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De OncologiK.

Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par ungroupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau de cancérologie de Lorraine, ONCOLOR conformément aux données acquises de lascience au 11 mai 2012. Les professionnels des réseaux de cancérologie d'Alsace (CAROL), de Bourgogne (ONCOBOURGOGNE), de Champagne-Ardenne (ONCOCHA) et de Franche-Comté (ONCOLIE), ont participé au séminaire des 11 et 12 mai 2012 ainsi qu'à la relecture du document.

Ce référentiel concerne le cancer du rein de l'adulte.

Les cancers du rein représentent 2 à 3 % de tous les cancers. 90 % sont des formes épithéliales. L'âge moyen audiagnostic est de 60 à 70 ans, et le sex ratio de 2/1. Son incidence est en augmentation de même que le pourcentage depetites tumeurs.Les facteurs de risque incriminés sont le tabac, l'obésité, l'hypertension. Il existe un risque accru chez les dialysés et lestransplantés rénaux.

Une consultation de génétique est préconisée en cas de forme bilatérale ou de diagnostic avant 40 ans (formes familialeset syndromes de prédisposition génétique comme le Von Hippel Lindau).

Âge, poids, taille, état général.ATCD et traitements principaux.Eléments familiaux ou sociaux particuliers pouvant influencer la prise en charge.Résumé de l’histoire de la maladie.Résultats anatomo-pathologiques et dates.Eléments cliniques particuliers pouvant influencer la prise en charge.Bilan tumoral d'extension réalisé (local, régional et à distance)Fonction rénaleSi récidive ou progression, traitements déjà réalisés.

Situations anatomiques ou fonctionnelles particulières : tumeurs multiples uni- ou bilatérales, récidive tumorale sur reindéjà opéré, tumeur sur rein unique, très grosse tumeur avec extension vasculaire (veine cave, cœur) ou viscérale (foie)Accès à des études cliniques (traitements médicaux et/ou chirurgicaux)Situations de 2ème rechute et de 2ème ligne pour accès à des essais cliniquesTumeurs sur rein greffé, tumeur du rein chez un greffé ou un immunodépriméHistologie particulière : tumeurs chromophobes, sarcomatoïdes...Situations de polypathologies ou comorbidités particulières (insuffisance cardiaque, rénale, hémophilie, maladies desystème…)Accès à des plateaux techniques et humains particuliers.

Le bilan est réalisé dans le contexte d'une masse rénale sur des signes cliniques (hématurie, douleur, syndromeparanéoplasique...) ou de façon fortuite lors d'un examen d'imagerie.

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Uro-angio-TDM abdominopelvienne ( + exploration thoracique en cas de confirmation de tumeursolide)

1er temps :

Passage sans injection de produit de contraste sur les loges rénales (recherche de calcifications, de plages graisseuses…).

Cas particuliers :

En cas de suspicion d'angiomyolipome (AML) du rein, des mesures de densité sur les coupes natives sont réalisées à larecherche d'une composante graisseuse.

2ème temps :

Exploration scanographique après injection de produit de contraste iodé (PCI) et avec injection de diurétique avantl'injection de PCI (en l'absence de contre-indications : allergie, insuffisance rénale...)Le débit d'injection doit être suffisant (3 cc/seconde minimum), afin de permettre un premier temps vasculaire de bonnequalité. La quantité totale de produit de contraste est adaptée au poids du patient (max 2 cc/kg). En cas d'antécédent deréaction à l'injection de produit de contraste iodé, le bilan allergologique permet de sélectionner un PCI non allergisantou d'orienter vers une IRM. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance < 30 mL/min) il existe un risque de fibrosesystémique néphrogénique à l'injection de gadolinium.

L'exploration après injection de produit de contraste se fait par deux spirales, la 1ère au temps cortical, la 2ème au tempscortico-médullaire.L'épaisseur nominale des coupes est comprise entre 3 et 5 mm.

Des reconstructions multiplanaires, et/ou de rendu volumique (VR), permettent de préciser l'anatomie vasculaire, lalocalisation de la tumeur dans le rein, ses rapports avec la voie excrétrice, la perméabilité des veines rénales, les rapportsavec les organes avoisinants.

3ème temps :

En cas d'extension sinusale avant chirurgie partielle ou de doute sur une tumeur urothéliale, une acquisition au tempsexcrétoire est indiquée.

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Bilan biologique

Dont NF, ionogramme, calcium, créatinine, et un bilan hépatique (phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine) +LDH (si maladie métastatique).

Radiographie pulmonaire

N'a plus de place dans le bilan initial

Echographie standard avec Doppler

Inutile si TDM réalisée.

Echographie avec produit de contraste ultrasonore

Peut être intéressante pour certaines tumeurs à forte composante kystique ou de petites lésions, centimétriques, difficilesà caractériser en scanner et en IRM.

IRM

Ses indications sont principalement :les tumeurs à composante kystique,les lésions non ou mal caractérisées au scanner,l'extension veineuse,les contre-indications à l'injection de PCI et la femme enceinte.

Les critères de qualité de l'IRM sont moins standardisés que pour le scanner. Les séquences comprennent :une exploration en pondération T2 par une acquisition axiale et coronale (une séquence en opposition de phasepeut être réalisée afin de rechercher une composante graisseuse intra-lésionnelle),une exploration en pondération T1 avant et après injection de produit de contraste, si possible en apnée etsaturation de graisse.

Le plan coronal est préféré au plan axial, sauf si les artefacts respiratoires sont marqués. Après une injection en bolus, lesacquisitions sont répétées aux différentes phases de l'opacification vasculaire, parenchymateuse, voire excrétoire.

Classification de Bosniak pour les lésions kystiques rénales :

Type I(kyste simple)

Densité hydrique (-10 à 20 UH)Homogène

Limites régulières sans paroi visibleAbsence de rehaussement (< 10 UH)

béninne nécessite aucun suivi

Type II(kyste atypique)

Cloisons finesFine calcification pariétale

Kyste hyperdense (> 50 UH)Absence de rehaussement (< 10 UH)

anomalies minimes : aucune surveillance,éventuellement autres explorations pour

confirmer.

Type II F Sous-type créé plus récemmentkystes avec atypies suffisantes pour motiver un suivi (F=follow-up)

Type III(kyste suspect)

Cloisons nombreuses et/ou épaissesParoi épaisse

Limites irrégulièresCalcifications épaisses et/ou irrégulières

en l'absence decontre-indication :

chirurgie exploratrice.

4ème temps :

Le temps thoracique est réalisé en cas de confirmation d'une tumeur solide sur la phase abdomino-pelvienne.

Contenu dense (> 20 UH)Rehaussement de la paroi ou des cloisons

Type IV(cancer à forme kystique)

Paroi épaisse et irrégulièreVégétations ou nodule mural

Rehaussement de la paroi ou des végétations (> 15UH)

néphrectomie partielle ou élargie

Scintigraphie rénale (DMSA, Mag3)

S'il existe un doute sur la fonction du rein controlatéral et si chirurgie envisagée.

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Scintigraphie osseuse

Dans le bilan d'extension initial s'il existe un signe d'appel (augmentation des phosphatases alcalines, douleurs osseuses)ou présence d'autres métastases viscérales.

Scanner cérébral

Dans le bilan d'extension s'il existe un signe d'appel neurologique.

TEP-Scan au FDG

La TEP-FDG n'est pas indiquée pour caractériser une lésion rénale suspecte. Elle peut être indiquée pour lacaractérisation de lésions suspectes à distance identifiées au scanner si cela peut avoir un impact sur prise en charge.

Echographie trans-œsophagienne et cardiaque

Indications exceptionnelles pour apprécier l'extension intra-cardiaque d'un thrombus cave.

Histologie rénale pré opératoire

N'est utile que si elle permet d'optimiser la prise en charge thérapeutique d'un patient porteur d'une tumeur rénale.

Indications

contexte de cancer extra rénal connu : distinction entre un cancer du rein primitif, une métastase ou une localisationrénale d'une maladie hématologiquesuspicion de cancer rénal non extirpable (localement avancé et/ou multimétastatique), cancer du rein métastatiquequand une néphrectomie n’est pas envisagée : apporte la preuve histologique nécessaire à l’instauration d’un traitementoncologiquetumeurs pour lesquelles un traitement ablatif est envisagétumeurs rénales sur rein unique ou tumeurs bilatérales dans un contexte de fonction rénale compromise ou dans toutesituation où la néphrectomie partielle première est à risque de complications afin d’éliminer une tumeur bénignepetites tumeurs mal caractérisées en imagerie : ou surveillance ? (si <1 cm).

Indications à discuter

les indications de principe pour les petites tumeurs rénales solides (<4 cm) indéterminées par l’imagerie restentdiscutées quand une néphrectomie partielle première est possiblepatients avec comorbidités notables : détermination du rapport bénéfice/risque d’un traitement versus la surveillanceactive.

Ne sont pas des indications de biopsie percutanée à visée diagnostique histologique

les tumeurs kystiques classées Bosniak I ou II par l’examen tomodensitométrique en raison du caractère bénin de ceslésionsles tumeurs kystiques classées Bosniak IIf, III ou IV en raison de l’absence de valeur d’une biopsie lorsqu’elle ne fait pasle diagnostic de malignitépatients pour qui la biopsie comporte un risque non négligeable et pour lesquels un traitement chirurgical voire ablatif

Scintigraphie rénale (DMSA, Mag3)

S'il existe un doute sur la fonction du rein controlatéral et si chirurgie envisagée.

n'est pas envisageable.

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Contre-indications

suspicion de carcinome urothélial de la voie excrétrice supérieure : en raison du risque de dissémination tumorale deces tumeurssuspicion d’angiomyolipome forme hyper vascularisée : en raison du risque hémorragique lié à la ponctionil n’y a pas de contre-indication liée à la position de la tumeur par rapport au rein. Cependant, il y a parfois lieud’adapter le trajet de ponction grâce au guidage tomo-densitométrique.

Moyens : biopsie

réalisation sous écho ou scanner,dimension des aiguilles comprises entre 14G et 18G,prélèvement de deux échantillons si possible,fixation des échantillons dans un fixateur à base de formol.

NB : un prélèvement pour congélation (biologie moléculaire et/ou immuno-histochimique) doit être réalisé chez le patient demoins de 40 ans à partir de la pièce opératoire ou d'un deuxième prélèvement biopsique chez un patient non opéré (modalitéstechniques à déterminer avec le médecin pathologiste référent).

T : Tumeur primitiveTx La tumeur primitive ne peut être évaluéeT0 Aucune preuve de tumeur primitiveT1 Tumeur limitée au rein ≤ 7 cm de grand axe

T1a Tumeur limitée au rein ≤ 4 cm de grand axeT1b Tumeur limitée au rein > 4 cm mais ≤ 7 cm de grand axe

T2 Tumeur limitée au rein > 7 cm de grand axeT2a Tumeur limitée au rein > 7 cm mais ≤10 cm de grand axeT2b Tumeur limitée au rein> 10 cm

T3 Tumeur intéressant les veines principales ou envahissant la graisse péri-rénale ou dusinus rénal mais sans atteindre le fascia de Gerota

T3aTumeur envahissant la veine rénale ou ses branches de division segmentaires, lagraisse du sinus rénal ou péri-rénale mais n’atteignant pas la surrénale et nedépassant pas le fascia de Gerota.

T3b Tumeur envahissant la veine cave sous forme d’un thrombus sous diaphragmatique.

T3c Tumeur envahissant la paroi de la veine cave inférieure ou thrombus s’étendant audessus du diaphragme.

T4 Tumeur s’étendant au delà du fascia de Gerota, incluant l’envahissement decontiguïté de la surrénale homolatérale.

N : Envahissement des ganglions régionauxNX Les adénomégalies ne peuvent être évaluéesN0 Pas de métastase ganglionnaireN1 Métastase ganglionnaire uniqueN2 Plus de 1 métastase ganglionnaire

M : Métastases à distanceMx Les métastases à distance ne peuvent pas être évaluéesM0 Pas de métastase à distanceM1 Métastase à distance

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Le compte-rendu anatomo-pathologique de la pièce opératoire doit comporter :

Renseignements administratifs[1]

Identifiant de l’établissement d’où vient le prélèvementIdentifiant du médecin prescripteurIdentifiant du patient (nom d’épouse, nom patronymique, date de naissance, sexe)

Renseignements cliniques[1]

Type de prélèvement : néphrectomie élargie (ou radicale), néphrectomie partielle, tumorectomie, autreCôté du rein : droit ou gauche

Données de l’examen extemporané si réalisé

Données macroscopiquesL’état de la pièce à sa réception (non fixée, fixée, fragmentée, etc.)Poids, taille et description de la pièce opératoire avant et après la coupeEncrer la pièce si nécessaire (marges chirurgicales d’une néphrectomie partielle par exemple)Présence ou non de la surrénaleGanglions lymphatiques : site, nombreLocalisation de la (ou des) tumeur(s) dans le rein : pôle supérieur, pôle inférieur, centro-hilaire, pan-rénal, autreTaille de la (ou des) tumeur(s) : plus grand diamètre en centimètres.Extension de la tumeur en deçà ou au-delà du fascia de Gérota (si néphrectomie totale ou élargie orientable).

Données histopathologiquesTUMEUR

Type histologique de la (ou des) tumeurs selon la classification OMS, dernière édition en vigueur(préciser l’année).De nombreuses entités histologiques supplémentaires sont apparues depuis la classification OMS 2004 etdoivent être connues afin de ne pas les confondre avec des carcinomes de pronostic différent.Si composante sarcomatoïde, en préciser le pourcentage.Grade nucléaire de Fuhrman pour grader uniquement les carcinomes à cellules rénales. Il est recommandéde classer la composante sarcomatoïde (composante indifférenciée du carcinome) comme Fuhrman 4.Hémorragie/Nécrose (oui/non)

EXTENSION TUMORALEExtension extra-rénale (graisse périrénale, graisse sinusale, fascia de Gérota, autre)Cavités pyélocalicielles, uretère : sains, envahisSurrénale : saine, envahie par contiguité, envahie par métastaseLimites chirurgicales : saines, envahiesVeine rénale : thrombus tumoral absent ou présent, section au contact du thrombus ou nonEmboles vasculaires microscopiques (oui / non)Ganglions lymphatiques : site, nombre de ganglions envahis / nombre de ganglions prélevésStade pTNM selon la dernière édition en vigueur (préciser l’année)

PARENCHYME RENAL et VAISSEAUXSur la pièce de néphrectomie totale, à distance de la tumeur, apprécier notamment l’existence ou non d’uneartériosclérose.

↑ 1,0 et 1,1 Le médecin pathologiste renseigne ces données comme elles lui ont été fournies par le médecinprescripteur.

1.

Télécharger ce compte-rendu en format PDF.

Voir également les comptes rendus-fiches standardisés (CRFS) proposés par l'Institut National du Cancer (INCa(http://www.e-cancer.fr/soins/lanatomopathologie) ), la Société française de pathologie (SFP (http://www.sfpathol.org/) )et l'Association Française d'Urologie (AFU (http://www.urofrance.org/) ).

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Pas d'indication d'un dépistage de masse.Dépistage possible pour des populations particulières :

reins natifs des insuffisants rénaux dialysés et des greffés rénaux (TDM tous les 3 ans)Von Hippel Lindau (TDM).

Une recherche de mutation constitutionnelle du gène VHL (http://www.urofrance.org/) devrait être proposée :à tout patient porteur d’une tumeur évoquant une maladie VHLmême en l’absence d’antécédent familial de cancer du reindevant un adénocarcinome à cellules claires bilatéral ou multipleà début précoce, avant 40 ans, surtout si forme kystique.

Seront successivement abordés les points suivants :le traitement des formes localiséesle traitement des formes métastatiquesles facteurs pronostiques cliniquesles traitements médicaux

Le traitement chirurgical est le traitement à visée curative de référence pour les cancers du rein.

Néphrectomie élargie

Une néphrectomie élargie[1] est recommandée pour les tumeurs localisées du rein pour lesquelles une chirurgie partiellen'est pas réalisable.

La coeliochirurgie est actuellement la voie d'abord de choix.

La surrénalectomie de principe n'est pas recommandée si la surrénale est normale sur le scanner pré opératoire, enl'absence de facteurs de risques d'extension de contiguïté ou d'anomalies per opératoires.

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L'intérêt thérapeutique du curage ganglionnaire est discuté :une lymphadénectomie hilaire est toujours réalisée lors de la néphrectomie élargie alors qu'il n'est pas prouvé quela lymphadénectomie régionale apporte une amélioration pronostique.en cas d'anomalies ganglionnaires radiologiques ou per opératoires (N1, N2), le curage régional est recommandé(stadification, inclusion dans un protocole adjuvant).

↑ Le terme de néphrectomie élargie (ou radicale) selon les principes établis par Robson en 1969, comportait le rein, lagraisse péri-rénale, la surrénale et un curage ganglionnaire extensif. Le terme actuel désigne le rein, la graissepéri-rénale et la lymphadenectomie hilaire.

1.

Place de la chirurgie partielle

Elle peut être proposée pour préserver la fonction rénale selon différentes indications :absolue : rein unique, anatomique ou fonctionnelrelative : présence d'une pathologie du rein controlatéral pouvant aboutir à une insuffisance rénale à distanceélective : tumeur localisée avec rein controlatéral sain.

La chirurgie ouverte est la technique de référence de la néphrectomie partielle.La néphrectomie partielle coelioscopique est réalisable par des équipes entraînées.La chirurgie robotique est en cours d'évaluation, mais permettra vraisemblablement d'élargir les indications.

Traitements ablatifs

Différents moyens physiques sont disponibles pour détuire in situ le tissu tumoral : radiofréquence, cryothérapie,ultrasons focalisés (HIFU), radiothérapie stéréotaxique (CYBERKNIFE®)...

Recommandations :une biopsie per-cutanée avant le traitement ablatif est recommandée.un traitement ablatif (radio fréquence ou cryo-ablation) est une bonne option en cas de tumeur solide de petitetaille (< 3 cm), chez les patients âgés ou avec comorbidités ou avec situation chirurgicale difficile si l’espérance devie est suffisante.les thérapeutiques ablatives présentent un risque plus élevé de récidive locale que la chirurgie conservatrice.un suivi urologique avec imagerie par TDM ou IRM et injection de produit de contraste est nécessaire.l’extension des indications est possible pour les patients présentant un rein unique ou des tumeurs multi-ples dansle cadre d’une forme héréditaire.l’extension aux patients les plus âgés à forte comorbidité est à considérer avec prudence du fait de la possibilité des'en tenir à une simple surveillance de ces patients à espérance de vie courte.

Examen extemporané

L'examen extemporané est rarement nécessaire du fait des progrès de l'imagerie et de la possiblité de biopsies préopératoires.

Indications :pour apprécier les limites d'exérèse lors d'une chirurgie partielle,pour apprécier si possible la nature histologique de la tumeur.

Echantillon :adressé à l'état frais entre deux compresses humides,la taille doit être supérieure à 10 mm dans sa grande dimension. Ne pas prélever à l'aiguille biopsique.

Tumeur bilatérale

La chirurgie partielle bilatérale ou unilatérale associée à une néphrectomie élargie controlatérale est préférée à unenéphrectomie bilatérale et mise en dialyse lorsque cela est possible.Une chirurgie ex situ avec auto-transplantation peut être envisagée, par des équipes entrainées.

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Un recul de deux ans est le délai admis avant inscription sur une liste de transplantation.Chaque cas est discuté en fonction du stade TNM et de l'histologie de la tumeur.

Thrombus cave

La hauteur du thrombus peut être appréciée avec précision au scanner ou à l'IRM. L'extension à la paroi veineuse estplus difficilement identifiable.Un thrombus flottant sous-diaphragmatique peut être opéré par voie abdominale ; une extension pariétale cave ousus-diaphragmatique nécessite une chirurgie spécialisée avec possibilité de CEC.

Place de la radiothérapie locale

L'irradiation préopératoire ainsi que l'irradiation adjuvante n'ont pas d'intérêt.

Traitements médicaux néo-adjuvants

Leur intérêt n'a pas été démontré. Ils ne doivent pas être proposés en dehors de protocoles de recherche.

Traitements médicaux adjuvants

L'immunothérapie et la chimiothérapie adjuvantes n'ont pas d'intérêt.L'intérêt d'une thérapie ciblée adjuvante est en cours d'évaluation (envisager l'inclusion dans un protocole de recherche).

Possibilités de transplantation rénale après néphrectomie de rein unique ?

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Groupes pronostiques de Motzer

Facteurs de risque pronostique d'évaluation de la survie selon la classification du Memorial Sloan-Kettering CancerCenter (MSKCC), publiée par R.J. Motzer.

Groupes pronostiques de Motzer1 Indice de Karnofsky <80 %2 Taux sérique élevé de LDH (>1,5 fois la limite supérieure de la normale)3 Faible taux d'hémoglobine (<limite inférieure de la normale)4 Taux de calcium corrigé > normale (>100mg/L)5 Délai entre le diagnostic initial et le traitement <1 an

Références

Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W et al.Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma.J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2530-40 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561319) .

Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P et al.Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma.J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):289-96 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11773181) .

Groupes pronostiques cliniques

En rajoutant aux groupes pronostiques de Motzer le facteur de risque : présence d'au moins 2 sites métastatiques, lespatients peuvent être classés en 3 groupes pronostiques cliniques suivants :

Bon pronostic = patient présentant 0 facteur de risquePronostic intermédiaire = patient présentant 1 à 2 facteurs de risquePronostic défavorable = patient présentant 3 à 6 facteurs de risque.

Intérêt de la néphrectomie en maladie métastatique ?

Une néphrectomie peut être proposée en cas de maladie métastatique, avant traitement général, en particulier en cas detumeur rénale symptomatique (douleurs, hématuries non contrôlées...)(validation RCP de principe et privilégier la réalisation du traitement dans le cadre d'un protocole de recherche : ex :protocole Carmena)

Chirurgie des métastases

En cas de métastase métachrone

une métastasectomie sur métastase unique et avec une bonne probabilité de résection complète doit être considérée, enparticulier en cas d'intervalle libre supérieur à 12 mois.

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En cas de métastase cérébrale unique

une chirurgie d'exérèse suivie de radiothérapie est recommandée ; en cas de métastase cérébrale unique inférieure à 3cm inopérable, une irradiation stéréotaxique peut être envisagée,

En cas de métastase unique synchrone

discuter l'indication de néphrectomie et de métastasectomie dans le même temps ou en deux temps.

Chirurgie d'exérèse

Chirurgie d'exérèse des métastases après traitement systémique et réponse objective au traitement : indication éventuelled'exérèse d'une ou plusieurs métastases, en particulier pulmonaires.

Il n' y a aucune indication à un traitement systémique adjuvant après néphrectomie chez les patients quel que soit lerisque de rechute, y compris après exérèse d'une métastase unique, hors étude clinique.

La seule indication des traitements systémiques est la forme métastatique :les adénocarcinomes rénaux sont des tumeurs non chimio-sensibles,l'immunothérapie garde comme seule indication la maladie métastatique pulmonaire (seul site métastatique) chezun patient en très bon état général (OMS=0).plusieurs molécules ou associations thérapeutiques ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement desadénocarcinomes rénaux (plus particulièrement dans la forme classique prédominante des carcinomes à cellulesclaires). Ces molécules appartiennent à deux familles thérapeutiques : les anti-angiogéniques et les inhibiteurs dem-Tor :

antiangiogéniques : sunitinib (SUTENT®), sorafenib (NEXAVAR®), bevacizumab (AVASTIN® + IFN enassociation avec l’interféron)inhibiteurs de m-Tor : temsirolimus (TORISEL®), everolimus (AFINITOR®)

D’autres molécules ont été développées et sont en attente d’AMM en Europe : pazopanib (VOTRIENT®),axitinib.

Un algorithme décisionnel a été établi pour le traitement des formes métastatiques tenant compte du groupe pronostiqueet de la ligne thérapeutique :

Groupes Traitement standard Traitement optionnel

1ère ligneFavorable et intermédaire

sunitinibpazopanib[1]

bevacizumab + IFN-α

immunothérapie(IL2 bolus)

Défavorable temsirolimussunitinib étude clinique

2ème ligne

Cytokinepremière ligne

sorafenibpazopanib[1]

sunitinib ou bevacizumabaxitinib

Inhibiteur de VEGFpremière ligne everolimus étude clinique

Inhibiteur de m-Torpremière ligne étude clinique

↑ 1,0 et 1,1 non disponible en France1.

Il est recommandé de traiter ces patients dans le cadre de protocoles de recherche clinique.

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Références

Atkins et al. ASCO 2006 Plenary session.

Atkins M, Regan M, McDermott D, Mier J et al.Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer.Clin Cancer Res. 2005 May 15;11(10):3714-21. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15897568)

Cho D, Signoretti S, Regan M, Mier JW et al.The role of mammalian target of rapamycin inhibitors in the treatment of advanced renal cancer.Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 2):758s-763s (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17255306)

Escudier B.Advanced renal cell carcinoma: current and emerging management strategiesDrugs. 2007;67(9):1257-64 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17547470)

Escudier et al, Abstract 5020 ASCO 2009.

Figlin RA.Newly approved therapies for RCC and their effect on the standard of care.Clin Adv Hematol Oncol. 2007 Jan;5(1):35-6, 66 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17339824)

Motzer et al. Abstract LBA5026, ASCO 2008.

Sternberg et al, J Clin Oncol 2010.

Elle a pour but de dépister les complications post opératoires, de surveiller la fonction rénale, de détecter les éventuellesrécidives locales ou controlatérales et les métastases.

Le pronostic est évalué en fonction du stade TNM, du grade de Furhmann et du performance status.

Premier contrôle

A 4 - 6 semaines pour examen clinique (éliminer une éventuelle complication chirurgicale) et examens biologiques (NF,créatinine pour apprécier la récupération des pertes sanguines et la fonction rénale résiduelle).

A distance

Après néphrectomie élargie

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Examen clinique, TDM thoraco-abdomino-pelvienne, créatininémie :tumeurs de faible risque : à 6 mois, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 anstumeurs de risque intermédiaire : tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 2 ans puis tous les 2 ans.tumeurs de haut risque : tous les 6 mois pendant 5 ans, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 ans.

Après néphrectomie partielle

Scanner de référence à 3 mois, puis suivi à 6 mois, puis tous les ans pendant 5 ans, puis tous les 2 ans (examen clinique,biologie, scanner TAP).

Après traitement ablatif

Suivi semestriel (clinique, biologie et TDM thoraco-abdomino-pelvien) pendant 5 ans, puis annuel pendant 5 ans, puistous les 2 ans.

Surveillance selon symptômes et localisation des métastases sauf cas particulier de patients traités dans un protocole derecherche.

Protocole adjuvant SORCE : Etude multicentrique, randomisée de phase III en double aveugle, versus placebo,évaluant l’efficacité et la tolérance du Sorafenib (NEXAVAR®) chez des patients atteints d’un carcinome rénal primaireréséqué partiellement ou totalement, ayant un risque élevé ou intermédiaire de rechute.

Centre ouvert aux inclusions en Lorraine : Centre Alexis Vautrin (Vandoeuvre-lès-Nancy), investigateur principal : DrLionnel Geoffrois, co-investigateur : Dr Mathilde Deblock.

Télécharger le synopsis de l'étude SORCE.

Protocole CARMENA : Essai randomisé de phase III évaluant l'intérêt de la néphrectomie chez les patients atteintsd'un cancer du rein métastatique d'emblée et traités par anti-angiogénique.

Centres ouverts aux inclusions en Lorraine : Centre Alexis Vautrin (Vandoeuvre-lès-Nancy) associés à deux centreschirurgicaux : service d'urologie CHU Brabois à Vandoeuvre-lès-Nancy (Pr Hubert) et service d'urologie hôpital SaintAndré à Metz (Dr Pellerin).

Télécharger le synopsis de l'étude CARMENA.

Protocole PROTECT : Essai de phase III, randomisé, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance dupazopanib en traitement adjuvant, chez des patients ayant un carcinome rénal.

Pas d'inclusions en Lorraine pour le moment.

Accéder au synopsis de l'étude PROTECT (registre des essais cliniques, INCa) (http://www.e-cancer.fr/recherche/recherche-clinique/registre-des-essais-cliniques/registre-des-essais-cliniques/details-etude?idFiche=1640) .

Première ligne

Groupe de bon pronosticsunitinib une gélule à 50 mg chaque jour, pendant 28 jours suivis de 14 jours de pause (4 semaines de traitement 2semaines de pause)

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bevacizumab + IFNα2a : bevacizumab administration IV, 10 mg/kg/injection, tous les 15 jours (J1-J15) + IFNα2asous-cutané 9MUI/injection X 3 par semaine (lundi mercredi vendredi)cytokines : IFN ou IL2 : très bon EG, OMS = 0, métastases pulmonaires exclusives : en théorie si cytokines : IL2(aldesleukine) hautes doses IV bolus (non réalisé en Europe)

Pronostic intermédiaire idem groupe de bon pronostic (pour sunitinib et bevacizumab + IFNα2a) mais pas d'indicationaux cytokines.Pronostic défavorableTemsirolimus administration IV, 25 mg par injection chaque semaine (patient présentant au moins 3 des 6 facteurs derisques pronostiques).

Deuxième ligne

Après cytokine : sorafenib : administration orale, 2 cp à 200 mg matin et soir à 12 heures d’intervalle soit 800 mg parjour, tous les joursAprès inhibiteur tyrosine kinase (sunitinib ou sorafenib) : everolimus, 1 cp à 10 mg chaque jour, en continu.

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Mise à jour 2011 des comptes rendus d’anatomopathologie : données minimales à renseigner pour une tumeur primitive > > > D é c e m b r e 2 0 1 1

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17. Rein

DONNÉES D’IDENTIFICATION DU DOSSIER PATIENT RATTACHÉES AU COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE

Établissement autorisé où a été effectué le prélèvement* Nom de l’établissement et n° FINESS

Identifiant patient (l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom de famille (de naissance ou d’adoption)

Prénom

Nom d’usage (par exemple nom d’épouse)

Date de naissance (JJ/MM/AAAA) (en l’absence de date de naissance et par défaut : âge)

Sexe

Identifiant national de santé (INS) du patient s’il existe

Identifiant permanent du patient (IPP) attribué par l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement

Code postal de résidence

Identifiant médecin demandeur (l’établissement autorisé où a été effectué le prélèvement a la responsabilité de fournir ces données au pathologiste)* Nom du préleveur

Date de prélèvement

COMPTE RENDU ANATOMOPATHOLOGIQUE DONNÉES MINIMALES À RENSEIGNER POUR UNE TUMEUR PRIMITIVE

REIN (C64) – PIÈCES OPÉRATOIRES Identifiant médecin pathologiste N° de compte rendu Nom de la structure d’anatomie et cytologie pathologiques et n° FINESS Signataire du compte rendu Date de signature du compte rendu

Compte rendu de la pièce opératoire Description de la pièce opératoire (sous la responsabilité du préleveur)* Type de prélèvement Néphrectomie élargie/néphrectomie partielle/tumorectomie/autre

Organe/région anatomique Rein

Côté Droit/gauche

Localisation de la/des tumeur(s) dans l'organe Pôle supérieur/pôle inférieur/centro-hilaire/pan-rénal/autre

Description histopathologique Type histologique1 Carcinome à cellules rénales claires/carcinome tubulo-papillaire de type 1/carcinome tubulo-papillaire de type 2/carcinome à cellules rénales chromophobes/carcinome des tubes collecteurs de Bellini/carcinome médullaire/autre

Grade histopronostique1

Grade de Fuhrman

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Mise à jour 2011 des comptes rendus d’anatomopathologie : données minimales à renseigner pour une tumeur primitive > > > D é c e m b r e 2 0 1 1

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Extension tumorale Extension extra-rénale : oui/non Si oui, préciser si possible : graisse péri-rénale/graisse sinusale/Fascia de Gérota/autre Voie excrétrice : saine/envahie Surrénale : présente ou absente/saine/envahie par contiguïté/envahie par métastase Limites chirurgicales : saines/envahies Thrombus tumoral dans une section veineuse : oui/non Si oui, préciser : veine rénale/veine cave sous-diaphragmatique/veine cave sus-diaphragmatique

Autres facteurs pronostiques et/ou prédictifs Emboles vasculaires : non/oui

Critères permettant de déterminer le pT/pN Critères relatifs à la tumeur : Taille de la tumeur maligne la plus volumineuse État de l’extension tumorale Critères relatifs aux ganglions : Ganglions régionaux : nombre de ganglions envahis (si prélevés)

pT/pN2

Notes

* Le pathologiste ne peut renseigner ces données que si elles lui ont été transmises. Un «/» dans le texte équivaut à « ou ». 1 Selon la classification OMS en vigueur. En son absence, la classification utilisée est à préciser. 2 L’année de la classification UICC utilisée est mentionnée dans le texte à la suite du pTNM.

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Compte-rendu anatomo-pathologique d’une pièce opératoire pour une tumeur primitive du rein

Renseignements administratifs *

- Identifiant de l’établissement d’où vient le prélèvement - Identifiant du médecin prescripteur - Identifiant du patient (nom d’épouse, nom patronymique, date de naissance, sexe)

Renseignements cliniques * - Type de prélèvement : néphrectomie élargie (ou radicale), néphrectomie partielle, tumorectomie, autre - Côté du rein : droit ou gauche

Données de l’examen extemporané si réalisé

Données macroscopiques - L’état de la pièce à sa réception (non fixée, fixée, fragmentée, etc.) - Poids, taille et description de la pièce opératoire avant et après la coupe - Encrer la pièce si nécessaire (marges chirurgicales d’une néphrectomie partielle par exemple) - Présence ou non de la surrénale - Ganglions lymphatiques : site, nombre - Localisation de la (ou des) tumeur(s) dans le rein : pôle supérieur, pôle inférieur, centro-hilaire, pan-rénal, autre - Taille de la (ou des) tumeur(s) : plus grand diamètre en centimètres. - Extension de la tumeur en deçà ou au-delà du fascia de Gérota (si néphrectomie totale ou élargie orientable)

Données histopathologiques A - Tumeur - Type histologique de la (ou des) tumeurs selon la classification OMS, dernière édition en vigueur (préciser l’année). De nombreuses entités histologiques supplémentaires sont apparues depuis la classification OMS 2004 et doivent être connues afin de ne pas les confondre avec des carcinomes de pronostic différent. Si composante sarcomatoïde, en préciser le pourcentage. - Grade nucléaire de Fuhrman pour grader uniquement les carcinomes à cellules rénales. Il est recommandé de classer la composante sarcomatoïde (composante indifférenciée du carcinome) comme Fuhrman 4. - Hémorragie / Nécrose (oui/non) B - Extension tumorale - Extension extra-rénale (Graisse périrénale, graisse sinusale, fascia de Gérota, autre) - Cavités pyélocalicielles, uretère : sains, envahis - Surrénale : saine, envahie par contiguité, envahie par métastase - Limites chirurgicales : saines, envahies - Veine rénale : thrombus tumoral absent ou présent, section au contact du thrombus ou non - Emboles vasculaires microscopiques (oui / non) - Ganglions lymphatiques : site, nombre de ganglions envahis / nombre de ganglions prélevés - Stade pTNM selon la dernière édition en vigueur (préciser l’année) C - Parenchyme rénal non tumoral et vaisseaux Sur la pièce de néphrectomie totale, à distance de la tumeur, apprécier notamment l’existence ou non d’une artériosclérose. * Le médecin pathologiste renseigne ces données comme elles lui ont été fournies par le médecin prescripteur. 17/25

ESSAI RANDOMISE DE PHASE III EVALUANT

L'INTERET DE LA NEPHRECTOMIE

CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU REIN METASTATIQUE D’EMBLEE

ET TRAITES PAR UN ANTI-ANGIOGENIQUE (SUNITINIB)

ESSAI CARMENA

CAncer du Rein Métastatique et Evaluation de la Néphrectomie à l’ère des Antiangiogéniques

P_070144

version 10 du 27 avril 2011

Promoteur: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Direction de la Recherche Clinique et du Développement Hôpital Saint Louis 1, avenue Claude Vellefaux, 75 010 Paris : 01 44 84 17 47 / : 01 44 84 17 99 Référent projet : Dr Zakia IDIR

Investigateur Coordonnateur :

Pr Arnaud MEJEAN . Service d’urologie Hôpital Necker- HEGP 20 rue Leblanc ; 75908 Paris cedex 15 : 01.56.09.54.02 @ : [email protected]

Responsable Scientifique Pr Alain RAVAUD. Service d’oncologie médicale et de radiothérapie. Hôpital Saint André. 1 rue Jean Burguet. 33075 Bordeaux. : 05.56.79.58.08 @ : [email protected]

Unité de recherche

Unité de Recherche Clinique Paris Centre Hôpital Necker 149, rue de Sèvres ; 75015 Paris Référent projet : Colas Sandra : 01 71 19 64 32 / : 01 44 49 59 50 @ : [email protected]

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Version 10 du 27/04/2011

Titre Essai randomisé de phase III évaluant l'intérêt de la néphrectomie chez les patients

atteints de cancer du rein métastatique d’emblée et traités par un anti-angiogénique

Promoteur Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

Investigateur Coordonnateur :

Responsable Scientifique :

Pr Arnaud MEJEAN

Pr Alain RAVAUD.

Objectifs de la recherche Evaluer l’intérêt de la néphrectomie première pour des patients présentant un cancer du

rein métastatique et traités par un antiangiogénique

Critère de sélection (inclusion et non

inclusion)

CRITERES D’INCLUSION :

Obtention du consentement éclairé signé

Age ≥ 18.

Espérance de vie ≥ 3 mois

Indice ECOG 0 à 1

Biopsie (tumeur primitive ou métastase) confirmant le diagnostic de carcinome à

cellules claires

Maladie métastatique documentée

Absence de traitement systémique antérieur pour cancer du rein (notamment AA)

Tumeur accessible à une néphrectomie (partielle ou totale), selon l’avis du chirurgien

urologue responsable du patient. Les patients présentant une thrombose cave

inférieure peuvent être inclus.

Patients pour lequel l’indication de Sutent est retenue conformément au RCP du

produit. La prescription de Sutent dans les circonstances de cette étude est considérée

comme un standard

Plaquettes 100 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dl, neutrophiles >1.5 x 109/L;

Bilirubine < 2 mg/dL, aspartate transaminase (ASAT) et alanine transaminase (ALAT)

2.5 fois la limite supérieure de la valeur normale ou 5 fois la limite supérieure de la

valeur normale en présence de métastases hépatiques

Patients en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception

Souhait et possibilité pour le patient de suivre les contraintes du planning de

consultations et d’examens du suivi de l’essai et des procédures de l’étude.

Affilié à un régime de sécurité sociale

CRITERES DE NON INCLUSION

Traitement systémique antérieur pour cancer du rein (notamment Antiangiogénique

(AA))

Cancer du rein bilatéral

Patients ayant reçu un traitement par biphosphonate par voie intraveineuse

Patientes enceintes ou allaitant

Coronaropathie non stabilisée ou épisode d’infarctus du myocarde ou angor sévère ou

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Version 10 du 27/04/2011

instable dans les 6 derniers mois ainsi qu’un diabète sévère avec artériopathie

périphérique sévère ou phlébite profonde ou thrombose artérielle dans les 3 derniers

mois

Anticoagulants à visée curative

Perturbations médicales, générales ou psychiatriques incompatibles avec l’étude

Métastase cérébrale

Antécédents de pathologie gastrique ou de l’intestin grêle, syndrome de malabsorption

pouvant compromettre l’absorption des AA

Traitement expérimental dans les 28 jours avant l’inclusion

Autre cancer dans les 5 ans précédents l’inclusion (à l’exclusion des carcinomes cutanés

in situ et des cancers de prostate localisé traités à PSA indétectables)

Traitement à l’étude Bras A : Néphrectomie suivi d’un AA

Bras B : AA seul

Nombre de patients

Cet essai est un essai de non-infériorité et il a été construit selon une méthodologie

adaptée aux essais de non-infériorité avec une option pour pouvoir tester une

éventuelle supériorité (Freidlin B e al, Randomized Clinical Trial Design for

Assessing Noninferiority When Superiority Is Expected, JCO 2007). Ce plan

d’expérience a conduit à prévoir l’inclusion de 576 patients. La modification du

nombre de patients (576 patients prévus initialement) a été faite d’après de

nombreuses discussions avec nos homologues britanniques, qui sont intéressés à

participer à cet essai. Néanmoins, il contestait l’option d’une éventuelle supériorité

du bras expérimental (thérapie ciblée) par rapport au bras contrôle (néphrectomie),

ce qui a conduit à modifier le plan d’expérience pour l’ensemble de

l’étude toutefois le nombre de patients à inclure en France demeure inchangé.

En raison du point discuté ci-dessus suite à l’ouverture à l’international, il faut donc

inclure 1134 patients (dont 576 en France, comme prévu initialement) : Le nombre de su jets nécessaires est de 1134 Avec un recrutement mensuel attendu de 24 patients, il faut inclure 1134 patients en

environ 4 ans pour observer les 769 décès nécessaires. Ce plan prévoit 3 analyses (dont

deux analyses intermédiaires) réparties de manière inégale après l’observation de 192

décès (25% du total après 27 mois et 657 patients inclus) et 384 décès (50% du total

après 41 mois et 984 patients inclus). L’analyse finale est prévue 69 mois après le début

des inclusions, soit 22 mois après l’inclusion du dernier patient. Sous l’hypothèse

alternative, des frontières séquentielles de O’Brien-Fleming seront utilisées pour aider dans

la décision d’un éventuel arrêt précoce de l’essai à la première analyse intermédiaire.

Durée de la recherche 6 ans (dont 4 ans pour les inclusions)

Durée de participation de chaque 2 ans

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Version 10 du 27/04/2011

patient

Méthodologie Etude multicentrique, en ouvert, randomisée de phase III

Critère d’évaluation principal et critères

secondaires

Critère d’évaluation principal :

Le critère principal est la survie globale. Elle est calculée par le délai entre la date de

randomisation et la date du décès pour les patients décédés quelque soit la cause, sinon

entre la date de randomisation et la date des dernières nouvelles pour les patients en vie

aux dernières nouvelles.

Critère d’évaluation secondaire : Les critères secondaires sont évalués par l’investigateur

selon les critères RECIST et reposent sur la PFS (la survie médiane sans progression) tels

que déclarés par l’investigateur. La réponse objective (complète ou partielle) est évaluée

selon les critères RECIST (version 1.1 Update)(Annexe II).

Le bénéfice clinique (réponse complète, partielle ou stable pendant au moins 12

semaines).

La survie sans progression est calculée par le délai entre la date de randomisation et la

date de progression ou la date de début d’un traitement de deuxième ligne. Les patients

décédés d’autres causes sont censurés à la date du décès. Les patients en vie sans

progression aux dernières nouvelles sont censurés à la date de la dernière visite.

La non-compliance aux traitements AA est évaluée dans le bras A (néphrectomie + AA) par

le pourcentage de patients ne pouvant débuter le Traitement par AA dans les 6 semaines

post opératoires et dans le bras B (AA seul) par le pourcentage de patients nécessitant une

néphrectomie.

La morbidité post opératoire est évalué selon les échelles Clavien (Annexe V).

La mortalité post opératoire est évalué par le pourcentage de décès dans les 30 jours suivant la néphrectomie.

L’évolution de la fonction rénale au cours du temps est évaluée par des méthodes statistiques appropriées qui seront détaillées dans le plan d’analyse statistique.

Analyses Statistiques

Le niveau de survie et les intervalles de confiance à 95% seront estimés par Kaplan-Meier.

Les bras de traitements seront comparés avec un test de logrank. Les niveaux de toxicité

seront comparés entre les bras de traitements avec un test statistique de Kruskal-Wallis.

L’évolution de la fonction rénale au cours du temps sera évaluée par un modèle mixte de

log-linéaire.

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SORCE - SYNOPSIS TITRE Etude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, versus placebo

évaluant l'efficacité et la tolérance du sorafénib (Nexavar®) chez des patients atteints

d’un carcinome rénal (CCR) primaire réséqué partiellement ou totalement ayant un

risque élevé ou intermédiaire de rechute.

INDICATION

THERAPEUTIQUE Carcinome rénal réséqué

PROMOTEUR Medical Research Council (UK)

MRC Centre London, 2nd

Floor Stephenson House ; 158-160 North Gower Street ,

London

NUMERO DE

L'ETUDE N° EudraCT : 2006-006079-19

VERSION ET DATE N°3 – SEPTEMBRE 2010

INVESTIGATEUR-

COORDONNATEUR

Dr Bernard ESCUDIER Pr Arnaud MEJEAN

Institut Gustave Roussy Hôpital Necker, Service d'Urologie

Rue Camille Desmoulins, 149 rue de Sèvres 94805 VILLEJUIF Cedex 75015 Paris

E-mail : [email protected] [email protected]

CENTRE DE COORDINATION POUR LA FRANCE:

Dr David PEROL

Unité de Biostatistiques et d’Evaluation des thérapeutiques

Centre Léon Bérard

28 rue Laënnec, 69373 Lyon cedex 08

TYPE D’ETUDE Etude de phase III randomisée, contrôlée, multicentrique, en double aveugle en

première ligne de traitement du cancer du rein réséqué, avec 3 bras parallèles :

- Bras A : 3 ans de placebo ;

- Bras B : 1 an de sorafénib suivi de 2 ans de placebo

- Bras C : 3 ans de sorafénib.

RATIONNEL 903 patients avec un carcinome à cellules rénales résistant à une thérapie standard

ont été randomisés pour recevoir soit un traitement oral continu par sorafénib (à la

dose de 400 mg deux fois par jour) soit du placebo : 451 patients ont reçu du

sorafénib et 452 du placebo. L'objectif principal était la survie globale. Une unique

analyse prévue de la survie sans progression en janvier 2005 a montré un bénéfice

statistiquement significatif du sorafénif par rapport au placebo. Par conséquent, un

cross-over du placebo au sorafénif a été autorisé à partir de mai 2005. La médiane de

survie sans progression était de 5,5 mois dans le groupe sorafénib et de 2,8 mois

dans le groupe placebo (données censurées en janvier 2005 – hazard ratio pour la

progression dans le groupe sorafénib, 0,44; IC à 95 %, 0,35 à 0,55; p<0,01). La

première analyse intermédiaire de la survie globale en mai 2005 a montré que le

sorafénib réduisait le risque de décès par rapport au placebo (HR=0,72 ; IC 95 %, 0,54

à 0,97 ; p=0,02), bien que ce bénéfice ne soit pas statistiquement significatif selon le

seuil de O'Brien-Fleming. Des réponses partielles ont été reportées comme meilleure

réponse chez 10 % des patients sous sorafénib et 2 % des patients sous placebo

(p<0,001).

Compte-tenu des résultats prometteurs du sorafénib utilisé dans le cas de maladie

avancée, un essai en adjuvant paraissait opportun et digne d'intérêt.

Une analyse récente par Leibovich de 1671 patients ayant subi une néphrectomie

radicale pour CCR localisé entre 1970 et 2000 a démontré qu'en utilisant un système

simple de cotation, impliquant le stade TNM, le grade et la présence de nécrose, il

était possible d'identifier une cohorte à haut risque (374 patients ou 22 % de

l'échantillon) qui avait une survie sans métastase à 3 ans de 80 %. Un bénéfice

important de système de cotation est qu'il représente peu de travail supplémentaire

pour l'anatomo-pathologiste, à part connaître ces facteurs et leurs définitions. D'où

la décision d'utiliser ce score dans cette étude SORCE.

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OBJECTIFS DE

L’ETUDE

Les objectifs de SORCE sont de répondre à 2 questions :

(i) un traitement d'au moins 1 an de sorafénib augmente t'il la survie sans rechute

(DFS) par rapport au placebo ?

(ii) Durée de traitement : DFS augmentée avec trois ans de traitement par rapport

à 1 an ?

Objectif principal

Comparer la survie sans rechute (DFS) après au moins un an de sorafénib par rapport

au placebo et après 3 ans de sorafénib par rapport à un an de sorafénib.

Objectifs secondaires pour les 3 stratégies thérapeutiques :

� Estimer le temps jusqu'au décès dû au CCR

� Estimer la survie globale

� Evaluer leur profil de tolérance

� Etudier les caractéristiques biologiques des CCR réséqués

� Evaluer le coût

� Corroborer le score de pronostic de Leibovitch

CRITERES

D'EVALUATION

Critère principal

Le critère de jugement principal est la survie sans rechute (DFS) (c'est-à-dire le délai

entre la randomisation et l’apparition d’une progression locale ou de métastases à

distance ou du décès lié au CCR).

Critères secondaires

� Survie sans métastase (MFS) : délai entre randomisation et 1ère

apparition des

métastases ou décès dû au CCR

� Temps de survie spécifique au CCR : délai entre randomisation et décès dû au CCR

� Survie globale : délai entre randomisation et décès quelle qu'en soit la cause

� Toxicités

� Rapport coût/efficacité évalué par un questionnaire EQ-5D

� Caractéristiques biologiques de la tumeur primitive réséquée : marqueurs VHL,

VEGFR2, FGF2, B-RAF, MEK, ERK (TRANSORCE)

� Corrélation avec le score de pronostic de Leibovich

NOMBRE DE

PATIENTS 120 pour la France (1656 au total : 414 bras A, 621 bras B et 621 bras C)

NOMBRE DE

CENTRES 25 en France

Les patients sont randomisés selon un ratio 2 : 3 : 3 entre les 3 bras suivants :

- Bras A : 3 ans de placebo

- Bras B : 1 an de sorafénib puis 2 ans de placebo

- Bras C : 3 ans de sorafénib

Les patients prendront 400 mg de Sorafénib (2*200 mg) ou de placebo une fois / jour

pendant 21 jours.

A la visite de la 3ème

semaine, � augmentation de la dose à 400 mg deux fois par jour, sauf

� si toxicité dermatologique >grade 1,

� ou si toute autre toxicité > grade 2,

� ou si contre-indication pour l'investigateur (par exemple, plusieurs toxicités de

bas grade).

Si reportée, l’escalade de dose devra être envisagée à la visite de la 6ème

semaine.

Ensuite les doses peuvent être réduites ou suspendues en fonction du type et de la

gravité des toxicités. La ré-escalade de doses est permise mais non obligatoire. En

général, il n'est pas attendu de suspension de traitement supérieur à 3 semaines. Si une

période de récupération plus longue semble nécessaire, contacter le MRC pour avis.

En cas de chirurgie majeure planifiée, il est recommandé d'arrêter le traitement 48h avant et pendant 4 semaines après la chirurgie.

Les patients qui reçoivent du placebo (Bras A ou B) et qui progressent dans les 3 ans

qui suivent le début du traitement pourront recevoir du sorafénib jusqu’à nouvelle

progression ou toxicité. Ceci sera considéré pendant toute la durée du protocole

comme une administration de sorafénib en ouvert.

Durée du traitement : Au maximum de 3 ans pour tous les bras pendant la période en

double-aveugle

TRAITEMENT DE

L’ETUDE

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POPULATION DE

L'ETUDE

Critères d'inclusion

1) Carcinome à cellules rénales (CCR) prouvé histologiquement (de toute forme, à

l’exception des oncocytomes rénaux purs. Pas de résidu macroscopique au

TDM TAP post-op après la résection du CCR. Les patients avec CCR à cellules

clairs ou non sont éligibles.

2) Maladie non métastatique. Les patients avec un nodule pulmonaire < 5 mm

stable depuis au moins 3 mois (confirmé par TDM) peuvent être inclus.

3) Patient à risque élevé ou intermédiaire de récidive selon le score de Leibovitch

(score de 3 à 11)

4) Homme ou femme > 18 ans

5) Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif et nécessité

d’une méthode contraceptive pendant la durée de l’essai et les 9 mois qui

suivent. Les femmes qui souhaitent allaiter ne peuvent être incluses.

6) Constantes hématologiques, paramètres fonctionnels rénaux et hépatiques

tels que les numérations sanguines ou taux sériques conformes, dans les 14

jours précédant la randomisation, aux valeurs suivantes :

• Leucocytes > 3,4 G/L

• Plaquettes > 99 G/L

• Créatinine sérique < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

• Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

• ALAT et ASAT < 1,5 fois la LSN

7) Néphrectomie réalisée entre J-28 et J-91 (3 mois) avant le début du traitement

8) Amylase sérique < 1,5 fois la LSN

9) TP, INR et TTP < 1,5 fois la LSN

10) Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) ≤ 1

11) Consentement éclairé de participation daté et signé

Critères d'inclusion spécifiques pour la France

12) Affiliation à un régime de sécurité sociale

13) Patient capable de comprendre, de lire et d’écrire le français

Critères de non inclusion

1) Traitement antérieur anti-tumoral pour cancer du rein autre que la

néphrectomie

2) Maladie métastatique

3) Arythmie cardiaque nécessitant un traitement autre que les β-bloquants et la

digoxine ; ischémie ou maladie artérielle symptomatique ; infarctus du

myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation ; insuffisance cardiaque

congestive > classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)

4) Patient présentant une infection fongique ou bactérienne grave

5) Patient porteur du VIH ou des hépatites B et C

6) Femme enceinte ou allaitante. Un test de grossesse sérique ou urinaire doit

être négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Une méthode

contraceptive fiable est nécessaire pour les hommes et les femmes en âge de

procréer.

7) Antécédents d’autre cancer (hormis un cancer in situ du col utérin, ou un

carcinome cutané basocellulaire traité de manière curative)

8) Traitement/substance concomitant(e) ayant des interactions avec le sorafénib,

tels que : rifampicine, ritonavir, kétoconazole, itraconazole, millepertuis

(traitement par warfarine toléré ; mais passage sous HBPM préféré ;

surveillance hebdomadaire pendant les 2 premiers mois pour tous patients

sous anti-coagulant)

9) Hypertension non contrôlée

10) Patient privé de liberté par décision de justice ou administrative.

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DEROULEMENT DE

L'ETUDE

L’investigateur, après avoir vérifié l’éligibilité du patient, l’informera sur l’étude, et

recueillera son consentement après un délai de réflexion suffisant.

� Dans les 28 jours précédant la randomisation

- TDM TAP postopératoire

- Confirmation de l'éligibilité du patient (sauf bilans sanguin et urinaire à faire

dans les 14 jours précédant la randomisation + test urinaire de grossesse à

faire dans les 7 jours précédant la randomisation)

- Examen clinique et antécédents

- Performance Status

- Baseline des symptômes selon la classification NCI Common Toxicity Criteria

for Adverse Events (CTCAE)

� Dans les 14 jours précédant la randomisation

- Bilan sanguin et urinaire (NFP, iono, biochimie)

- TA

� Dans les 7 précédant la randomisation

- Test urinaire de grossesse

� Randomisation

Par téléphone ou par internet à l'adresse www.TriaLine.com

� Suivi des patients

- Un scan TAP sera fait tous les 6 mois pendant les 3 premières années

- Une radio du thorax sera faite à 3 mois puis tous les 6 mois pendant les 5

premières années puis annuellement

- La survie des patients et la tolérance (TA, toxicités, PS, bilans sanguins et

biochimiques) seront évaluées : semaine 3, semaine 6, 3 mois, puis tous les 3

mois pendant 3 ans ; après 3 ans tous les 6 mois jusqu’à la 5ème

année puis

annuellement.

METHODES

STATISTIQUES

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Question 1 : Le nombre de sujets nécessaires a été calculé de manière à montrer une

amélioration cliniquement significative de la DFS à 3 ans de 63,5 % à 71 % (HR=0,75)

pour les patients recevant au moins 1 an de sorafenib par rapport aux patients sous

placebo, en utilisant le logiciel ART avec un hazard ratio présumé de 0.75 entre le

bras A et les bras B et C combinés et en supposant que les 2 années supplémentaires

de sorafénib du bras C n'augmentent pas la DFS par rapport au bras B.

La DFS à 3 ans estimée pour le bras A est supposée être égale à 63,5 %.

Sous l'hypothèse d'une période de recrutement de 5 ans et d'un suivi minimum de 3

ans, il est nécessaire de recruter 1656 patients (414 bras A, 621 dans chacun des bras

B et C), avec un risque α à 5 % et une puissance de 90 % en situation bilatérale pour

observer 608 événements au moment de l'analyse finale.

Pour répondre à la 2ème

question (durée du traitement), la taille de l'échantillon est le

nombre de patients des bras B et C encore sous traitement 1 an après la

randomisation et est estimé à 1030. Avec un risque α à 5 %, la puissance pour

détecter un HR de 0,75 entre les bras B et C est de 51 % (ou 66 % si le suivi est

étendu à 5 ans supplémentaires). Si le nombre de patients est 927 (10 % de sorties

d'étude dans la 1ère

année), la puissance est réduite à 47 % (62 % pour un essai de 13

ans).

Analyses statistiques

Toutes les analyses seront réalisées dans la population en intention de traiter.

Deux analyses intermédiaires sont prévues à 1/3 et 2/3 des 608 événements

attendus, soit environ à 3-4 ans et 5-6 ans.

CALENDRIER Début des inclusions :

Durée d’inclusion : 5 ans

Durée de suivi par patient : 3 ans au minimum

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