Neuroénergétique
Etudiantes :Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni
Céline
Superviseurs :Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc
Thème du projet
L’importance du transport et du métabolisme pour la régulation du
flux de substrats énergétiques dans les cellules du cerveau.
Buts du projet
Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du glucose dans le neurone en se basant sur l’article de Barros et al.
Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du lactate dans le neurone et faire des prédictions
Introduction biologique et mathématique
Aspects biologiques
Deux substrats énergétiques principaux du cerveau : glucose et lactate
Rôle des astrocytes dans le métabolisme du lactate
Aspects biologiques détaillés
Aspects mathématiques
Qu’est-ce qu’une équation différentielle ?
y' = ay + b
Equations différentielles ordinaires
Equations différentielles
Exemple: production d’une protéine :
dP/dt = a*Panalytique numérique
P(t) = Po * eat pas de formule
Analytique
Temps
[P]
P(t)
Numérique
Temps
[P]
Aspects mathématiques
Résolution analytique ou numérique?
(résolution à chaque temps
à l’aide du temps précédent)
Projet sur le glucose(basé sur Barros et al.)
Glucose - Barros
Vue générale Métabolisme du glucose dans les
neurones Transport du glucose dans les
neurones Résultats Conclusions
Vue générale
Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T+E [GnE] Gn*+E
k1, k-1 k2, k-2
Exemple :d[GeT]/dt = k1* Ge * T - k-1 * [GeT] - k2 * [GeT] + k-
2 * [GnT]
1) Métabolisme
Gn+H [GnH] Gn*+H k1, k-1 k2
- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre : équilibration rapide de GnH
2. Hypothèse de concentration totale d’hexokinase : Htot = H+
[GnH]
3. Vitesse max atteinte lorsque toutes les enzymes sont liées
au Glc : Vmax = k2*Htot
M-M constant : Km = (k2+k-1 )/ k1
- Solution :vm = (Gn*Vmax)/(Gn+Km) irreversible Michaelis-Menten kinetics
2) Transport
Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T k1, k-1 k2, k-2 k3, k-3
- Hypothèses :1. Hypothèse de pré-équilibre: équilibration rapide de GeT, GnT2. Hypothèse de la vitesse de transport: dissociation de GeT et GnT plus rapide que transport (reversible Michaelis-Menten kinetics)constantes de dissociation : ke=k-1/k1 and kn=k3/k-3
3. Hypothèse de la concentration totale de GLUT : Ttot = T + [GeT] + [GnT]
4. Vitesse max de transport de Glc vers l’intérieur et vers extérieur du neurone :VmaxIN = k2*Ttot and VmaxOUT = k-2*Ttot
- Solution : vt = k2 *[GeT] – k-2*[GnT] =
(VmaxIN*(Ge/ke) - VmaxOUT*(Gn/kn))/(1+(Ge/ke)+(Gn/kn))
Résultats (Matlab)
Résultats de Barros et al.
Conclusions glucose
1) Transport et métabolisme sont limitants
Augmentation du transport et du métabolisme en parallèle pour augmenter le flux
2) Prédictions et limitations du modèle
Projet sur le lactate
Lactate
Vue générale Mise en place du modèle
neuronal Modèle et équations Résolution numérique Conclusions
Vue générale
Neurone
Modèle :Le+MCT [LeMCT] Ln+MCT+LDH [LnLDH] P+LDH+PDH [PPDH] A+PDH
Mise en place du modèle neuronal
Définir les composantes importantes du problème
Déterminer les processus biologiques-chimiques-physiques qui entrent en jeu dans notre modèle
Ecrire les équations différentielles reliant ces composantes
Effectuer des prédictions
Façons de poser et résoudre un problème
Explicite :beaucoup d’équations et de paramètres, donc risque
d’over-fitting !
Implicite : simplification du phénomène
Equations :
dLe/dt = [LeMCT]*k2 - Le*MCT*k1
d[LeMCT]/dt = Le*MCT*k1 - [LeMCT]*k2 – [LeMCT]*k3
dLn/dt = [LeMCT]*k3 + [LnLDH]*k5 – Ln*LDH*k4
d[LnLDH]/dt = Ln*LDH*k4 - [LnLDH]*k5 - [LnLDH]*k6
dP/dt = [LnLDH]*k6 – P*PDH*k7+[PPDH]*k8
d[PPDH]/dt = P*PDH*k7 – [PPDH]*k8-[PPDH]*k9
dA/dt = [PPDH]*k9
Le Ln P A
Résultats : Evolution dans le temps
Résultats : Transport et métabolisme
Conclusions :
1) Seul le transport est limitant
Augmentation du flux seulement si augmentation du transport
Interprétation
Conclusions :
Concentration de lactate extracellulaire constante
Rapport NADH/NAD
Cinétique de la LDH1
Neurone à l’état stationnaire
Autres
Limitations
Conclusions :
Expériences
Extension du modèle aux astrocytes
Robustesse du modèle
Prédictions et Extensions
Conclusions générales
Avantages et inconvénients des méthodes analytiques et numériques
Analytique :
Avantage : formule simple
Désavantage : souvent, beaucoup d’hypothèses pour simplifier les calculs
Numérique :
Avantage : résolution de problèmes complexes
Désavantage : il faut explorer l’espace des paramètres
Importance des connaissances
biologiques pour bien poser le problème
et de la collaboration entre biologistes et
physiciens/mathématiciens
Feed-back sur le cours
Utilisation d’outils mathématiques en biologie (Matlab)
Collaboration étroite entre scientifiques et étudiants
Projets variésTravail en groupe sur un projet concret
Remerciements
Aitana Morton de Lachapelle
Luc Pellerin