôlé, peut être associé à des complications vasculaires liées à une atteinte de la microcirculation, qui pourraient contribuer à l’augmentation du risque d’infarctus céré-bral. Est-ce qu’un score CHADS2 = 0 représente un faible

Les études ancillaires des essais cliniques récents ont montré que les patients ayant un score CHADS2 = 1 béné ciaient du traitement par AVK [6]. Ainsi, les recommandations récentes ont reclassé le score CHADS2 en score = 0 à faible risque, score = 1 à risque modéré et score CHADS2 2 à haut risque thromboembolique [7]. Les recommandations ont été actua-lisées, proposant le traitement anticoagulant préférentiel chez les patients ayant un score CHADS2 1 [8,9].

Il faut noter également un certain degré d’ambiguïté en ce qui concerne les différents composants du score CHADS2. Ainsi, la lettre C représente l’insuf sance cardiaque décompensée dans le travail original de B. Gage en 2001 [1], mais non pour les investigateurs AF ou dans les scores de risque SPAF, ainsi que dans des recommandations où la terminologie retenue pour le C était : « toute insuf sance cardiaque ». Pourtant, le AF Working Group a conclu que l’insuf sance cardiaque n’était pas un facteur de risque significatif ou robuste dans la prédiction des accidents ischémiques cérébraux ou artériels périphériques [10]. Cela a été con rmé dans une étude de cohorte suédoise de patients en FA, dans laquelle l’insuf sance cardiaque n’a pas été considérée comme un facteur prédictif indépendant du risque d’accident isché-mique cérébral en analyse multivariée [11]. Cependant, la présence d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche modérée à sévère à l’échographie est un facteur de risque

Tableau 1 Détails des scores et des facteurs de risques pris en compte dans leur détermination

Strati cation du risque

Facteurs de risque

Âge Femme AVC ou événement thromboembolique

HTA Insuf sance cardiaque

Diabète Maladie vasculaire

SPAF 1999 > 75 a - -

Investigateurs AF 1994 65-75 ; > 75 - - -

CHADS2 2001 75 - -

Framingham 2003 - -

Van Walraven 2003 - - -

Rietbrock 2008 - - -

CHA2DS2 – VASc 2009 65-74 ; 75

Recommandations

ACCP 2012 65-74 ; 75

Recommandations canadiennes 2010

75 - -

ESC 2010, 2012 65-74 ; 75

RCPE consensus 2012 65-74 ; 75

Recommandations canadiennes actualisées

65-74 ; 75

CHADS2 : C-insuf sance cardiaque, H-hypertension, A-âge 75, D-diabète, S-infarctus cérébral/TIA ; CHAD2S2-VASc : insuf sance cardiaque/dysfonction V , H-hypertension, A2-age 75, D-diabète, S-infarctus cérébral/TIA/embolie artérielle, V-maladie vasculaire, A-age 65-74, Sc-sexe féminin.a Âge et sexe féminin sont un seul facteur de risque


inférieurs, d’un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’athérome aortique décelé en échographie transœ-sophagienne (ETO), constitue de fait un facteur de risque indépendant d’accident ischémique cérébral d’infarctus cérébral ou d’embolie systémique [22,23,25]. Le sexe féminin est également un facteur de risque indépendant d’accident ischémique cérébral (AIC) chez les patientes en FA, augmentant le risque de 18 %, risque similaire à celui associé à l’HTA ou au diabète [23,26]. Toutefois, ce risque est dépendant de l’âge et, chez les patientes âgées de moins de 65 ans, le sexe féminin n’est pas un facteur de risque indépendant d’infarctus cérébral [26-29].

Score CHA2DS2-VASc

Ce score décrit initialement par l’école de Birmingham a été adapté dans la FA et modi é a n de produire un algo-rithme incluant les patients d’âge intermédiaire entre 65 à 74 ans, et la pathologie vasculaire, considérée comme facteur de risque d’infarctus cérébral, devant être inté-grée à la strati cation du risque thromboembolique dans la FA. Ce schéma a été adapté et validé par l’organisme anglais NICE et intégré aux recommandations anglaises en 2006 [30]. L’American College of Cardiology/American Heart Association a également indiqué, dans les recommandations de 2006, que l’âge entre 65 et 74 ans, le sexe féminin, la présence d’une maladie coronaire et une thyrotoxicose devaient être considérés comme des facteurs de risque d’infarctus cérébral, plus faibles et moins validés que les facteurs de risque considérés comme majeurs, intégrés dans le score CHADS2 [31]. Le score CHA2DS2-VASc a été proposé en 2009, validé dans la cohorte européenne Euro Heart Survey, puis dans de multiples cohortes [20,32] et dans des essais cliniques [33] (Tableau 2). Il semble mieux prédire et identi er les patients à faible risque, ne justi ant pas la

risque thromboembolique ? Une étude récente, basée sur une cohorte nationale, a montré que chez plus de 70 000 patients en FA, ayant un score CHADS2 = 0, le risque thromboembolique artériel variait de 0,8 % par an à 3,2 % par an [18]. Parmi les patients ayant un score CHADS2 = 1, le risque embolique artériel pouvait atteindre jusqu’à 8,1 % par an [18]. Dans une analyse similaire de cohortes, certains patients en FA ayant un score CHADS2 = 1 pouvaient être identi és, non candidats à un traitement anticoagulant car n’en béné ciant pas [19]. Dans le travail originel de Gage [1], les patients ayant un score CHADS2 = 0 avaient un taux d’infarctus cérébral de 1,9 % par an, qui est d’ailleurs la valeur seuil pour l’intervention en prévention primaire par statine. Le seuil pour débuter un traitement anticoagulant pourrait correspondre à un taux prédit ischémique cérébral de l’ordre de 1 %. Parmi les nombreuses critiques faites au score CHADS2, celui-ci n’in-tègre pas d’autres facteurs de risque d’infarctus cérébral. Ainsi, le risque d’infarctus cérébral augmente avec l’âge, à partir de 65 ans [20-22] et non pas seulement pour un âge 75 ans, comme indiqué dans le score CHADS2, ce qui revient

à dire que le risque d’infarctus cérébral est un continuum et n’est pas déterminé par une valeur absolue particulière de l’âge, 65 ou 75 ans. Le risque d’infarctus cérébral chez les patients de plus de 75 ans est le double de celui observé chez les patients âgés de 65 à 74 ans [23]. De fait, une variable continue telle que l’âge perd sa valeur prédictive lorsqu’elle est dichotomisée, même lorsqu’il s’agit de groupes de taille signi cative, alors même que la valeur discriminante pourrait être améliorée si cette variable était considérée comme une variable continue [24]. Cependant, cette approche perd l’avantage de la simplicité et de son caractère pratique en clinique quotidienne.

Le score CHADS2 ne prend pas en considération la présence d’une pathologie vasculaire, qui n’est pas consi-dérée comme un facteur de risque dans cette approche. Cependant, l’existence d’une pathologie vasculaire, qu’il s’agisse d’une artériopathie oblitérante des membres

Tableau 2 Score de strati cation du risque ischémique (CHAD2-DS2-VASc) et hémorragique (HAS-BLED) proposées dans les recommandations de l’ESC.

CHAD2-DS2-VASc Score HAS-BLED Score

Insuf sance cardiaque/dysfonction VG 1 Hypertension artérielle ; HTA non contrôlée

1

Hypertension artérielle 1 Anomalie fonction rénaléhépatique 1 ou 2

Âge 75 ans 2 Infarctus cérébral 1

Diabète 1 Tendance ou prédisposition au saignement 1

Infarctus cérébral/AIT/Embolie artérielle 2 INRs labiles (si warfarine) 1

Maladie vasculaire (antécédent IDM, AOMI, ou plaque aortique)

1 Âge (>65 ans, fragilité) 1

Âge 65-74 ans 1 Médicaments (aspirine ou AINS) ou intoxication alcoolique

1

Sexe (féminin) 1 1

Score maximum 9 9


d’une pathologie vasculaire (6 des 17 études positives, RR = 2,61) et l’insuf sance cardiaque (7 des 18 études positives, RR = 1,85) ont été validés plus récemment [41]. La démarche initiale a été de caractériser le risque thromboembolique en faible, intermédiaire ou élevé avec cependant, en particulier pour le score CHADS2, une proportion élevée de patients considérés comme à risque intermédiaire, patients pour lesquels l’indication du traitement antithrombotique est laissée à la discrétion du praticien.

Faut-il calculer le score C-statistique pour déterminer le meilleur score, prédicteur des événements ischémiques, ou faut-il au contraire proposer une reclassi cation des patients, puisqu’il a été indiqué que le score C-statistique validé dans une étude ne peut être comparé à une autre étude, du fait de l’hétérogénéité des populations incluses et du pro l de risque embolique particulier [42] ? De plus, la prescription d’un traitement anticoagulant oral, basé sur des recommandations consensuelles, ne correspond pas à ce qui est réellement observé, puisque la proportion de patients sous anticoagulant est souvent indépendante de la strati cation du risque en faible, intermédiaire ou élevé [43]. Ces différentes consi-dérations doivent également être mises en perspective avec d’autres observations telles que, en particulier, la diminution du taux de prescription de l’aspirine chez les patients en FA. Ce traitement est peu ef cace et à risque hémorragique surtout chez le sujet âgé où la warfarine est supérieure à l’aspirine dans la prévention thromboembolique avec un taux d’événement hémorragique, dans les études randomisées récentes et dans des cohortes, non différent entre les deux groupes [44]. Les anti-IIa et les anti-Xa, testés dans des essais thérapeutiques [45-48], ont permis de modi er le libellé des recommandations [4], une préférence pour ces nouvelles classes d’anticoagulants étant mise en avant, comparative-ment à la warfarine, bien que l’on ne dispose pas d’études comparatives des anti-IIa aux anti-Xa ou des anti-Xa entre eux [49]. Les méta-analyses ayant évalué l’ef cacité relative des anticoagulants oraux directs par rapport à une molécule de référence, anti-IIa ou anti-Xa, sont cependant critiquées car s’appuyant sur des données comparatives à la warfarine, et non pas à une comparaison directe des deux classes de médicaments dont le mécanisme d’action est sensiblement différent.

Certaines données doivent être présentes à l’esprit avant la prescription d’un antithrombotique dans la FA. Le seuil d’ef cacité et de sécurité d’un traitement par warfarine correspondrait à un taux d’infarctus cérébral de 1,7 % par an, alors que pour un anti-IIa ou un anti-Xa, cette valeur seuil serait réduite à 0,9 % par an [50]. De plus, les différents essais ayant testé les anti-IIa et les anti-Xa versus warfarine ont tous montré une réduction du risque d’hémorragie intracrânienne de 30 à 70 % comparativement à la warfarine, l’apixaban n’augmentant pas le risque de saignement majeur ou intracrânien comparativement à l’aspirine (étude AVERROES) [48]. Le risque de saignement majeur ou intracrânien sous warfarine ou aspirine n’est pas signi cativement différent dans les études de cohortes récentes, en particulier dans les pays où le traitement anticoagulant est bien surveillé [23].

Est-il possible d’optimiser le traitement AVK ? Cela suppose que le TTR soit 70 %, comme cela a été recom-mandé [51]. La surveillance du traitement anticoagulant

prescription d’un traitement antithrombotique, du fait d’un faible risque absolu de complications artérielles emboliques. Dans l’étude de Belgrade, il était le seul score prédisant l’absence de risque d’infarctus cérébral, alors que le score CHADS2 n’y parvenait pas [34]. Le score CHA2DS2-VASc est au moins équivalent au score CHADS2 pour identi er les patients à haut risque de développer une embolie artérielle cérébrale ou périphérique. Le score CHA2DS2-VASc = 1 classe seulement moins de 15 % des patients en FA comme à risque intermédiaire [35]. Chez les patients traités par ablation pour FA, le score CHA2DS2-VASc permettrait de strati er ceux ayant un score CHADS2 = 0 ou 1 comme à faible risque (0,6 % par an ; CHA2DS2-VASc = 0) pour ce qui concerne l’évaluation du risque ultérieur de complications thromboemboliques artérielles [36]. Des données similaires ont été observées dans des cohortes où le score CHA2DS2-VASc pouvait identi er un sous-groupe de patients ayant des scores CHADS2 entre 0 et 1 comme à faible risque, ne justi ant pas de traitement anticoagulant [37].

Scores de risque et risque embolique artériel dans la brillation atriale

De nombreuses approches ont successivement été proposées au cours des 20 dernières années, basées sur des études épidémiologiques ou des revues de la littérature, ayant intégré les facteurs de risque cités ci-dessus, mais à des degrés variables : âge, sexe féminin, antécédent d’infarctus cérébral ou AIT, hypertension artérielle, insuf sance car-diaque, diabète (dans tous les scores comme l’antécédent infarctus cérébral ou d’accident ischémique transitoire (AIT), à la différence des autres facteurs de risque ou pathologie) et pathologie vasculaire, cette dernière ayant été en particulier proposée par C. Van Walraven [38] et intégrée dans le score CHA2DS2-VASc. La présence d’une pathologie vasculaire [39] est d’ailleurs prise en compte dans l’évaluation du risque thromboembolique artériel préconisée dans les recommanda-tions de l’ACCP [8] de l’ESC [4], mais également par le Collège des médecins anglais [40] ou encore, plus récemment, dans la mise à jour des recommandations canadiennes [9].

Cependant, ces scores sont imparfaits car issus de cohortes évaluant certes le risque embolique lié à ces facteurs, mais moins de 10 % des patients triés et éligibles ont été inclus dans les essais, qui ont par ailleurs exclu de nombreux patients ayant une contre-indication au traitement anticoagulant, ce qui explique que certains facteurs de risque n’ont pas été pris en considération. Ainsi, l’extrapolation de ces données est dif cile à envisager dans le monde réel.

Des cohortes ont été évaluées plus récemment [41]. Dans une revue de la littérature, 15 des 16 études mettaient en avant l’antécédent d’infarctus cérébral ou d’AIT comme facteur de risque cardiovasculaire, avec un rapport de risque (RR) à 2,86 pour l’HTA ; 11 des 20 études étaient positives avec un RR à 2,27 ; l’âge dans 9 des 13 études, RR à 1,46 par décennie ; présence d’une cardiopathie structurale (9 des 13 études, RR = 2) et le diabète (9 des 14 études, RR = 1,62), tous ces facteurs étant des prédicteurs indépendants du risque d’AVC. Pour d’autres facteurs de risque, le sexe féminin (8 des 22 études positives, RR = 1,67), la présence


plaquettaire ou endothéliale, de facteur Willebrand, d’index d’atteinte endothéliale. Les plaquettes sont également activées dans la FA, mais l’ac-tivation plaquettaire pourrait ne refléter que l’association entre comorbidité et FA (par exemple, HTA et pathologie vasculaire) plutôt qu’être liée à l’état prothrombotique dans la FA [59-62]. Les concentra-tions du facteur Willebrand plasmatique constituent un facteur de risque indépendant d’événements cardiovascu-laires, incluant la mortalité et le saignement majeur chez des patients sous anticoagulants du fait d’une FA permanente [59]. L’élévation des D-dimères est associée à un excès de risque chez les patients en FA [63-65]. L’élévation de la CRP est associée à un excès de risque de décès, mais pas à un risque accru d’infarctus cérébral chez des patients en FA, con rmant l’intérêt de la CRP chez des

patients ayant une pathologie vasculaire. Ajouter la CRPus au modèle de prédiction CHADS permet d’améliorer la prédiction de la mortalité totale ou cardiovasculaire (score C-statistique). Lip [66-68] a montré que le facteur Willebrand plasmatique permettait d’améliorer la prédiction du score CHADS2 en ce qui concerne celle du risque d’AIC et d’AVC chez les patients en FA inclus dans l’étude SPAF-III. Plus récemment, la troponine et le BNP ont été validés comme associés à un surrisque d’événements dans la population RE-LY traitée par anticoagulants [69].

La fonction rénale, la clairance de la créatinine, la protéinurie, le débit de ltration glomérulaire ont égale-ment été considérés comme associés à un excès de risque d’événement cardiovasculaire [70-72]. Olesen [73] a montré que la présence d’une insuf sance rénale augmentait le risque d’AIC, mais également le risque hémorragique et d’événement coronaire. Les patients en insuf sance rénale chronique non terminale avaient une augmentation du risque d’infarctus cérébral et d’embolie artérielle (HR = 1,49 ; IC 95 % : 1,38-1,59 ; p < 0,001), comme d’ailleurs des patients justi ant d’un traitement agressif (HR = 1,83 ; IC 95 % : 1,57-2,14 ; p < 0,001). Ce risque était diminué de façon signi cative par la warfarine comparativement à ce qui était observé avec l’aspirine, qui n’était pas ef cace [73].

L’insuf sance rénale est associée au risque d’insuf sance cardiaque et d’HTA, augmente avec l’âge la présence d’un diabète ou la pathologie vasculaire, tous composants des scores CHADS2 et CHA2DS2-VASc. En attendant des validations, le score CHA2DS2-VASc pourrait être implémenté par la prise en compte de un ou deux points supplémentaires en cas d’in-suf sance rénale. Deux publications récentes ont permis de montrer qu’un score R2-CHADS2 [74] ou R-CHA2DS2-VASc [75]

peut être améliorée par l’autosurveillance et la prise en compte des données de pharmacogénétique. Il faut d’ailleurs remarquer que l’ef cacité relative de la warfarine et du dabigatran dans le quartile le plus élevé de TTR est moins marquée, comparativement à ce qui a été observé pour le quartile le plus faible [52].

Peut-on améliorer ces scores par des approches complémentaires, morphologique ou biologique ?

Une perspective d’intégration des biomarqueurs serait inté-ressante à envisager dans le contexte de la FA (Fig. 1) [53]. L’identi cation de patients en FA sous anticoagulant, à risque thromboembolique artériel, serait intéressante dans cette perspective [32,54].Les scores cliniques CHADS2 et CHA2DS2-VASc sont simples et pratiques en utilisation quotidienne, et la question se pose de savoir si l’on peut améliorer cette approche par la prise en compte des biomarqueurs ou de données échographiques (« échomarqueurs »). L’insuf sance cardiaque est un des facteurs de risque des événements thromboemboliques chez les patients en FA, contribuant à la progression de la maladie au travers d’une dysfonction endothéliale et d’un état d’hypercoagulation [55-56].

Plusieurs études ont montré l’intérêt de ces biomarqueurs pour con rmer les scores cliniques [57-58]. Des marqueurs ont en effet été validés comme associés à un risque accru d’événements thromboemboliques artériels. Il s’agit de marqueurs d’hypercoagulation, d’in ammation, d’activation

Figure 1. Schéma intégrant les différentes approches clinique, biologique et morphologique [53].

InflammationDysfonction endothélialeÉtat d’hypercoagulabilitéFibrose

Auto-immunitéGénétiqueStress myocardiqueStress oxydatif

Diamètre de l’oreillette gaucheVélocité de l'auricule gaucheAspects ECGCharge de fibrillation atriale

CHADS2/CHA2DS2-VASc– D-dimère/Facteur Von Willebrand– Vélocité de l'auricule gauche

• Recherche

fondamentale

• Clinique

Biomarqueurs

Recherche

Scores

• Coût/efficacité ?

• Facilité d’emploi ?

Score HATCH– IL-6, Protéine du stress– Diamètre atrial gauche, charge de fibrillation atriale, aspects ECG

Mortalité– BNP/N-terminal proBNP


évalué 9 171 sujets, en déterminant la taille de l’oreillette gauche, la fraction de vidange, la fonction contractive ventri-culaire gauche, en prenant en considération le score CHADS2. La majorité des patients en FA (55 %) avait une dilatation de l’oreillette gauche et une réduction de la fraction de vidange de l’oreillette gauche. Ces modi cations étaient plus marquées chez les patients ayant un score CHADS plus élevé, il n’y avait pas cependant de différence concernant la valeur de la FEVG.

Cette sous-étude montre donc que la présence d’une dysfonction auriculaire gauche est fréquente, qu’il y ait ou non une dilatation de l’oreillette gauche, suggérant l’importance de la détermination des paramètres anato-miques et fonctionnelles auriculaires gauche dans la FA. Un score de risque combinant les données cliniques avec des biomarqueurs et des paramètres échographiques a été dernièrement développé pour détecter des patients à FA à faible risque thromboembolique chez lesquels une ETO pourrait être évitée [89].

Le strain longitudinal pourrait constituer une information indépendamment du volume de l’oreillette gauche indexée. Le volume atrial gauche est une mesure statique, alors que le strain longitudinal est un paramètre dynamique qui re ète les variations de dimension de l’oreillette gauche en phase de remplissage. Ce caractère dynamique des variations de dimensions de l’oreillette gauche pourrait in uencer la stase atriale gauche, le temps de transit sanguin sur la surface endocardique, et donc la plus ou moins grande propension à thromboser. Une réduction du strain longitudinal atrial gauche a été associée à la présence d’une brose myocardique [90], et ainsi la brose atriale gauche, détectée par IRM, a été associée au risque d’infarctus cérébral chez les patients en FA [91].

Les données d’échocardiographie transœsophagienne (ETO) montrent que la présence d’un contraste spontané, de basses vélocités auriculaires gauches, d’un thrombus atrial gauche ou l’existence d’athérome aortique complexe de l’aorte descendante seraient des prédicteurs indépendants du risque embolique artériel [92,93]. Dans cette même étude, l’âge, les vélocités auriculaires gauches, le diamètre atrial gauche mesuré en mode M, la présence d’un athérome aortique et le taux de brinogène plasmatique sont associés de façon indépendante à la présence d’un contraste spontané atrial gauche [94], tandis que des vélocités auriculaires gauches antérogrades, < 20 cm/s, et des facteurs de risque clinique sont associés de façon indépendante à la présence d’un thrombus atrial ou auriculaire gauche [95]. L’âge, la pression artérielle systolique, le caractère permanent de la brillation atriale, la présence d’une cardiopathie isché-mique et la surface de l’oreillette gauche sont associés de façon indépendante aux basses vélocités inférieures gauches (< 20 cm/s). En revanche, la surface de l’auricule gauche n’est pas associée au risque d’infarctus cérébral, suggé-rant que des paramètres fonctionnels pourraient être plus importants que la taille de l’auricule gauche pour prédire la tendance thrombotique [92].

Une étude ayant inclus 500 patients avec infarctus cérébral en rythme sinusal ou en FA [96] a montré que le risque de thrombose dans l’auricule gauche, avec présence de contraste spontané, augmentait de façon signi cative lorsque la vélocité auriculaire gauche était inférieure à 57 cm/s. Lorsqu’elle est 55 cm/s, le risque de thrombose

pouvait améliorer la prédiction des événements cardiovas-culaires chez ces patients.

Qu’en est-il de l’échocardiographie ? C’est une technique largement utilisée et versatile qui peut apporter des infor-mations complémentaires dans la strati cation du risque des patients en FA. Elle serait utile pour compléter les approches cliniques, et ce d’autant que la valeur discriminante des approches cliniques reste insuffisante avec des scores C-statistiques entre 0,54 et 0,65 [2].

Malgré les recommandations récentes du National Institute for Health and Clinical Excellence, les paramètres dérivés de l’échographie transthoracique (ETT) ne jouent qu’un rôle mineur dans la strati cation clinique du risque thromboembolique [76]. Une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale est associée à l’absence de formation de thrombus dans l’auricule gauche [77]. L’évaluation de la FEVG améliore la capacité de discrimination dans l’utilisation des scores CHADS2 et CHA2DS2-VASc en ce qui concerne la détection d’un thrombus atrial gauche [78,79] et d’autres marqueurs de la stase atriale gauche [77,80].

La masse VG indexée aurait une valeur discriminante intéressante pour prédire les thrombi dans l’auricule gauche avec un score C-statistique à 0,98, bien plus élevé que pour le contraste spontané (0,73-0,75) [81].

Dans l’étude SPAF [82], la taille de l’OG mesurée en mode M était un prédicteur indépendant du risque throm-boembolique et améliorait la valeur discriminante de la seule approche clinique. Une analyse complémentaire ayant pris en considération trois études de prévention primaire (BAATAF, SPAF, étude des VETERANS) a conclu que le diamètre antéro-postérieur de l’oreillette gauche, mesuré en mode M, n’était pas un prédicteur du risque d’infarctus cérébral et con rmait en revanche qu’une dysfonction systolique ventriculaire gauche constituait bien un prédicteur du risque thromboembolique artériel, en particulier cérébral [83].

La surface atriale gauche et la FEVG augmentent la capacité de discrimination des scores CHADS et CHADS-VASc en ce qui concerne la détection des thrombi dans l’auricule gauche, le contraste spontané intense et les basses vélocités auriculaires gauches [84]. D’autres études plus récentes n’ont pas montré d’association entre le volume atrial gauche et le risque d’événement thromboembolique, mais elles n’étaient pas de taille et de puissante suf santes [85]. On peut retenir qu’un volume atrial gauche indexé normal est un bon prédicteur de l’absence de thrombus dans l’auricule gauche chez les patients en FA [77]. Ayirala [77] a montré qu’avec le score CHADS croissant, il notait l’augmentation des volumes atriaux gauches indexés et une FEVG plus basse, prédicteurs de la thrombose dans l’auricule gauche.

La combinaison de la taille de l’OG et de la FEVG a été proposée comme approche ayant une bonne capacité de discrimination des patients sans thrombus auriculaire gauche à l’ETO. Un rapport FEVG/volume atrial gauche indexé supérieur à 1,5 exclut la présence d’un thrombus dans l’auricule gauche chez les patients en FA, candidats à une ablation ou à une cardioversion [78]. Le rapport FEVG/volume atrial gauche indexé a été validé, con rmant son applicabilité clinique [86]. Une étude échographique dérivée de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 récemment publiée devrait permettre de répondre à cette question [87]. Dans cette sous-étude de l’étude ENGAGE AF – TIMI 48, Gupta [88] a


avec un score C-statistique à 0,75 et la con rmation qu’un score HAS-BLED 3 est prédicteur d’événements hémorra-giques majeurs lors des relais [113]. Un score HAS-BLED 3 justi e une surveillance attentive mais ne peut être utilisé comme argument pour arrêter un traitement anticoagulant, indiqué par ailleurs [114]. Le score HAS-BLED a été intégré dans les recommandations européennes [4] ainsi que dans celles de prise en charge de l’insuf sance cardiaque [115]. La question se pose de l’intérêt d’une évaluation du risque hémorragique avec la mise à disposition des anticoagulants oraux directs, et ce d’autant que le béné ce net pour le traitement anticoagulant est plus marqué chez les patients ayant des scores HAS-BLED élevés [116,117].

Est-il possible dans ces conditions de comparer les scores de risques ischémiques et hémorragiques de façon à aboutir à une proposition thérapeutique adaptée à chaque patient ? Olesen [118] a montré que le béné ce clinique net était négatif avec le traitement AVK chez les patients ayant un score CHA2DS2-VASc = 0, con rmant le faible risque associé à ces patients. Ceux ayant un score HAS-BLED 3 ont un béné ce clinique plus marqué que le gain en risque absolu lié à la réduction du risque d’infarctus cérébral, au prix d’une augmentation minime de risque de saignement intracrânien. Il n’y a pas de patients chez qui les risques ischémique ou hémorragique seraient en faveur d’un traitement par aspirine, dont le béné ce clinique net reste insuf sant dans toutes les situations, conduisant les auteurs à indiquer que l’aspirine ne pouvait pas être utilisée pour la prévention des infarctus cérébraux dans la FA [118]. Des résultats similaires ont été rapportés par Friberg [116] qui montrait que le traitement anticoagulant oral pourrait être utilisé de façon plus large chez les patients en FA, puisque le béné ce clinique net est en faveur de leur utilisation chez la plupart des patients, à l’exception de ceux ayant un score CHA2DS2-VASc = 0. D’autres méthodes d’évaluation du béné ce clinique net ont été proposées par Connolly [119] en prenant en consi-dération les risques ischémique (infarctus du myocarde et AIC) et hémorragique (infarctus hémorragique, hémorragie sous-durale et saignement extracrânien) contrebalancés par le risque de décès, au décours d’un événement ischémique. Dans une analyse de l’étude ACTIVE, Connolly [119] a montré que l’association aspirine + clopidogrel prévenait 0,57 équi-valent AIC (IC 95 % : -0,12-1,24) pour 100 années-patients de traitement ajusté sur le risque de décès au décours d’un AIC ou d’une hémorragie cérébrale, et 0,67 équivalent AIC (IC 95 % : -0,03-1,18) lorsque ajusté sur le décès ou le handicap après un événement ischémique ou hémorragique. L’association clopidogrel + aspirine ne conduit qu’à un béné ce clinique modeste chez les patients en FA lorsque le traitement anticoagulant n’est pas indiqué.

Est-il possible de proposer un score intégré ischémique et hémorragique ? [120]. Cette approche suppose que chaque facteur de risque aurait alors un « poids » équivalent. Une telle démarche nécessiterait un calcul complexe sur un modèle multivarié, avec une chance aléatoire et une perte probable de la simplicité d’utilisation des scores précédem-ment décrits en pratique clinique.

Le score HAS-BLED permet d’évaluer le risque hémor-ragique potentiel chez le patient, à contrebalancer par le risque ischémique, permettant alors d’envisager les options thérapeutiques adéquates [114].

atrial gauche est minime, de même que le risque de contraste spontané est très faible avec une valeur prédictive négative respectivement de 99 et 100 %. En analyse multivariée, la vélocité auriculaire gauche est le meilleur prédicteur de l’apparition d’un thrombus ou d’un contraste spontané. Chez les patients ayant un score CHADS [80,97,98] ou CHADS-VASc [98] égal à 0, une part in me sous anticoagulants développerait un thrombus ou un sludge atrial gauche (1,6 à 2,1 %) [99,100]. Kleemann [78] a décrit des patients comme à faible risque thromboembolique sur des bases cliniques de score CHADS2, qui, en fait, étaient exposés à un risque accru. Ainsi, chez des patients en FA avec un score CHADS2 de 0 ou 1, 3 % avaient un thrombus et 5 % un contraste spontané intense dans l’oreillette ou dans l’auricule gauche. Les prédicteurs indépendants de la présence d’un contraste spontané intense dans l’oreillette gauche étaient une FEVG 40 % et un diamètre antéro-postérieur de l’oreillette gauche 50 mm. La prévalence de 3 % des thrombi auriculaires

gauches était identique à celle rapportée par V. Rader [101] dans une cohorte de patients en FA ayant un score CHADS2 = 0.

Les données échographiques pourraient donc apporter une précision supplémentaire pour évaluer le risque thromboembolique artériel. Cependant, la préconisation de la réalisation de cet examen chez tous les patients en FA pourrait accroître la complexité d’évaluation du risque thromboembolique [102].

Faut-il dès lors considérer l’échographie comme néces-saire pour établir un nouvel algorithme thérapeutique ? Cette hypothèse est évaluée dans une étude [103]. La valeur de ces différents scores de risque clinique pourrait être améliorée par la prise en compte des biomarqueurs, intégrant des fac-teurs tels que le facteur Willebrand, la protéinurie, le débit de ltration glomérulaire, la clairance de la créatinine, mais également les données de l’imagerie cardiaque, de l’ETT, de l’ETO ou encore de l’imagerie cérébrale, à la recherche d’infarctus silencieux [104]. Cette approche permettrait en effet de mieux caractériser le risque, en particulier le score CHA2DS2-VASc = 0, mais réduirait l’utilisation pour le plus grand nombre de ces scores. « Biomarqueurs » échocardiogra-piques versus bio logiques ? La stase et l’hypercoagulabilité pourraient être liées du fait d’une association entre facteur Willebrand et contraste spontané en ETO, tandis que le taux de D-dimères est associé au risque de thrombus atrial gauche [105]. Les D-dimères sont un marqueur puissant permettant de plus de différencier les types d’accident ischémique cérébral [106]. Okada [107] a montré que le taux de BNP pourrait constituer un marqueur de la thrombose atriale gauche chez les patients en FA ayant présenté un infarctus cérébral ou un AIT.

Comment prendre en considération les risques ischémique et hémorragique ?

De nombreux scores de risque ont été proposés, ATRIA [108], HAS-BLED [109] et HEMORR2HAGES [109,110], dont les limites ont également été rapportées. Les limites du score ATRIA [111] ainsi que celles du score HEMORR2HAGES ont été soulignées. Plus récemment, le score HAS-BLED a été évalué dans la prédiction des hémorragies intracrâniennes [112]


[7] Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial brillation: a report of the American Col-lege of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. Circulation 2011;123:e269–e367.

[8] You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. Antithrombotic therapy for atrial brillation: antithrom-botic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e531S–e575S.

[9] Skanes A, Healey J, Cairns J, Dorian P, Gillis AM, McMurtry S, et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: recommendations for stroke pre-vention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125-36.

[10] Stroke-in-AF-Working-Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial brillation: a systematic review. Neu-rology 2007;69:546–54.

[11] Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk strati cation schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial brillation: The Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012;33:1500–10.

[12] AF-Investigators. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial brillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Arch Intern Med 1998;158:1316–20.

[13] Banerjee A, Taillandier S, Olesen JB, Lane DA, Lallemand B, Lip GY, et al. Ejection fraction and outcomes in patients with atrial brillation and heart failure: The Loire Valley Atrial Fibrilla-tion Project. Eur J Heart Fail 2012;14:295–301.

[14] Jang SJ, Kim MS, Park HJ, Han S, Kang DH, Song JK, et al. Impact of heart failure with normal ejection fraction on the occurrence of ischaemic stroke in patients with atrial brilla-tion. Heart 2013;99:17-21.

[15] Lau YF, Yiu KH, Siu CW, Tse HF. Hypertension and atrial brilla-tion: epidemiology, pathophysiology and therapeutic implica-tions. J Hum Hypertens 2012;26:563–9.

[16] Lip GY, Frison L, Grind M. Effect of hypertension on anticoagula-ted patients with atrial brillation. Eur Heart J 2007;28:752–9.

[17] Ho LY, Siu CW, Yue WS, Lau CP, Lip GY, Tse HF. Safety and ef -cacy of oral anticoagulation therapy in Chinese patients with concomitant atrial brillation and hypertension. J Hum Hyper-tens 2011;25:304–10.

[18] Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip GY. The value of the CHA2DS2-VASc score for re ning stroke risk strati cation in patients with atrial brillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012;107:1172–9.

[19] Coppens M, Eikelboom JW, Hart RG, Yusuf S, Lip GYH, Dorian P, et al. The CHA2DS2-VASc score identi es those patients with atrial brillation and a CHADS2 score of 1 who are unlikely to bene t from oral anticoagulant therapy. Eur Heart J 2012; E-pub: doi:10.1093/ eurheartj/ehs1314.

[20] Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lind-hardsen J, et al. Validation of risk strati cation schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial brillation: nationwide cohort study. BMJ 2011;342:d124.

[21] Kim YD, Cha MJ, Kim J, Lee DH, Lee HS, Nam CM, et al. Ischaemic cardiovascular mortality in patients with non-valvular atrial brilla-tion according to CHADS2 score. Thromb Haemost 2011;105:712–20.

[22] Lin LY, Lee CH, Yu CC, Tsai CT, Lai LP, Hwang JJ, et al. Risk factors and incidence of ischemic stroke in Taiwanese with nonvalvular atrial brillation – a nation wide database analy-sis. Atherosclerosis 2011;217:292–5.

[23] Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk strati cation schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial brillation: The Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012;33:1500–10.

Conclusion

Des avancées signi catives dans la prévention de l’infarctus cérébral chez les patients en FA prennent en considération tant les signes d’alarme que l’évaluation du risque hémorragique, ainsi que les possibilités thérapeutiques des antivitamines K et des anticoagulants oraux directs (anti-IIa et anti-Xa). Ces différents développements ont permis d’améliorer la préven-tion du risque d’infarctus cérébral, en particulier chez les patients ayant au moins un facteur de risque dans un contexte de FA. Les recommandations européennes, canadiennes et américaines ont intégré ces différentes notions et convergé pour dé nir des patients à très faible risque, ne justi ant pas d’un traitement anticoagulant, alors que la majorité des patients en FA, identi és comme à risque de complication embolique artérielle, justi e d’un traitement anticoagulant oral, avec une place croissante faite aux anticoagulants oraux directs. Les approches complémentaires morphologiques et biologiques demandent à être validées a n de contribuer à une meilleure strati cation du risque et peut-être aboutir à une aide au traitement, surtout chez les patients à risque hémorragique accru.

Liens d’intérêtsA. Cohen : Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur principal, coordonnateur principal : Résicard. Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Boehringer, Bayer, UFCV, BMS). Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable : Robert Debré.J.-Y. Le Heuzey : Intervention ponctuelles, activités de conseil, rapports d’expertise. Conférences : invitations en qualité d’intervenant : Sano Aventis, Bœrhinger Ingelheim, Bayer, BMS, P zer, Daïchi-Sankyo, MSD, Servier, Méda.

Références[1] Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Rad-

ford MJ. Validation of clinical classi cation schemes for pre-dicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-70.

[2] Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Re ning clini-cal risk strati cation for predicting stroke and thromboembolism in atrial brillation using a novel risk factor-based approach: The Euro Heart Survey on atrial brillation. Chest 2010;137:263-72.

[3] Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial brillation: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100.

[4] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the manage-ment of atrial brillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial brillation. Europace 2012;14:1385–413.

[5] Keogh C, Wallace E, Dillon C, Dimitrov BD, Fahey T. Valida-tion of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischae-mic stroke. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2011;106:528–38.

[6] Gorin L, Fauchier L, Nonin E, de Labriolle A, Haguenoer K, Cosnay P, et al. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial brillation and a CHADS2 score¼1. Thromb Haemost 2010;103:833–40.


rapy. J Am Coll Cardiol 2013 Aug 1. pii: S0735-1097(13)02929-X. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.035. [Epub ahead of print.

[40] National Institute for Health and Clinical Excellence. Dabi-gatran Etexilate For The Prevention Of Stroke And Systemic Embolism In Atrial Fibrillation. 2012. TA249. http://publica-tions.nice.org.uk/dabigatran-etexilate-for-the-prevention-of-stroke-and-systemic-embolism-in-atrial- brillation-ta249

[41] Pisters R, Lane DA, Marin F, Camm AJ, Lip GY. Stroke and throm-boembolism in atrial brillation. Circ J 2012;76:2289–304.

[42] Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky L, Pomernacki NK, Singer DE. Comparison of risk strati cation schemes to predict throm-boembolism in people with nonvalvular atrial brillation. J Am Coll Cardiol 2008;51:810–5.

[43] Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F, Linder R, et al. Oral anticoagulation use by patients with atrial brillation in Germany. Adherence to guidelines, causes of anticoagulation under-use and its clinical outcomes, based on claims-data of 183,448 patients. Thromb Haemost 2012;107:1053-65.

[44] Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial brillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged study, BAFTA): a ran-domised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503.

[45] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial brillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

[46] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial brilla-tion. N Engl J Med 2011;365:883–91.

[47] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial brillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

[48] Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golit-syn S, et al. Apixaban in patients with atrial brillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

[49] Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect compari-sons of new oral anticoagulant drugs for ef cacy and safety when used for stroke prevention in atrial brillation. J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.

[50] Eckman MH, Singer DE, Rosand J, Greenberg SM. Moving the tipping point: The decision to anticoagulate patients with atrial brillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:14–21.

[51] De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. New oral anticoagulants in atrial brillation and acute coronary syndromes: ESC working group on throm-bosis-task force on anticoagulants in heart disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413–25.

[52] Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Fran-zosi MG, et al. Ef cacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial brillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376:975–83.

[53] Kornej J, Apostolakis S, Bollmann A, Lip GY. The emerging role of biomarkers in atrial brillation. Can J Cardiol. 2013;29:1181-93. doi: 10.1016/j.cjca.2013.04.016. Epub 2013 Aug 17.

[54] Baruch L, Gage B, Horrow J, Juul-Moller S, Labovitz A, Persson M, et al. Can patients at elevated risk of stroke treated with anticoagulants be further risk strati ed? Stroke 2007;38:2459-63.

[55] Lip GY, Pearce LA, Chin BS, Conway DS, Hart RG. Effects of congestive heart failure on plasma von Willebrand factor and soluble p-selectin concentrations in patients with non-valvar atrial brillation. Heart 2005;91:759-63.

[56] Freestone B, Gustafsson F, Chong AY, et al. In uence of atrial brillation on plasma von Willebrand factor, soluble e-selec-

[24] Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. A risk score for predicting stroke or death in indivi-duals with new-onset atrial brillation in the community: The Framingham Heart Study. JAMA 2003;290:1049–56.

[25] Olesen JB, Lip GY, Lane DA, Kober L, Hansen ML, Karasoy D, et al. Vascular disease and stroke risk in atrial brillation: a nationwide cohort study. Am J Med 2012;125:826.e13–23.

[26] Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, Lip GY. Assessment of female sex as a risk factor in atrial brillation in Sweden: nationwide retrospective cohort study. BMJ 2012;344:e3522.

[27] Avgil T, Sadok M, Jackevicius CA, Rahme E, Humphries KH, et al. Sex differences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial brillation. JAMA 2012;307:1952–8.

[28] Mikkelsen AP, Lindhardsen J, Lip GY, Gislason GH, Torp- Pedersen C, Olesen JB. Female sex as a risk factor for stroke in atrial brillation: A nationwide cohort study. J Thromb Hae-most 2012;10:1745–51.

[29] Olesen JB, Fauchier L, Lane DA, Taillandier S, Lip GY. Risk fac-tors for stroke and thromboembolism in relation to age among patients with atrial brillation: The Loire Valley Atrial brilla-tion project. Chest 2012;141:147–53.

[30] National-Collaborating-Centre-for-Chronic-Conditions. London: Royal College of Physicians 2006.

[31] Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbo-gen KA, et al. ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for the manage-ment of patients with atrial brillation: full text: A report of the American College of Cardiology/American Heart Associa-tion task force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for practice guidelines (writing com-mittee to revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial brillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace 2006;8:651–745.

[32] Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation. A comparison of contemporary stroke risk strati cation schemes in an anti-coagulated atrial brillation cohort. Stroke 2010;41:2731–8.

[33] Boriani G, Botto GL, Padeletti L, Santini M, Capucci A, Guli-zia M, et al. Improving stroke risk strati cation using the CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk scores in patients with paroxys-mal atrial brillation by continuous arrhythmia burden moni-toring. Stroke 2011;42:1768-70.

[34] Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Marinkovic JM, Prostran MS, Lip GY. Reliable identi cation of « truly low » throm-boembolic risk in patients initially diagnosed with ‘lone’ atrial brillation: The Belgrade Atrial Fibrillation study. CircArrhythm Electrophysiol 2012;5:319-26.

[35] Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, Lane DA, Lip GY. A comparison of risk strati cation schemes for stroke in 79,884 atrial brillation patients in general practice. J Thromb Haemost 2011;9:39–48.

[36] Chao TF, Lin YJ, Tsao HM, Tsai CF, Lin WS, Chang SL, et al. CHADS(2) and CHA(2)DS(2)-VASc scores in the prediction of cli-nical outcomes in patients with atrial brillation after cathe-ter ablation. J Am Coll Cardiol 2011;58:2380-5.

[37] Coppens M, Eikelboom JW, Hart RG, Yusuf S, Lip GYH, Dorian P, et al. The CHA2DS2-VASc score identi es those patients with atrial brillation and a CHADS2 score of 1 who are unlikely to bene- t from oral anticoagulant therapy. Eur Heart J 2013;34:170-6.

[38] Van Walraven C, Hart RG, Connolly S, Austin PC, Mant J, Hobbs FD, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial brillation: the Atrial Fibrillation Investigators. Stroke 2009;40:1410-6.

[39] Violi F, Davi G, Hiatt W, Lip GY, Corazza GR, Perticone F, et al. Prevalence of Peripheral Artery Disease by Abnormal Ankle-Bra-chial Index in Atrial Fibrillation: Implications for Risk and The-


[74] Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, Singer DE, Lokhnygina Y, Go AS, et al. ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial brillation: validation of the R(2)CHADS(2) index in the ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) and ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial brillation) study cohorts. Circulation 2013;127:224-32.

[75] Barra S, Almeida I, Caetano F, Providência R, Paiva L, Dinis P, et al. Stroke prediction with an adjusted R-CHA2DS2VASc score in a cohort of patients with a Myocardial Infarction. Thromb Res 2013;132:293-9.

[76] National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Atrial brillation: national clinical guideline for management in pri-mary and secondary care. Available at: www.nice.org.uk/niceme-dia/pdf/CG036nice guideline.pdf. Accessed June 5, 2012.

[77] Ayirala S, Kumar S, O’Sullivan DM, Silverman DI. Echocardiogra-phic predictors of left atrial appendage thrombus formation. J Am Soc Echocardiogr 2011;24:499-505.

[78] Kleemann T, Becker T, Strauss M, Schneider S, Seidl K. Prevalence and clinical impact of left atrial thrombus and dense spontaneous echo contrast in patients with atrial brillation and low CHADS2 score. Eur J Echocardiogr 2009;10:383.

[79] Aronow WS, Gutstein H, Hsieh FY. Risk factors for thromboembo-lic stroke in elderly patients with chronic atrial brillation. Am J Cardiol 1989;63:366-7.

[80] Providencia R, Botelho A, Trigo J, Quintal N, Nascimento J, Mota P, et al. Possible re nement of clinical thromboembolism assess-ment in patients with atrial brillation using echocardiographic parameters. Europace 2012;14:36-45.

[81] Boyd AC, McKay T, Nasibi S, Richards DA, Thomas L. Left ventri-cular mass predicts left atrial appendage thrombus in persistent atrial brillation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013;14:269-75.

[82] The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predic-tors of thromboembolism in atrial brillation: II. Echocardiogra-phic features of patients at risk. Ann Intern Med 1992;116:6-12.

[83] Atrial Fibrillation Investigators. Echocardiographic predic-tors of stroke in patients with atrial brillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Arch Intern Med 1998;158:1316-20.

[84] Leung DY, Black IW, Cranney GB, Hopkins AP, Walsh WF. Pro-gnostic implications of left atrial spontaneous echo contrast in nonvalvular atrial brillation. J Am Coll Cardiol 1994;24:755-62.

[85] Willens HJ, Qin JX, Keith K, Torres S. Diagnosis of a bilobed left atrial appendage and pectinate muscles mimicking thrombi on real-time 3-dimensional transesophageal echocardiography. J Ultrasound Med 2010;29:975-80.

[86] Doukky R, Khandelwal A, Garcia-Sayan E, Gage H. External vali-dation of a novel transthoracic echocardiographic tool in predic-ting left atrial appendage thrombus formation in patients with nonvalvular atrial brillation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013;14:876-81.

[87] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Hal-perin JL, et al. The ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxa-ban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-104.

[88] Gupta DK, Shah AM, Giugliano RP, et al. Left atrial structure and function and atrial uctuation: ENGAGEAS – TIMI 48. EUR HEART J. Ref. : DOI:10:1093/EURHEARTJ/EHT

[89] Providencia R, Faustino A, Paiva L, Trigo J, Botelho A, Nasci-mento J, et al. Cardioversion safety in patients with non-valvular atrial brillation: which patients can be spared transesopha-geal echocardiography? Blood Coagul Fibrinol 2012;23:597-602.

[90] Kuppahally S, Akoum N, Burgon N, Badger T, Kholmovski E, Vijayakumar S, et al. LA strain and strain rate in patientswith

tin, and n-terminal pro b-type natriuretic peptide levels in sys-tolic heart failure. Chest 2008;133:1203-8.

[57] Sadanaga T, Kohsaka S, Ogawa S. D-dimer levels in combina-tion with clinical risk factors can effectively predict subse-quent thromboembolic events in patients with atrial brillation during oral anticoagulant therapy. Cardiology 2010;117:31-6.

[58] Roldan V, Marin F, Garcia-Herola A, Lip GY. Correlation of plasma von Willebrand factor levels, an index of endothelial damage/dysfunction, with two point-based stroke risk strati -cation scores in atrial brillation. Thromb Res 2005;116:321-5.

[59] Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thromboge-nesis in atrial brillation: Virchow’s triad revisited. Lancet 2009;373:155-66.

[60] Kamath S, Blann AD, Lip GY. Platelets and atrial brillation. Eur Heart J 2001;22:2233-42.

[61] Conway DS, Pearce LA, Chin BS, Hart RG, Lip GY. Prognostic value of plasma von Willebrand factor and soluble p-selectin as indices of endothelial damage and platelet activation in 994 patients with nonvalvular atrial brillation. Circulation 2003;107:3141–5.

[62] Conway DS, Pearce LA, Chin BS, Hart RG, Lip GY. Plasma von Willebrand factor and soluble P-selectin as indices of endo-thelial damage and platelet activation in 1321 patients with nonvalvular atrial brillation: relationship to stroke risk fac-tors. Circulation 2002;106:1962–7.

[63] Mahe I, Drouet L, Simoneau G, Minh-Muzeaux S, Caulin C, Berg-mann JF. D-dimer can predict survival in patients with chro-nic atrial brillation. Blood Coagul Fibrinolysis 2004;15:413–7.

[64] Vene N, Mavri A, Kosmelj K, Stegnar M. High D-dimer levels predict cardiovascular events in patients with chronic atrial brillation during oral anticoagulant therapy. Thromb Hae-most 2003;90:1163–72.

[65] Sadanaga T, Sadanaga M, Ogawa S. Evidence that D-dimer levels predict subsequent thromboembolic and cardiovascular events in patients with atrial brillation during oral anticoagulant the-rapy. J Am Coll Cardiol 2010;55:2225–31.

[66] Shibazaki K, Kimura K, Fujii S, Sakai K, Iguchi Y. Brain natriure-tic peptide levels as a predictor for new atrial brillation during hospitalization in patients with acute ischemic stroke. Am J Cardiol 2012;109:1303-7.

[67] Lip GY, Patel JV, Hughes E, Hart RG. High-sensitivity c-reac-tive protein and soluble CD40 ligand as indices of in amma-tion and platelet activation in 880 patients with nonvalvular atrial brillation: relationship to stroke risk factors, stroke risk strati cation schema, and prognosis. Stroke 2007;38:1229–37.

[68] Lip GY, Lane D, Van Walraven C, Hart RG. Additive role of plasma von Willebrand factor levels to clinical factors for risk strati ca-tion of patients with atrial brillation. Stroke 2006;37:2294–300.

[69] Hijazi Z, Oldgren J, Andersson U, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Hohnloser SH, et al. Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial brillation: a randomized evaluation of long-term anticoagu-lation therapy (RE-LY) substudy. Circulation 2012;125:1605–16.

[70] Lip GY. Chronic renal disease and stroke in atrial brillation: balancing the prevention of thromboembolism and bleeding risk. Europace 2011;13:145–8.

[71] Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial brillation: implications for thromboprophy-laxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol 2011;57:1339–48.

[72] Go AS, Fang MC, Udaltsova N, Chang Y, Pomernacki NK, Borowsky L, et al. Impact of proteinuria and glomerular ltration rate on risk of thromboembolism in atrial brillation: the anticoagula-tion and risk factors in atrial brillation (atria) study. Circula-tion 2009;119:1363–9.

[73] Olesen JB, Lip GY, Kamper AL, Hommel K, Kober L, Lane DA, et al. Stroke and bleeding in atrial brillation with chronic kid-ney disease. N Engl J Med 2012;367:625–35.


[106] Montaner J, Perea-Gainza M, Delgado P, et al. Etiologic dia-gnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers. Stroke 2008;39:2280-7.

[107] Okada Y, Shibazaki K, Kimura K, et al. Brain natriuretic pep-tide is a marker associated with thrombus in stroke patients with atrial brillation. J Neurol Sci 2011;301:86-9.

[108] Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udalt-sova N, Singer DE. A new risk scheme to predict warfarin-asso-ciated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol 2011;58:395–401.

[109] Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial brillation: The Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093–100.

[110] Olesen JB, Lip GY, Hansen PR, Lindhardsen J, Ahlehoff O, Andersson C, et al. Bleeding risk in ‘real world’ patients with atrial brillation: comparison of two established bleeding pre-diction schemes in a nationwide cohort. J Thromb Haemost 2011;9:1460–7.

[111] Olesen JB, Pisters R, Roldans V, Marin F, Lane DA. The ATRIA risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage not ready for clinical use. J Am Coll Cardiol 2012;59:194–5; author reply 195.

[112] Apostolakis S, Lane DA, Guo Y, Buller H, Lip GY. Performance of the Hemorr(2)hages, ATRIA, and HAS-BLED bleeding risk-prediction scores in patients with atrial brillation under-going anticoagulation: The AMADEUS (evaluating the use of sr34006 compared to warfarin or acenocoumarol in patients with atrial brillation) Study. J Am Coll Cardiol 2012;60:861–7.

[113] Omran H, Bauersachs R, Rubenacker S, Goss F, Hammers-tingl C. The HAS-BLED score predicts bleedings during brid-ging of chronic oral anticoagulation. Results from the National Multicentre BNK Online Bridging Registry (BORDER). Thromb Haemost 2012;108:65–73.

[114] Lane DA, Lip GYH. Use of the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores to aid decision making for thromboprophylaxis in non-valvular atrial brillation. Circulation 2012;126:860–5.

[115] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treat-ment of acute and chronic heart failure 2012: The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart fai-lure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012;14:803–69.

[116] Friberg L, Rosenqvist M, Lip G. Net clinical bene t of war-farin in patients with atrial brillation: a report from the Swedish Atrial Fibrillation Cohort Study. Circulation 2012;125:2298–307.

[117] Roldán V, Marín F, Manzano-Fernández S, Gallego P, Vílchez JA, Valdés M, et al. The HAS-BLED score has better prediction accuracy for major bleeding than the CHADS 2 or CHA2DS2-VASc scores In anti-coagulated patients with atrial brillation. J Am Coll Car-diol 2013 Sep 13. doi:pii: S0735-1097(13)05163-2. 10.1016/j.jacc.2013.08.1623. [Epub ahead of print]).

[118] Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Han-sen ML, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial brillation: a net clinical bene t analysis using a ‘real world’ nationwide cohort study. Thromb Haemost 2011;106:739–49.

[119] Connolly SJ, Eikelboom JW, Ng J, Hirsh J, Yusuf S, Pogue J, et al. Net clinical bene t of adding clopidogrel to aspirin the-rapy in patients with atrial brillation for whom vitamin K antagonists are unsuitable. Ann Intern Med 2011;155:579–86.

[120] Lip GY, Lane DA, Buller H, Apostolakis S. Development of a novel composite stroke and bleeding risk score in patients with atrial brillation: The AMADEUS study. Chest 2013;144:1839-47.

paroxysmal and persistent atrial brillation. Relationship to LA structural remodelling detected by delayed – enhancement MRI. Circ Cardiovasc Imaging 2010;3:231-9.

[91] Daccarett M, Badger T, Akoum N, Burgon S, Mahnkopf C, Ver-gara G, et al. Association of LA brosis detected by delayed-enhancement magnetic resonance imaging and the risk of stroke in patients with atrial brillation. J Am Coll Cardiol 2011;57:831-8.

[92] Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA, Blackshear JL, Asinger RW, Hart RG. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial brilla-tion. Stroke prevention in Atrial Fibrillation III Investigators. J Am Coll Cardiol 1998;31:1622–6.

[93] SPAF-Investigators. Transesophageal echocardiographic corre-lates of thromboembolism in high-risk patients with nonvalvu-lar atrial brillation. The stroke prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography. Ann Intern Med 1998;128:639–47.

[94] Asinger R, Koehler J, Pearce L, Zabalgoitia M, Blackshear J, Fenster P, et al. Pathophysiologic correlates of thromboem-bolism in nonvalvular atrial brillation: II. Dense sponta-neous echocardiographic contrast (the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation [SPAF-III] study). J Am Soc Echocardiogr 1999;12:1088-96.

[95] Goldman M, Pearce L, Zabalgoitia M, Asinger R, Safford R, Hal-perin J. Pathophysiologic correlates of thromboembolism in nonvalvular atrial brillation: I. Reduced ow velocity in the LA appendage (the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation [SPAF-III] study). J Am Soc Echocardiogr 1999;12:1080-7.

[96] Handke M, Harloff A, Hetzel A, Olschewski M, Bode C, Geibel A. J Am Soc Echocardiogr 2005;18:1366-72.

[97] Yarmohammadi H, Varr BC, Puwanant S, Lieber E, Williams SJ, Klostermann T, et al. Role of CHADS2 score in evaluation of thromboembolic risk and mortality in patients with atrial brillation undergoing direct current cardioversion (from the ACUTE trial substudy). Am J Cardiol 2012;110:222-6.

[98] Wasmer K, Keobe J, Dechering D, Milberg P, Pott C, Vogler J, et al. CHADS2 and CHA2DS2-VASc score of patients with atrial brillation or utter and newly detected left atrial thrombus. Clin Res Cardiol 2013;102:139-44.

[99] McCready JW, Nunn L, Lambiase PD, Ahsan SY, Segal OR, Rowland E, et al. Incidence of left atrial thrombus prior to atrial brillation ablation: is pre-procedural transoesopha-geal echocardiography mandatory? Europace 2010;12:927-32.

[100] Scherr D, Dalal D, Chilukuri K, Dong J, Spragg D, Henrikson CA, et al. Incidence and predictors of left atrial thrombus prior to catheter ablation of atrial brillation. J Cardiovasc Electro-physiol 2009;20:379-84.

[101] Rader V, Khumri T, Indupulapati M, Stoner C, Magalski A, Main M. Clinical predictors of LA thrombus and spontaneous echocardiographic contrast in patients with atrial brillation. J Am Soc Echocardiogr 2007;20:1181-5.

[102] Han JG. Routine preprocedural transesophageal echocardiogra-phy might not be necessary for stroke prevention evaluation in AF patients on anticoagulation therapy. Int J Cardiol 2013;168:1992–6.

[103] Dinh T, Baur LH, Pisters R, Kamp O, Verheugt FW, Smeets JL, et al. Feasibility of TEE-guided stroke risk assessment in atrial brillationbackground, aims, design and baseline data of the TIARA pilot study. Neth Heart J 2011;19:214-22.

[104] Chatzikonstantinou A, Willmann O, Szabo K, Hennerici MG. Cere-bral microbleeds are uncommon in ischemic stroke associated with nonvalvular atrial brillation. J Neuroimaging 2011;21:103-7.

[105] Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemos-tatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial brillation. Heart 1997;77:407-11.