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Les Glucocorticoïdes

Dr. Hanène GHOZZILaboratoire de PharmacologieFaculté de Médecine de Sfax

Introduction La corticothérapie générale a constitué une

révolution dans la prise en charge de nombreuses maladies.

Les effets indésirables des corticoïdes sont souvent évitables ou peuvent être minimisés.

Le choix d’une corticothérapie se fait sur un équilibre acceptable entre une activité anti-inflammatoire suffisante et des effets indésirables tolérables.

Synthèse

Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées du cholestérol, dont la production est stimulée par l’ACTH

Le cortisol (glucocorticoïde endogène de référence) est produit par les cellules de la zone fasciculaire de la corticosurrénale.

Synthèse

Cholestérol

Prégnénolone 17-hydroxyprégnénolone

17-hydroxyprogestérone

11-désoxycortisol

CORTISOL

Mécanisme d’action: Récepteur aux glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille, des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires.

Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule.

On distingue 3 domaines fonctionnels : domaine d’activation du gène (ou de

régulation transcriptionnelle), ou domaine immunogénique

domaine de liaison à l’ADN domaine de liaison au ligand

Mécanisme d’action: Récepteur aux glucocorticoïdes

Mécanisme d’action: Régulation transcriptionnelle

Action transcriptionnelle directe : effet positif ou négatif


Action transcriptionnelle indirecte : facteurs de transcription


Action transcriptionnelle indirecte : inhibition de facteurs de transcription


Action transcriptionnelle indirecte : activation de facteurs de transcription


Action sur la structure chromosomique

Les glucocorticoïdes seraient capables de modifier la structure de la chromatine entraînant un enroulement plus serré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation et ainsi inhibant l’expression des gènes concernés.

Mécanisme d’action: Effets non génomiques

Ils pourraient être responsables des effets rapides des corticoïdes, par des actions membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, les protéines.

Propriétés pharmacodynamiques Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique et immunosuppressive

L’activation du récepteur du cortisol peut induire: une synthèse de protéines comme c’est le cas

pour la licoportine, protéine qui inhibe la phospholipase A2.

la répression de gènes tels ceux qui codent pour

- de nombreuses cytokines (impliquées dans divers processus immunologiques)

- de la stromélysine (enzyme en particulier impliquée dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires).


Action anti-inflammatoires selon plusieurs mécanismes:

réduction de la perméabilité capillaire, réduction de la production de facteurs chimiotactiques, réduction de la phagocytose, blocage de la libération de sérotonine, d’histamine et de bradykinine…


Effets anti-inflammatoires

augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine qui inhibe la phospholipase A2

diminution de l'acide arachidonique libre

réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et

Leucotriènes,

action anti-inflammatoires.


Effets anti-inflammatoires

inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la transcription de gènes de molécules proinflammatoires (TNF-α, interleukines 1 et 2, cyclooxygénase 2)


Effets immunosuppresseurs

- sont étroitement intriqués avec les actions anti-inflammatoires.

- passent par l’inhibition de la production de cytokines (interleukines 1, 2, 3 et 6 ; interféron γ, TNF α)


Effet anti-allergique : Cette action s’explique par l’inhibition de la

production des prostaglandines et des leukotriènes par blocage de la phospholipase A2.

Sous l’effet des corticoïdes, l’IgE activée par l’allergène quoique fixée sur le basophile et le mastocyte, devient incapable d’activer ces cellules.


Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires Médiateurs de l’inflammation : synthèse de lipocortine-1 qui possède une

activité anti-phospholipase A2. Cellules sanguines de la lignée blanche :

Macrophages : différentiation et de leurs activités anti-infectieuses PNN circulants, inhibition de l’adhésion, PN éosinophiles, basophiles et mastocytes : , effet anti-allergique. Lymphocytes : lymphocytes circulants

Lymphocytes T+++ : inhibition production, prolifération, fonctions lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques.

Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire, inhibition de l’afflux des leucocytes.

Fibroblastes : diminution prolifération, diminution production protéines (collagène)

Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

Effets métaboliques Foie : induction d’une série d’enzymes impliquées dans la

néogluco- et la néo-glycogénèse

synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du glycérol.

augmentation de la glycémie avec dérèglement de l’équilibre glycémique chez les patients

diabétiques.


Effets métaboliques

Tissu adipeux Augmentation du taux des lipides circulants Il y a une redistribution des lipides.

Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les redistribuent d'une manière particulière avec accumulation au niveau de la face et du dos.


Effets métaboliques

Muscle strié squelettique : augmentation du flux d’acides aminés vers la

circulation sanguine (à destination du foie)

réduction de la masse musculaire voire amyotrophie.

Tissu osseux : le cortisol induit un catabolisme osseux global

ostéoporose chez l’adulte et arrêt réversible de la croissance chez l’enfant.


Effets métaboliquesCalcium une hypercalciurie et une perte de calcium au niveau de l’os =>

décalcification osseuse.

Electrolytes : une rétention hydro-sodée avec fuite urinaire de

potassium à l’origine d’une hypokaliémie.


Action sur le système nerveux central effet psychostimulant en augmentant l’excitabilité

corticale. action euphorisante => un état d’agitation Chez l’épileptique, favorise la survenue de

convulsion stimulent le centre de l’appétit. action hypopyrétique mais non hypothermisante. action analgésique centrale.


Action sur le système cardio-vasculaire tendance à augmenter la pression artérielle

en potentialisant l’action des catécholamines et en stimulant le système rénine angiotensine.

augmentent la coagulabilité sanguine.

Action sur le tube digestif Les glucocorticoides ont une action ulcérigène en

aumentant la sécrétion d’ion H+.


Action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse. A long terme, une atrophie du cortex surrénalien

peut apparaître. Deux conséquences en pratique :

Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée de façon brutale.

Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas réagir à des demandes importantes de corticoïdes tel lors d’un stress.

Insuffisance surrénalienne aigue peut survenir à l’arrêt brutal de la corticothérapie et même aucours de la corticothérapie en cas de stress.

Relation structure-activité

Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales ont soit une activité glucocorticoïde prédominante, comme le cortisol, soit une activité minéralocorticoïde prédominante, comme l’aldostérone.

A partir du cortisol ont été synthétisés des dérivés glucocorticoïdes de durée d’action plus longue, d’activité anti-inflammatoire plus importante et de propriétés minéralocorticoïdes moindre que la molécule mère.

Relation structure-activité

pharmacocinétique

Voies d’administrations orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses

dérivés synthétiques sont bien absorbés après administration orale.

intraveineuses: des esters hydrosolubles de l’hydrocortisone pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées

intramusculaires: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques.

pharmacocinétique

Voies d’administrationslocaux ou locorégionaux.- corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme,- crèmes pour des utilisations dermatologiques, - collyres ophtalmiques - solutions pour pulvérisations nasales. - formes locorégionales telles que le cortivazol

(Altim®) utilisables pour des administrations intraarticulaires.

pharmacocinétique

Voies d’administrationsAbsorption Excellente pour toutes les voies (digestive, cutanée,

pulmonaire…)Cutanée:. du fait de leur grande lipophilie, les glucocorticoïdes

traversent aisément la peau. Une application cutanée prolongée ou sur une grande surface pourra donc exposer le patient à des effets systémiques y compris à une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

pharmacocinétique

Fixation protéique Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en

majorité sous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport :

l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité,

et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacité mais une forte affinité.

pharmacocinétique

Métabolisme Les principales enzymes impliquées dans

l’élimination hépatique de la prednisolone et de la méthylprednisolone semblent être la 11-hydroxysteroïde deshydrogénase ainsi que la 20 céto-stéroïde réductase.

Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencée par l’administration d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.

pharmacocinétique

Élimination Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie

et éliminés par le rein . La demi-vie des divers produits est variable et on

distingue des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue.

Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques dépassera toujours celle de la demi-vie plasmatique

pharmacocinétique

Indications

Les corticoïdes, en particulier le cortisone,

sont utilisés dans le traitement de

l'insuffisance surrénalienne aiguë et

chronique.

Par ailleurs, on peut distinguer deux types

d'indications en fonction de la durée du

traitement.

Indications

En urgence pour des traitements de courte durée :

- laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson

- oedème cérébral,

- état de mal asthmatique,

- choc anaphylactique où leur administration complète l'effet de l'adrénaline,

- hypercalcémies,

- prévention des vomissements au cours des chimiothérapies où c'est la dexaméthasone qui est généralement utilisée.

En principe, un traitement d'urgence et de courte durée, à

posologie élevée, a relativement peu d'effets indésirables

Indications

En traitement prolongé réservée aux cas où elle est indispensable, en évitant toute posologie excessive et en conseillant une seule prise quotidienne le matin

pour se rapprocher du rythme circadien de la sécrétion physiologique

- rhumatisme articulaire aigu - polyarthrite rhumatoïde en poussée,- lupus érythémateux systémique, angéites,

dermatomyosites…- cytopénies auto-immunes,

Indications

En traitement prolongé -asthme -certaines pleurésies et péricardites ,-certaines maladies dermatologiques -certaines rhinites , - certaines hémopathies malignes - rejet d'organe chez les transplantés.

Principaux effets indésirables

La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques.

Leur fréquence et leur gravité dépendent: de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi de la susceptibilité individuelle et du terrain physiopathologique du malade, d’où la notion

de « facteurs prédisposants » pour l’une ou l’autre complication.

La nature du dérivé et la voie d’administration interviennent également dans certains cas.


Hypercorticisme iatrogène une obésité facio-tronculaire une hypokaliémie et une rétention hydrosodée:

oedèmes, augmentation de la pression artérielle pour les dérivés pourvus d’une action minéralo-corticoïde.

Le risque est en fait mineur quand la posologie de prednisone reste en deçà de 10 mg/j. La prise de poids parfois constatée relève aussi d’une stimulation de l’appétit par les corticoïdes ;


Hypercorticisme iatrogène une intolérance au glucose, d’où l’éventuelle

révélation ou décompensation d’un diabète. une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait

au développement de l’athérosclérose. des manifestations cutanées, fréquentes lors d’un

traitement prolongé même à faible dose, consistant en une atrophie cutanée, une fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les personnes âgées, une acné, une hypertrichose, des vergetures, des folliculites, un retard à la cicatrisation des plaies.


Hypercorticisme iatrogène une myopathie des ceintures:

atrophie et faiblesse musculaires prédominant à la racine des membres inférieurs,

après quelques semaines ou mois d’une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d’équivalent prednisone ;

une déperdition osseuse trabéculaire, à la fois dose et durée-dépendante, mais plus nette au cours des 6-12 premiers mois de

traitement et partiellement réversible à l’arrêt des corticoïdes.

Le risque d’ostéoporose cortisonique varie selon le capital osseux initial (prédisposition des femmes âgées, ménopausées, aux fractures (vertèbres, côtes, et plus rarement, col fémoral))


Hypercorticisme iatrogène des ostéonécroses épiphysaires, parfois

bilatérales, voire multifocales, touchant avec prédilection les têtes fémorales chez l’adulte et les condyles fémoraux chez l’enfant. On les observe principalement après l’emploi de fortes posologies de corticoïdes.

un retard de croissance chez l’enfant. une aménorrhée, une impuissance. une insuffisance ou une atrophie surrénale –

dont il convient de prévenir l’expression clinique.


Complications digestives Dyspepsie Perforations intestinales, notamment en cas de

diverticulose colique, fréquente chez le sujet âgé.

Peu ulcérogènes en eux-mêmes, notamment à faible dose, mais ils potentialisent l’ulcérogénicité des AINS.

=> un ulcère gastroduodénal ne contre-indique pas la corticothérapie systémique à condition d’associer le traitement anti-ulcéreux approprié.


Risque infectieux Moindre résistance aux agents bactériens, viraux

parasitaires ou fungiques, manifeste à partir de 20 mg/j d’équivalent

prednisone Reviviscence d’une infection latente: tuberculose,

anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, etc. Surinfection due à un germe opportuniste. La sémiologie pauvre : il faut en évoquer

l’hypothèse devant toute fièvre isolée persistante. Comme les corticoïdes entraînent hyperleucocytose

à PNN: n’est pas un argument en faveur d’infection


Manifestations neuropsychiatriques En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes

exercent une action insomniante et excitatrice chez certains patients.

Aux posologies élevées, généralement supérieures à 40 mg/j d’équivalent prednisone, ils peuvent provoquer des troubles psychiatriques (dépression, délire, hallucinations, agitation maniaque) de survenue précoce.


Complications oculaires La cataracte postérieure sous-capsulaire est

une complication tardive, mais commune (> 10 %) des corticoïdes même à faible dose.

elle est dépistée par la surveillance ophtalmologique annuelle recommandée lors d’une corticothérapie prolongée, notamment chez le sujet âgé.

Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé (diabète, myopie, antécédent familial de glaucome).

Interactions médicamenteuses

Associations déconseilléesDu fait de l’induction d’une hypokaliémie

=> risque de survenue de torsades de pointes avec des produits torsadogènes :

- bépridil, - érythromycine intraveineuse…


Associations nécessitant des précautions d’emploi

En relation avec l’effet hypokaliémiant• Majoration de l’hypokaliémie : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs.• Majoration de la toxicité des glycosides

cardiotoniques.• Risque de torsades de pointe : amiodarone, quinidiniques, sotalol


En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes

• Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation posologique).

En relation avec le risque hémorragique de la corticothérapie

• Héparine et anticoagulants orauxRéduction d’efficacité des corticoïdes par

les inducteurs enzymatiques hépatiques• Barbituriques, carbamazépine,

phénytoïne, rifampicine.

Modalités de prescription et de surveillance

Bilan pré-thérapeutique Interrogatoire : appétit, observance du

traitement, observance du régime, troubles du sommeil, état psychique, signes digestifs, signes musculaires, signes ostéo-articulaires

Clinique : prise de pression artérielle, surveillance du poids température, courbe de croissance (enfants++), examen ophtalmologique avec mesure de tension oculaire, examen cutané

Examens complémentaires : ionogramme sanguin, glycémie à jeûn, protidémie, cholestérolémie, triglycéridémie, numération formule sanguine, ostéodensitométrie (début et 6 mois)


Modalités d’administration Il est conseillé d’administrer les

corticoïdes en une prise matinale unique pour limiter leur action freinatrice sur l’axe hypothalamo-physaire.


Mesures adjuvantes > 2 semaines et > 15 mg/j. mesures hygiéno-diététiques : restriction, sucres

d’absorption rapide ; limitation des apports sodés et supplémentation en potassium régime enrichi en laitages et protides ; activité physique régulière.

prévention de la déperdition osseuse : un apport calcique suffisant associé à de la vitamine D (800 UI/j),

prévention de l’athérosclérose : correction: dyslipidémie, HTA, hyperglycémie et arrêt du tabagisme.

modification du traitement d’un diabète connu. corticoïdes majorent les besoins en insuline et peuvent rendre insulino-

requérant un diabète traité jusque là par des ADO.


Modalités de sevrage Une fois la maladie sous contrôle, on

envisage la phase de décroissance posologique, le but étant de recourir à la dose minimale utile tout en évitant le rebond de l’affection. En toute hypothèse, la diminution des doses doit être progressive.