LA COAGULATION - Physiologie et exploration
- Principales maladies hémorragiques
- L’hémophilie- Les déficits congénitaux en facteurs de la coagulation
Pr. NSIRI B
Faculté de Pharmacie de Monastir Année Universitaire 2013-2014Cours Hémostase: 3ème Année Pharmacie
L’hémostase: ensemble des mécanismes qui concourent à:
- Arrêt des hémorragies- Prévention des saignements spontanés- Prévention des thromboses
Elle participe à la réparation de la brèche vasculaire etassure le maintien de l’intégrité des vaisseaux..
INTRODUCTION
Série de systèmes en équilibre qui sont dépendantsl’un de l’autre:
- Système vasculaire- Système plaquettaire
- Système de la coagulation- Système de la fibrinolyse
INTRODUCTION
Elle est souvent comparée à une balance à l’état d’équilibre:
Toute rupture de l’équilibre fera pencher la balance soitvers un état thrombotique soit vers un état hémorragique
HémorragieThrombose
INTRODUCTION
Schématiquement, l’hémostase comporte 3 temps:
- L’hémostase primaire
- La coagulation - La fibrinolyse
LES ETAPES DE L’HEMOSTASE
LES ETAPES DE L’HEMOSTASE
Hémostase primaire: interactions plaquettes-vaisseaux: Clou plaquettaire ou thrombus blanc
Coagulation: transformation du fibrinogène en fibrine: Caillot de fibrine ou thrombus rouge
Fibrinolyse: transformation du plasminogène en plasmine: Disparition du caillot et cicatrisation des vaisseaux
La coagulation se fait par une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la transformation du fibrinogène soluble en un gel de Fibrine insoluble.
PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION
- Phospholipides membranaires anioniques- D’origine cellulaire: plaquette activée, cellule
endothéliale, monocyte..- D’origine tissulaire: Facteur tissulaire ( FT)
- Protéines plasmatiques activateurs et inhibiteurs de la coagulation
- ions calcium Assurent les liens entre les PL et les facteurs de la coagulation vitamine K dépendants et du FXI
I- Paramètres impliqués dans la coagulation
Facteurs Dénomination Lieu de synthèse
I Fibrinogène Foie
II Prothrombine Foie + Vit K dépendant
V Proaccélérine Foie
VII Proconvertine Foie + Vit K dépendant
VIII F. anti hémophilique A Foie, cellule endothéliale
IX F. anti hémophilique B Foie + Vit K dépendant
X F. Stuart Foie + Vit K dépendant
XI F. Rosenthal Foie
XII F. Hageman Foie
XIII F. stabilisant de la Fb Foie, plaquette, monocyte
Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation
Ces facteurs sont classés en:
Proenzymes II, VII, IX, X, XI,XII, XIII
Cofacteurs V, VIII
Substrat Fibrinogène
Protéines plasmatiques (Facteurs) de la coagulation
II- Mécanismes de la coagulation in vivo
Lésion de la paroi vasculaire
Activation de la coagulation
Génération de la thrombine
Génération de la prothrombinase
Fibrinogène Fibrine
Facteur tissulaire
Classiquement la coagulation est divisée en deux voies: - Voie intrinsèque: voie d’activation à la surface descellules activées (plaquettes, cellule endothéliale...). - Voie extrinsèque: voie d’activation par le facteurtissulaire.Ces deux voies partagent une voie commune qui aboutit à la formation du caillot de fibrine.
Schéma classique de la coagulation: Théorie des deux voies
Tenase (dixase)
Prothrombinase
Génération de la prothrombinase (voie intrinsèque)
XIIa, XIa, PK, KHPM
IXa, VIIIa, PL, Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
Thrombine
IX
X
Prothrombine
Prothrombinase
Génération de la prothrombinase (voie extrinsèque)
FVIIa- FT- Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
Thrombine
X
Prothrombine
Schéma général (2 voies)
Fibrine
XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca2+
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
ThrombineProthrombine
Fibrinogène
X
IX
1- Pas de problème de saignement chez lespatients déficients en FXII, PK ou KHPM, alorsque le TCA est très allongé.
Anomalies de la théorie des deux voies
2- Les patients déficients en FVII ontgénéralement un problème de saignementmalgré une voie intrinsèque normale.
Anomalies de la théorie des deux voies
3- Le FVII peut activer le FIX alors qu’ilsappartiennent à deux voies différentes
Anomalies de la théorie des deux voies
Schéma général (2 voies)
Fibrine
XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca2+
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
ThrombineProthrombine
Fibrinogène
X
IX
La coagulation peut être séparée en 4 phases: - Phase d’initiation - Phase d’amplification - Phase de propagation et de
stabilisation
Le nouveau concept de la coagulation
a - La phase d’initiation
- La lésion de la paroi vasculaire entraîne un Contact direct entre le sang et le FT du sous endothélium.
- Le FT active le FVII, il se forme ainsi un complexe FT-FVIIa appelé: Tenase extrinsèque.
- La Tenase extrinsèque fournit de faibles quantités de FIXa et de FXa.
La phase d’initiation
Formation de la tenase extrinsèque: FVIIa - FT
- Le FXa converti de petite quantité de prothrombine (FII) pour donner la thrombine (FIIa) en faible quantité incapable de transformer le Fibrinogène en Fibrine. - Cette quantité faible de FIIa initialement formée active le FV et le FVIII.
-Le complexe FT-FVIIa forme avec le FXa un complexe FVIIa- FT- FXa qui sera tout de suite inhibé par son inhibiteur naturel: le TFPI.
b - La phase d’amplification
- Le FIIa initialement formée active le FVIII, le FV et le FXI et les plaquettes.- Le FIX peut être activé par deux mécanismes différents:
* soit par le FXIa à la surface des plaquettes activées
* soit par le complexe FT-FVIIa- L’activation du FVIII permet la formation à la surface de plaquette activée d’un complexe FVIIIa – FIXa appelé: Tenase intrinsèque.
La phase d’amplification
c - La phase de propagation et de stabilisation
Le complexe (FVIIIa–FIXa) permet une activation rapide duFX au niveau de la surface cellulaire des plaquettesactivées. Le FXa en association avec le FVa constitue le ComplexeProthrombinase ( FVa, FXa, PL, Ca2+ ).Ce complexe Prothrombinase est responsable d’unegénération abondante de thrombine .
La phase de propagation et de stabilisation
- Sous l’action de la thrombine, le Fibrinogène va être dégradé en monomère de Fibrine.
- Ces monomères de Fibrine vont se transformer en polymères de Fibrine instables encore solubles.
- Le FXIII activé par la Thrombine transforme cespolymères instables en polymères stables et insolubles.
Ces polymères insolubles forment un réseau qui vaemprisonner des GR pour former le thrombus rouge.
1-Initiation
2-Amplification
3-Propagation
4-StabilisationThrombus rouge
Brèche vasculaire
Régulation de la coagulation in vivo
Pour éviter une activation diffuse et continue du processusde la coagulation, chaque facteur possède son inhibiteurspécifique.
On connaît trois systèmes d’inhibiteurs principaux
- Le système de l’Antithrombine (AT).- Le système Protéine C - Protéine S et
Protéine Z ( PC-PS-PZ).- Le TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor
Schéma général (2 voies)
Fibrine
XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca2+
IXa,VIIIa,PL,Ca2+
Xa, Va, PL, Ca2+
ThrombineProthrombine
Fibrinogène
X
IX
AT PC-PS
TFPI
PZ
AT
Mécanisme de la coagulation in vivo
1- Le complexe FVII-FT initialise la génération du FXa et de FIIa en quantité suffisante pour activer le FV, le FVIII l’activation et l’agrégation locale des plaquettes.
2- Le complexe FVIIa- FT- FXa sera tout de suite inhibé par son inhibiteur naturel: le TFPI.
Mécanisme de la coagulation in vivo
3- La quantité de FXa générée par le complexe FVII-FT n’est plus suffisante pour maintenir la coagulation.
4- La génération du FXa sera amplifiée par la voie du FIXa – FVIIIa pour assurer la coagulation.
EXPLORATION DE LA COAGULATION
• Tests de 1ère intention– Le Temps de Quick (TQ)– Le Temps de Céphaline + Activateur (TCA)– Fibrinogène (Fg)– Temps de thrombine (TT)
EXPLORATION DE LA COAGULATION
Exploration de la coagulation: Tests globaux
Fibrine
XIIa,XIa,PK,KHPM FVIIa - FT - Ca2+
IXa,VIIIa,PL,Ca2 +
Xa, Va, PL, Ca2+
ThrombineProthrombine
Fibrinogène
X
IXTCA
TQ
TQ + TCA
TQ + TCAFg + TT
Importance de l’étape pré analytique
• Conditions de prélèvement• Centrifugation• Congélation et décongélation.
Temps de Quick (TQ)
• Explore les facteurs : VII, II, V, X, Fibrinogène.• Allongement : – AVK (INR), héparine ?– Déficit quantitatif ou qualitatif en un ou plusieurs
facteurs (allongement isolé déficit en facteur VII)
– Peu sensible aux A.C.C.
Expression du TQ
- En % - Rapport = temps malade
temps témoin - INR (au cours du traitement par AVK)
Temps de Céphaline + Activateur (TCA)
Explore les facteurs:- VIII, IX, XI et XII, PK, KHPM - Fibrinogène et le facteur II : moins sensible
- Sensible aux A.C.C, et l’héparine Importance du choix du réactif
TCA : Valeurs Normales
Varient en fonction du réactif et de l’instrumentation.
- Raccourcissement du TCA :
- Activation de la coagulation au moment du prélèvement
(mauvaise qualité technique)
- Facteur VIII augmenté (Inflammation).
- Le TCA varie avec l’âge (plus allongé chez l’enfant).
Expression du TCA
Rapport = temps malade / temps témoin
– Adulte < 1,22– Femme enceinte <1,20– Nouveau né < 1,70
TCA isolément allongé
- Inhibiteur de la coagulation- Déficit en l’un des facteurs de la coagulation
explorés par le TCA et non par le TQ.
Distinction entre les 2 situations : Épreuve de correction
TCA : Épreuve de Correction
• Choix du plasma témoin :- Pool de plasmas normaux congelés à -80°C
(double centrifugation), ou plasma lyophilisé de commerce.
- Éviter le choix « d’un plasma témoin du jour »
• Réaliser 3 TCA en parallèle : Temps malade, Temps témoin et Temps du mélange Malade + Témoin
Épreuve de Correction
• Calculer l’Indice de Rosner: t(M+T) – tT x 100 tM
Indice < 12: Correction
Le diagnostic de déficit(s) en facteur est(sont) évoqué(s).Qui porte nécessairement sur un ou plusieurs desfacteurs suivants : VIII, IX, XI, XII, prékallicréine, kinininogène de haut poids moléculaire.
Déficit en facteur(s)
Déficit en :- FVIII (hémophilie A), FIX (hémophilie B), FXI :
manifestations hémorragiques: ++
Déficits en :- FXII, prékallicréine, KHPM : absence de manifestations
hémorragiques.
DIAGNOSTIC D’UN ALLONGEMENT ISOLE DU TCA
TT Allongé
HEPARINE
TT Normal
Correction: DEFICIT
VIII IX XI
XII, PK, KHPM
Willebrand
Non correction:
INHIBITEUR
Temps de Thrombine
Temps de ReptilaseNl
TCA (T+M)
ACC LA
Allongement isolé du TQ
- Déficit isolé en FVII
- Début de traitement par les AVK
Allongement simultané du TQ et TCA
Déficits en Facteurs I, II, V, ou X.- Fibrinogène diminué: Défibrination(CIVD),
exceptionnellement afibrinogénémie ou hypofibrinogénémie.- Fibrinogène normal, TT allongé: Héparine,
exceptionnellement dysfibrinogénémie- Fibrinogène et TT normaux: - Déficits en II, V ou X: exceptionnels -Hypovitaminose K (V normal) - Insuffisance hépatocellulaire (V abaissé)
EXPLORATION DE L’HEMOSTASE
Tests d’orientation Tests complémentaires
Hémostase primaire Numération plaquettaire et Temps de saignement
Dosage du F.VW, Agrégation plaquettaire
Coagulation intrinsèque TCA Dosage des FVIII, FIX, FXI et FXII
Coagulation extrinsèque TQ Dosage du FVII
Voie commune TCA et TQ Dosage des FII, FV et FX
Fibrinoformation TCA , TQ, Fibrinogène, Temps de Thrombine, Temps de Reptilase
Dosage du FXIII,
Les maladies hémorragiques de la coagulation
I- Définition Hémorragie:Perte de sang à partir d’une artère ou d’une veine. Elle
peutêtre externe ou interne.
Maladies hémorragiques:Ensemble de pathologies caractérisées par une tendancehémorragique de façon spontanée ou provoquée.
II- Caractères cliniques
1- Hématomes
Collection de sang superficielle ou profonde qui se
forme
à la suite d’un choc et ne peut pas gagner l’extérieur
de la
peau. Elles peuvent être graves selon leur localisation
(rétro-péritonéale, rétro-orbitale, psoas ….)
2- Hémarthroses
Epanchement sanguin au niveau des articulations
(genoux,
coudes, chevilles).
Les hématomes et les hémarthroses sont
caractéristiques de
l’hémophilie A ou B.
3- Hémorragies internes
Le plus souvent graves:
- Hématuries
- hémorragies digestives
- hémorragies cérébrales …….
L’HEMOPHILIE a- DéfinitionAnomalie constitutionnelle de la coagulation qui relève d’une triple définition:
- Cliniquement: elle s’exprime par un syndrome hémorragique caractéristique associant dans sa forme majeure: des hémarthroses et des hématomes profonds.
- Génétiquement: L’anomalie se situe sur le chromosome X, et son expression est liée au sexe.
- Biologiquement: Elle est due à l’absence ou à un défaut qualitatif du FVIII (hémophilie A) ou du FIX (hémophilie B)
b- Génétique
- Mode de transmission:
Maladie récessive liée au chromosome X:
Seul les garçons sont atteints alors que les filles sont
conductrices et en général n’expriment pas la maladie.
Mode de transmission
XHY (Hémophile) XX
XY XY XHX XHX
Mode de transmission
XY XHX (conductrice )
XY XHY XHX XX
c- Manifestations cliniques
La sévérité de la maladie est directement liée aux degrés de déficit
en FVIII ou en FIX.
On distingue: l’hémophilie majeure, mineure et modérée.
A taux égal, la sévérité est identique pour l’hémophilie A et B et,
au sein d’une même famille, elle est identique d’un membre à
l’autre.
Forme majeure
Syndrome hémorragique qui apparait dans la petite enfance, le
plus souvent lors de l’apprentissage de la marche.
Deux types d’hémorragies dominent les manifestations cliniques
de l’hémophilie majeure: les hémarthroses et les hématomes.
- Les hémarthroses
Les articulations les plus touchées sont celles non ou peu protégées par
la masse musculaire: genoux, coudes, chevilles, épaules, hanches ….
La gravité de ces hémarthroses tient à leur caractère récidivant au même endroit aboutissant progressivement à l’arthropathie hémophilique
- Les hématomes
Collection de sang bien limitée superficielle ou profonde. Ces
hématomes sont le plus souvent provoqués pouvant toucher tous
les territoires mais ce sont surtout les hématomes profonds qui
sont graves.
- Hématome du psoas (muscle au niveau des vertèbres lombaires) qui peuvent simuler une urgence chirurgicale(appendicite)
- Hématome du cou avec risque d’asphyxie.- Hématome périorbitaire avec risque de cécité.
Formes modérées et mineures
Tableau hémorragique souvent atypique et discret,
généralement révélé lors d’une situation à risque hémorragique
au cours, par exemple, d’une intervention chirurgicale ou d’un
traumatisme.
d- Diagnostic biologique1- Diagnostic positif
- Bilan d’hémostase standard: permet de suspecter le DC.- TS et chiffre plaquettaire normaux- TQ, TT, Fg normaux- TCA allongé
- Confirmation: dosage des facteurs VIII et IX
2- Précision de la sévérité de la maladie - Hémophilie majeure: FVIII ou FIX < 1%
- Hémophilie modérée: 1% < FVIII ou FIX < 5% - Hémophilie mineure: 5%< FVIII ou FIX<30%
e - Traitement1- Traitement préventifRepose sur la prise en charge globale de l’hémophile et de sa famille. - Le problème médical doit être régulièrement évalué par une équipe médicale pluridisciplinaire. - Chaque malade doit disposer d’une carte d’hémophile ( type de l’hémophilie, sévérité, règles de conduite générale…)
2- Traitement substitutif
Hémophilie A
- Produits plasmatiques: Hémofil*, FVIII LFB*
- Produits recombinants: Recombinate*
Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée/ 2
1 unité FVIII/ Kg augmente le taux FVIII de 2%
Hémophilie B
- Produits plasmatiques: Monime*, FIX LBR*
- Produits recombinants: Benefix*
Dose: Poids(Kg) X Augmentation souhaitée.
1 unité FIX/ Kg augmente le taux FIX de 1 à 1.5%
LES DEFICITS CONGENITAUX EN FACTEURS DE LA COAGULATION
Les déficits en facteurs II, V, VII, X
- Affections rares, dont le DC est évoqué soit devant un syndrome
hémorragique (déficit sévère) soit fortuitement (déficit modéré).
- Transmission selon le mode autosomal récessif
- La sévérité des manifestations hémorragiques est liée au degré du
déficit.
Déficit en FII: Ecchymoses, ménorragies, hémarthroses si déficit sévère
TQ et TCA allongé, FII abaissé
Traitement: PPSB
Déficit en FV: Hémorragies cutanéo-muqeuses, post-traumatiques
ou chirurgicales.
TQ et TCA allongé, FV abaissé
Traitement: PFC
Déficit en FVII: Précoce et sévère, hémorragie du SNC, ménorragies,
hémarthroses
TQ allongé, TCA normal, FVII abaissé
Traitement: PPSB ou concentré de FVII
Déficit en FX: Précoce (chute de cordon), hémorragies du SNC,
chirurgicales, ménorragies.
TQ et TCA allongés, FX abaissé
Traitement: PPSB
Les déficits en facteurs contact
Peu fréquents, voire exceptionnels. A l’exception du déficit en FXI, ils ne s’accompagnent d’aucun syndrome hémorragique, ni spontané, ni traumatique, ni en situation chirurgicale.
Déficit en FXI
Transmission autosomale dominante, particulièrement fréquent dans la population juive ashkénase. Hémorragies le plus souvent post-traumatiques ou post-chirurgicales, volontiers retardées et prolongées. TCA allongé, TQ normal FXI < 10% chez les homozygotes Traitement: PFC ou concentré de FXI purifié ( Hemoleven* )
Déficit en FXII, PK, KHPM Ne sont plus considérés comme des facteurs de la coagulation selon la nouvelle théorie de la coagulation
Transmission autosomale récessive.
Aucune manifestation hémorragique, même en cas de déficit sévère. Au
contraire, ce déficit expose aux thromboses.
TCA allongé > à 100 sec chez l’homozygote, corrigé par incubation
prolongée (15 min) du plasma avec le céphaline + activateur en cas de
déficit en PK.
Aucun traitement même en cas de déficit sévère
Les déficits en facteurs de la fibrinoformation
Très rares, voire exceptionnels. Transmission autosomale récessiveAfirinogénémie
Transmission autosomale récessive Manifestations hémorragiques précoces et sévères, provoquées et prolongées: hémorragie à la chute de cordon, hémorragies du SNC et des muqueuses.TS souvent allongé et Fg indosable.Traitement: perfusion de Fg.
Dysfirinogénémies Transmission autosomale dominante Manifestations hémorragiques totalement absentes, parfois discrètes voire même des manifestations thrombotiques. Allongement discret des TQ et TCA, Allongement important du TT/ T Reptilase
Déficit en FXIII Transmission autosomale récessive. Seuls les homozygotes sont symptomatiques : Hémorragies précoces à la chute de cordon surtout provoquées et retardées, hémorragies du SNC, Hémarthroses. Hémorragies postopératoires souvent associées à des troubles de cicatrisation Caillot soluble dans l’acide monochloroacétique 1%. Déficit en FXIII Traitement: perfusion de cc de Fg riches en FXIII.