Existe-t-il un bénéficie démontré des inhibiteurs de Cox-2 (versus les AINS classiques) en terme de
toxicité digestive haute et basse
Stanislas Chaussade Université Paris Descartes
Département médico chirurgical des maladies de l’appareil digestif et de
cancérologie digestive Hôpital Cochin - Paris
HISTORIQUE Découvertedelacox-2en1990 Commercialisationducelecoxiben2000 Depuiscettedate:
Retraitdurofecoxib,duvaldecoxib,dulumiracoxib… Polémiquesurlatoxicitécardiovasculairedescoxibs Uncoxibencorecommercialisé(Celebrex-celecoxib)etunautreprochainementcommercialisé(Arcoxia–etoricoxib)
RESULTATSDELACOMMISSIONDETRANSPARENCE2007
«Lecélécoxibapporteuneaméliorationduservicemédicalrendu(ASMR)mineureparrapportauxAINSnonsélectifs».«Pasdepreuvesformellesd’unemeilleuretolérancedigestiveentermesdecomplicationsdigestivesgravesducélécoxibparrapportauxAINSnonsélectifs,enparticulierchezlespopulationsàrisque«Ilexistaitunrisquecardiovasculaireaveclecélécoxibenparticulierchezlespatientsprésentantdesfacteursderisque,suggérantqu’ilestnécessairederespecterlescontre-indicationsàl’usagedecemédicament»
Quel est le risque de complications digestives graves avant l’ère des COX-2 dans la population générale ?
* Estimé pour tous pays sur une population de 40850540
Tous événements (tous pays)
Evénements imputables aux AINS/Aspirine
(tous pays) Type d’événements Etude 1* Etude 2 Etude 1 Etude 2 Tous événements indésirables 41 409 50 114 15 031 18 191
Tous EI digestifs hauts 35 009 43 581 12 708 15 819 EI digestifs bas: hémorragies 5 330 5 478 1 935 1 992 Perforation digestive 1 070 1 055 388 320 EI digestifs hauts : tous décès 1 778 2 270 645 824 EI digestifs bas : décès par hémorragie
284 226 103 82
Décès par perforation 305 320 111 116 Tous décès 2 368 2 816 860 1 022
Durée d’hospitalisation et mortalité par diagnostic (avec ou sans AINS)
% Durée séjour (jours) Mortalité (%)
HD UG 21.3% 8.36 3.3% HD UD 23.1% 7.53 3.5% HD U autres 1.1% 8.55 5.3% HD U Jejunum 0.8% 9.51 3.4% Ulc sans HD 13.2% 6.62 1.6% HD sans lésions 27.5% 7.4 9.9% Perforation TD 2.1% 17.4 30.3% HD basse 6.5% 6.9 5.3% HD diverticulaire HD + diverticulite
3.5% 0.8%
8.6 10.5
1.1% 6.8%
Caractéristiques des patients qui décèdent
Age 90% patients ont plus de 60 ans
ATCD digestifs (50%) : Hémorragie digestive: 15.3% UGD : 21.6%
Comorbidité : HTA : 40% Maladies Cardiaques : 65%
Anti secrétoires : IPP : 27%
Lanas et coll. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am j Gastro 2005; 100:1685-93.
Commentapprécierlatoxicitédigestived’unAINSoud’uncoxib?
Surla«dyspepsie»arrêtdutraitement Surlasurvenued’UGD Surlasurvenuedecomplicationsdigestivesgraves
Surlasurvenuedemanifestationsdigestivesbasses
Tauxcumuléd’arrêtdutraitementpoureffetssecondairesdigestifs
Quel est le bénéfice des Cox-2 vs AINS dans la toxicité digestive haute
RISQUED’ULCEREGASTRIQUEOUDUODENALSOUSAINSvsINHIBITEURSDECOX-2
RISQUEDECOMPLICATIONSDIGESTIVESGRAVES
Complications digestives graves : PUB et POB
Complicationsdigestiveshautesducelecoxib:Etudecontre
PlaceboNArberetcoll(souspresse)
Hazard Functions, Pooled Data Stratified by Study
Aspirin Strata
None Aspirin Strata
Celecoxib
Placebo
Events increase at one year
RESULTATSDELACOMMISSIONDETRANSPARENCE2007
«Lecélécoxibapporteuneaméliorationduservicemédicalrendu(ASMR)mineureparrapportauxAINSnonsélectifs».«Pasdepreuvesformellesd’unemeilleuretolérancedigestiveentermesdecomplicationsdigestivesgravesducélécoxibparrapportauxAINSnonsélectifs,enparticulierchezlespopulationsàrisque«Ilexistaitunrisquecardiovasculaireaveclecélécoxibenparticulierchezlespatientsprésentantdesfacteursderisque,suggérantqu’ilestnécessairederespecterlescontre-indicationsàl’usagedecemédicament»
Y a-t-il une place pour une association coxib + IPP dans les
populations à risque élevé ou très élevé de complications digestives ?
RESULTATS ERADICATIONS Hp DANS LES HD SOUS AINS
Chan F et coll. New Engl J Med 2001 ;344 : 967-973
Coxibs vs AINS + IPP1
Patient HP- ayant un antécédent récent d’ulcère hémorragique et nécessitant la reprise d’AINS
6,4% [4,3-8,4] 4,9 % [3,1-6,7] Récidive hémorragique (à 6 mois)
143 144 Nombre de patients
diclofénac (75 mg x 2/j)
+ oméprazole (20 mg/j)
célécoxib (200mg x 2/j)
Chan et al. N Engl J Med 2002;347: 2104-10
Mais ils persistent des ulcères ….
Coxib + IPP vs Coxib
QuelestlebénéficedesinhibiteursdeCox-2vsAINSdanslatoxicitédigestive
basse
Ulcérationsdugrêle MICI Complicationsdigestivesbassesgraves
Celecoxib et ulcérations du grêle
Coxibs et maladies inflammatoires intestinales
Coxib (Celebrex) contre indiqué dans les MICI 40-50% des souris Cox-2 -/- ont une inflammation intestinale et
parfois des ulcères de l’ileon terminal. Effets des inhibiteurs de Cox-2 dans des modèles animaux de
colite sont discordants. Études cliniques :
MICI en rémission clinique : 20% arrêt pour intolérance digestive v 3% (Rofecoxib 12.5mg/j).
12 à 45% de poussées déclenchées par inhibiteurs de Cox-2. Pas d’éléments prédictifs (RC,Utilisation immunosuppresseurs…etc). Une étude de 14 jours randomisée celecoxib vs placebo dans la RCH en
rémission (n=222) : 3% vs 4% de poussées (NS).
Quelestlebénéficedel’EtoricoxibvsAINSdanslatoxicitédigestivebasse?
Perforationcoliqueouintestingrêle Hospitalisationpourocclusiondugrêleouducôlon
Hémorragienonexpliquéeparunelésionhauteet/oulésiondutubedigestifbasavechémorragieactive.
Sigmoïditediverticulaire Ulcèresdel’intestingrêleouducôlon
COMPLICATIONSDIGESTIVESBASSES:ETUDEMEDAL
Conclusion Lescoxibsentraînentmoinsd’arrêtdutraitementgrâceàunemeilleuretolérancedigestive
Lescoxibsentraînentmoinsd’ulcèresgastro-duodénauxetdecomplicationsdigestivesgraves.
IlexisteuneplacepourlesassociationsIPP+coxibs
Lebénéficedescoxibssurlescomplicationsdigestivesbassesn’estpasdémontré.
Facteurs de risques des complications digestives graves des AINS
Liés au terrain Age > 65 ans Antécédent d’ulcère ou d’hémorragie digestive +++ Infection à Helicobacter Pylori Existence d’une maladie générale sévère
(maladie cardio–vasculaire en particulier)
Liés aux traitements Nature et dose de l’AINS, association AINS ou en OTC Utilisation simultanée de corticoïdes Utilisation simultanée d’anticoagulants ou d’anti-agrégants Co-prescription avec l’aspirine
Quelle prévention des risques digestifs en fonction des groupes identifiés ?
Faible risque Risque modéré Risque élevé Risque très élevé
Nombre de facteurs de risque 0 1 à 2 3 ou +
ou aspirine
ATCD de complications
digestives graves
Complications ulcéreuses graves : %/an 0.8% 2% 3 = 8%
4 = 18% 30-40%
Traitement proposé AINS seul ou Coxib
-AINS + IPP -AINS +
misoprostol -Coxib
Si nécessaire Coxib + IPP A éviter +++
Graham and Chan. Aliment Pharmacol Ther 19(10):1051-1061, 2004