SURDITÉS GÉNÉTIQUES ISURDITÉS GÉNÉTIQUES I
Vincent CouloignerVincent Couloigner
ORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et NeckerORL Pédiatrique, Hôpitaux Robert Debré et Necker
Surdité : épidémiologieSurdité : épidémiologie
Surdité: 1 naissance sur 1000Surdité: 1 naissance sur 1000
Surdités génétiques : 50 à 75%Surdités génétiques : 50 à 75%
Liste de tous les gènes de surdité mises à jour sur le site
«hereditary hearing loss home page” (
http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/) tenu par Guy
Van Camp, université d’Anvers, et Richard Smith,
Université de l’Iowa
Les surdités génétiques sontLes surdités génétiques sont caractérisées par:caractérisées par:
– leur mode de transmission
– leur caractère isolé ou syndromique
Autosomique dominanteAutosomique dominante
Autosomique récessiveAutosomique récessive
Liée à l’XLiée à l’X
MitochondrialeMitochondriale
Modes de transmission
Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une Les deux parents sont normo-entendants, porteurs d’une
copie (allèle) anormale du gène copie (allèle) anormale du gène ¼ des enfants sourds ¼ des enfants sourds
Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent Diagnostique difficile car souvent, il n’y a souvent
qu’une personne atteinte dans la famillequ’une personne atteinte dans la famille
Consanguinité fréquenteConsanguinité fréquente
Les surdités isolées de transmission autosomique Les surdités isolées de transmission autosomique
récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et récessive sont plutôt d’emblée sévères à profondes et
peu évolutivespeu évolutives
Surdités autosomiques récessivesSurdités autosomiques récessives
L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)L’un des parents est sourd et porteur d’une copie (allèle)
anormale du gène anormale du gène la ½ des enfants sont sourds la ½ des enfants sont sourds
Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur Diagnostic facile car il existe des sujets sourds sur
plusieurs générationsplusieurs générations
Expressivité variable = variations interindividuelles du Expressivité variable = variations interindividuelles du
degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir degré de surdité; signes associés parfois très discrets voir
absents dans les surdité syndromiquesabsents dans les surdité syndromiques
Surdités autosomiques dominantesSurdités autosomiques dominantes
Surdités isolées de transmission autosomiques Surdités isolées de transmission autosomiques
dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des dominantes de profils évolutifs plus variés que ceux des
surdités récessivessurdités récessives
Surdités autosomiques dominantesSurdités autosomiques dominantes
Surdités liées à l’XSurdités liées à l’X
Gène porté par le chromosome XGène porté par le chromosome X
Garçons: 1 seul XGarçons: 1 seul X
la maladie s’exprimela maladie s’exprime
transmission de l’X muté à leurs fillestransmission de l’X muté à leurs filles
Filles:Filles:
– En général, l’X muté est compensé par l’autre X (surdité
récessive liée à l’X)
– Rarement, surdités dominantes liées à l’X (ex: syndrome
d’Alport): femmes également atteintes, mais moins sévèrement
que les hommes
Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales
Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme Mitochondries = éléments situés dans le cytoplasme
cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial): cellulaire et contenant de l’ADN (ADN mitochondrial):
16569 paires de bases16569 paires de bases
Transmission par la mère (les mitochondries du père Transmission par la mère (les mitochondries du père
restent dans le spermatozoïde au moment de la restent dans le spermatozoïde au moment de la
fécondation) fécondation) les hommes et les femmes peuvent être les hommes et les femmes peuvent être
sourdssourds
En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une En théorie, tous les enfants d’une mère porteuse d’une
mutation mitochondriale sont sourdsmutation mitochondriale sont sourds
Surdités syndromiques et non syndromiquesSurdités syndromiques et non syndromiques
SyndromiquesSyndromiques 30% des surdités 30% des surdités
génétiquesgénétiques
– Plus de 400 syndromes
IsoléesIsolées 70% des surdités 70% des surdités
génétiquesgénétiques
Un seul gène peut être impliqué dansUn seul gène peut être impliqué dans
– des surdités autosomiques dominantes ou
récessives
ex: Cx 26, Cx31, MYO7A
– des surdités isolées ou syndromiques
ex: Cx26, PDS, MYO7A
Principaux gènes impliqués dans des surditésPrincipaux gènes impliqués dans des surdités
Transports ioniques:Transports ioniques:
– Potassium: KvLQT1/KCNE1, KCNQ4, GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30), GJB3 (Cx31), GJA1
(Cx 43)
– Acido-basiques: PDS (SLC26A4), ATPB6
– Sodium: TMPRSS3 (régulateur du canal sodique épithélial ENaC?)
Cellules ciliées: Cellules ciliées:
– Stéréocils: MYO3A, MYO6, MYO15, MYH9, MYO7A, CDH23, Sans, harmonine, STRC
– Jonctions serrées: Claudine-14
– Fusion vésicule – membrane: OTOF (otoferline)
Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)Polarité cellulaire, motilité cellulaire: HDIA1 (diaphanous)
Matrice extracellulaire: Matrice extracellulaire:
– Membrane tectoriale: collagènes II (2A1), et XI (11A2), COCH, TECTA (-tectorine),
OTOA (otoancorine)
– Membrane basale: collagène IV (4A3,4A4,4A5)
Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3Facteurs transcriptionnels: POU3F4 (oreilles « gusher »), POU4F3, TFCP2L3
Surdités non syndromiquesSurdités non syndromiques
Cas sporadiques ou familiauxCas sporadiques ou familiaux
Cas le plus fréquent = transmission autosomique Cas le plus fréquent = transmission autosomique
récessive, avec des surdités habituellement congénitalesrécessive, avec des surdités habituellement congénitales
Formes dominantes = surdités souvent progressives et Formes dominantes = surdités souvent progressives et
d’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulted’apparition retardée dans l’enfance ou à l’âge adulte
Nomenclature:Nomenclature:
– DFNA : autosomique dominante
– DFNB : autosomique récessive
– DFN : lié au chromosome X
– Mitochondriale
– Numérotation par ordre chronologique de localisation
Environ:Environ:
– > 70 gènes liés à des surdités non syndromiques ont été localisés
– 20 gènes ont été identifiés et caractérisés
1%
20 %
80 %
Surdités non syndromiquesSurdités non syndromiques
NomenclatureNomenclature GèneGène Possibles syndromesPossibles syndromes
DFNA1DFNA1 HDIA1 (diaphanous)HDIA1 (diaphanous)
DFNA2DFNA2 KCNQ4KCNQ4
Cx 31(GJB3)Cx 31(GJB3) Neuropathie périphérique avec surditéNeuropathie périphérique avec surdité
Erythrokeratodermia variabilisErythrokeratodermia variabilis
sans surditésans surdité
DFNA3DFNA3 Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6)Cx 26 (GJB2), Cx 30 (GJB6) Kératodermie palmoplantaireKératodermie palmoplantaire
syndrome de Vohwinkelsyndrome de Vohwinkel
KID syndromeKID syndrome
DFNA5DFNA5 DFNA5 (rôle inconnu)DFNA5 (rôle inconnu)
DFNA6 et A14DFNA6 et A14 WFS1WFS1 Wolfram syndrome (DIDMOAD)Wolfram syndrome (DIDMOAD)
DFNA8 et A12DFNA8 et A12 TECTATECTA
DFNA9DFNA9 COCHCOCH
DFNA10DFNA10 EYA4EYA4 BORBOR
DFNA11DFNA11 MYO7A (myosine non convent)MYO7A (myosine non convent) Usher IBUsher IB
DFNA13DFNA13 COL11A2COL11A2 Stickler type 3, Marshall, OSMEDStickler type 3, Marshall, OSMED
DFNA15DFNA15 POU4F3POU4F3
DFNA17DFNA17 MYH9 (myosine convent)MYH9 (myosine convent) syndromes de Fechnter, d’Epstein, syndromes de Fechnter, d’Epstein,
d’Alport avec macrothrombocytopénied’Alport avec macrothrombocytopénie
DFNA22DFNA22 MYO6A (myosine non convent)MYO6A (myosine non convent)
DFNA28DFNA28 TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)TFCP2L3 (facteur transcriptionnel)
DFNA36DFNA36 TMC1 (rôle inconnu)TMC1 (rôle inconnu)
DFNA39DFNA39 DSPP (sialoprotéine)DSPP (sialoprotéine) Dentinogenesis imperfectaDentinogenesis imperfecta
NomenclatureNomenclature GèneGène Possibles formes Possibles formes
syndromiquessyndromiques DFNB1DFNB1 GJB2 (Cx26)GJB2 (Cx26)
DFNB2DFNB2 MYO7AMYO7A Usher IBUsher IB
DFNB3DFNB3 MYO15MYO15
DFNB4DFNB4 SLC26A4SLC26A4 PendredPendred
DFNB8 et 10DFNB8 et 10 TMPRSS3TMPRSS3
DFNB9DFNB9 OTOFOTOF
DFNB12DFNB12 CDH23CDH23 Usher IDUsher ID
DFNB16DFNB16 STRC (protéine stéréocils)STRC (protéine stéréocils)
DFNB18DFNB18 USH1C (assembling protein)USH1C (assembling protein) Usher 1CUsher 1C
DFNB21DFNB21 TECTATECTA
DFNB22DFNB22 OTOA (otoancorine)OTOA (otoancorine)
DFNB29DFNB29 CLDN14(Claudine-14)CLDN14(Claudine-14)
DFNB30DFNB30 MYO3A (myosine non convent)MYO3A (myosine non convent)
-- GJA1 (Cx 43)GJA1 (Cx 43)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
,43
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40% Au moins 50% des surdités non syndromiques récessives et 30-40%
de toutes les surdités génétiques de toutes les surdités génétiques
35delG dans la population européenne et nord-américaine: 35delG dans la population européenne et nord-américaine:
– 1,5 à 2,5% de sujets porteurs d’une mutation
– 70% des mutations de GJB2
167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la 167delT chez juifs ashkénazes: 3-4% de sujets porteurs de la
mutationmutation
Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques Mutations 35delG et 167delT: 50% des surdités génétiques
congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en congénitales avec un parent sourd, 10-40% des cas sporadiques en
Europe et aux USA Europe et aux USA
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Toutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiquesToutes les mutations de GJB2 ne sont pas pathologiques
Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30Parfois mutations associées Cx 26 / Cx 30
Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous Surdité congénitale, peu ou pas progressive, de tous
degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes degrés mais le plus souvent profonde, avec courbes
audiométriques plates ou descendantesaudiométriques plates ou descendantes
Vestibulométrie et imagerie d’oreille normalesVestibulométrie et imagerie d’oreille normales
Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID Formes syndromiques: atteintes cutanées (KID
syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)syndrome (kératose, ichtyose, deafness, …)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26) DFNB1, DFNA3 (gène GJB2, connexine 26)
Denoyelle et coll., Lancet 1999;353:1298
Autres connexines associées à des surditésAutres connexines associées à des surdités
Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3Cx 30 (GJB6): parfois mutations associées Cx26/Cx30; DFNA3
– GJB6 proche de GJB2
Cx 31 (GJB3): Cx 31 (GJB3):
– formes récessives et dominantes (DFNA2)
– Donne aussi une dermopathie autosomique dominante: erythokeratoderma
variabilis
Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé Cx 32 (GJB1): syndrome de Charcot Marie Tooth lié à l’X associé
à une surditéà une surdité
Gène SLC26A4 (ancienne Gène SLC26A4 (ancienne
dénomination = PDS) dénomination = PDS) surdité surdité
autosomique récessive isolée autosomique récessive isolée
(DFNB4) ou syndrome de Pendred (DFNB4) ou syndrome de Pendred
(surdité + goitre thyroïdien)(surdité + goitre thyroïdien)
Pendrine = échangeur anionique, Pendrine = échangeur anionique,
notamment Clnotamment Cl--/ HCO/ HCO33--
Exprimé dans la cochlée, dans le Exprimé dans la cochlée, dans le
vestibule et dans le sac vestibule et dans le sac
endolymphatiqueendolymphatique
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec Surdité d’emblée profonde ou évoluant par paliers avec
possibles améliorations partielles transitoires de possibles améliorations partielles transitoires de
l’auditionl’audition
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
Pendred
TDM, IRM: malformations d’oreille interne
• dilatation de l’aqueduc du vestibule ±
Mondini
• anomalies parfois unilatérales
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
• Campbell (Hum Mutat 2001, 17): Campbell (Hum Mutat 2001, 17):
mutations du gène PDS (SLC26A4) mutations du gène PDS (SLC26A4)
dans 4/5 familles avec dans 4/5 familles avec
malformation de Mondini et dans malformation de Mondini et dans
5/6 des familles avec dilatation de 5/6 des familles avec dilatation de
l’aqueduc du vestibulel’aqueduc du vestibule
Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice, Devant surdité + malformation d’oreille interne évocatrice,
rechercher mutation du gène rechercher mutation du gène SLC26A4SLC26A4
Si mutation confirmée:Si mutation confirmée:
– Bilan thyroïdien (on parle alors de syndrome de Pendred)
– En cas de persistance de reliquats auditifs utiles, éviter les
traumatismes pouvant entraîner des dégradations auditives: certains
sports, barotraumatismes, …
DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)DFNB4 (gène SLC26A4, pendrine)
DFNB9 (gène OTOF, otoferline)DFNB9 (gène OTOF, otoferline)
L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire L’otoferline serait impliquée dans le traffic vésiculaire
présynaptique des cellules ciliées internesprésynaptique des cellules ciliées internes
Surdité sévère ou profonde, prélingualeSurdité sévère ou profonde, prélinguale
Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis: Otoémissions conservées au moins temporairement et PEA abolis:
ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »ne plus utiliser le terme de « neuropathie auditive »
DFNA2, gène KCNQ4, canal KDFNA2, gène KCNQ4, canal K
Surdité progressive Surdité progressive
(début entre 1 et 30 ans) (début entre 1 et 30 ans)
touchant initialement touchant initialement
les fréquences aiguësles fréquences aiguës
Acouphènes fréquentsAcouphènes fréquents
Gène = KCNQ4 = canal Gène = KCNQ4 = canal
K situé sur la membrane K situé sur la membrane
apicale des cellules apicale des cellules
ciliées externesciliées externes
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
Ligament spiral
SV
I
Limbus spiral
TM
Scalamedia
Endolymphe
Scala Vestibuli
Périlymphe
PS
K K
K K
K
Scala tympaniPérilymphe
K
RM
• Protéines de « gap junctions »: connexines 26, 30, 31• Canaux permettant l’entrée de K dans les cellules ciliées externes: KCNQ4
,43
DFNA9, gène COCH, cochlineDFNA9, gène COCH, cochline
Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant Surdité commençant à l’adolescence ou chez l’adulte , touchant
initialement les fréquences aiguës et progressant rapidementinitialement les fréquences aiguës et progressant rapidement
Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges, Dans 25%, tableau évocateur de maladie de Menière (vertiges,
plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique plénitude d’oreille et acouphènes) mais courbe audiométrique
différentedifférente
Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée Gène COCH, exprimé en grandes quantités dans le cochlée
protéine de la matrice extracellulaire, la cochlineprotéine de la matrice extracellulaire, la cochline
Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires Histologie de rochers de patients atteints: dépôts cochléaires
acidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiquesacidophiles mucopolysaccharidiques caractéristiques
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription Gène responsable, POU3F4, code pour un facteur de transcription
exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de exprimé durant le développement embryonnaire au niveau de
l’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neurall’oreille interne, du rein, du cerveau et du tube neural
Surdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dBSurdité mixte, avec Rinne audiométrique pouvant atteindre 60 dB
Vestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxieVestibulométrie: le plus souvent une hypo ou une aréfléxie
Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une Les femmes conductrices hétérozygotes peuvent présenter une
surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire surdité mixte sans malformation cochléaire ni déficit vestibulaire
Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention Risque de geyser avec cophose lors d’une intervention
chirurgicale sur l’oreille moyennechirurgicale sur l’oreille moyenne
Risques de méningite Risques de méningite
vaccins anti HI et anti-Pncvaccins anti HI et anti-Pnc
bonne couverture ATB des infections ORL bonne couverture ATB des infections ORL
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
Surdité isolée liée à l’X = DFN3
(POU3F4, facteur transcriptionnel)
• Scanner du rocher: conduit auditif Scanner du rocher: conduit auditif
interne dilaté, large communication interne dilaté, large communication
entre le conduit auditif interne et le entre le conduit auditif interne et le
tour basal de la cochlée tour basal de la cochlée
• Si une intervention chirurgicale de Si une intervention chirurgicale de
colmatage d’une FPL est pratiquée, la colmatage d’une FPL est pratiquée, la
platine de l’étrier apparaît hypomobileplatine de l’étrier apparaît hypomobile
Surdités syndromiquesSurdités syndromiques
Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)Plusieurs centaines de syndromes (voir Gorlin, 1996)
Plus d’une centaine de gènes identifiésPlus d’une centaine de gènes identifiés
PIERRE ROBINMYOPIE, CATARACTE
Sticklers
ŒIL Usher
OREILLES EXT, MOY, INTERNEFISTULE PRÉHÉLICÉENNE
KYSTE BRANCHIALSyndrome branchio-oto-rénal
Récessif
Dominant
Dominant lié à l’X
Principales surdités syndromiquesPrincipales surdités syndromiques
REIN, CATARACTE
Syndrome d’Alport
PIGMENTATION,
ÉCARTEMENT DES CANTHI
Syndrome de Waardenburg
Nom du syndrome Transmission Gène muté
Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Usher autos réc
USH1C (harmonine b)
MYO VIIACDH23PCDH15USH1G (SANS)
USH 2AUSH3
Rétinite pigmentaire Troubles vestibulaires
OPH avec FO; électrorétinogramme systématique si surdité profonde et anomalies vestibulaires (retard à la marche)
Pendred autos réc SLC26A4
Malformation d'oreille interne Goître hypo- ou euthyroïdien
Scanner des rochersDiagnostic moléculaire de la mutationScintigraphie thyroïdienne, test au perchlorate
Jervell et Lange-Nielsen autos réc
KvLQT1KCNE1 (IsK) Malaises, mort subite ECG
Principales surdités syndromiquesPrincipales surdités syndromiques
Trois syndromes autosomiques récessifs : Trois syndromes autosomiques récessifs : Pendred, Usher, Jervell et Lange-NielsenPendred, Usher, Jervell et Lange-Nielsen
Nom du syndrome TransmissionGène muté
Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Waardenburg I autos dom PAX3
Mèche blanche, canitie; yeux vairons ou très bleus; dépigmentation rétinienne; dystopie canthale
Imagerie oreilleExamen ophtalmologique avec fond d'œil
Waardenburg II autos domMITF SLUG
idem mais sans dystopie canthale "
Waardenburg III autos dom PAX3
idem à I ± malformations des extrémités "
Waardenburg IV autos réc
EDNRB EDN3 SOX10
Idem à II ± Hirschsprung Malformation d’oreille interne évocatrice "
Branchio-oto-rénal autos dom EYA1
Anomalies oreille ext et/ou moy Fistules et kystes branchiaux Malformations rénales
Imagerie oreilleEchographie rénale, pouvoir de concentration des urines
Principales surdités syndromiquesPrincipales surdités syndromiques
Deux syndromes dominants à bien connaître: Deux syndromes dominants à bien connaître: Waardenburg et branchio-oto-rénalWaardenburg et branchio-oto-rénal
Nom du syndrome Transmission Gène muté
Principaux signes à rechercher chez le sourd ou sa famille Examens clés
Alport
dom lié à l'X autos réc autos réc
COL4A3 COL4A4 COL4A5
Hématurie puis protéinurie insuffisance rénaleAtteintes ophtalmologiques
Bandelette urinaire
Stickler autos dom
COL2A1COL11A1COL11A2
Forte myopie Aspect marfanoïde Syndrome de Pierre Robin Anomalies squelettiques
Examen ophtalmologique
Franceschetti ou Treacher Collins ou dysostose mandibulo-faciale Autos dom Treacle
Atteinte bilatérale asymétrique Oreille ext: microtie, atrésie du CAE Oreille moyenne: aplasie mineureFace: obliquité des fentes palpébrales, colobome de la paupière inférieure, hypoplasie malaire, micrognatie, fente palatine
Principales surdités syndromiquesPrincipales surdités syndromiques
Syndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdienSyndrome de Pendred = idem à DFNB4 + goitre thyroïdien
Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de Le goitre apparaît habituellement dans la deuxième décennie de
vie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des casvie; une hypothyroïdie s’y associe dans 50% des cas
Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine) Syndrome de Pendred (Gène SLC26A4, pendrine)
Syndrome de UsherSyndrome de Usher
Surdité + rétinite pigmentaire = Surdité + rétinite pigmentaire = première cause de surdité + malvoyance (vision première cause de surdité + malvoyance (vision
tubulaire)tubulaire)
Type I = les ¾ des Usher Type I = les ¾ des Usher – Surdité congénitale profonde
– Aréflexie bilatérale avec retard à ma marche (après 2 ans)
– Rétinite pigmentaire: atteinte clinique vers 10 ans avec difficultés de vision dans la
pénombre réduction progressive du champ visuel avec vision tubulaire; anomalies
FO dès 3-4 ans; anomalies précoces détectables par l’électrorétinogramme: à demander
systématiquement devant l’association surdité profonde + atteinte vestibulaire
l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une l’implant cochléaire doit être précoce pour obtenir le plus rapidement possible une
bonne compréhension sans lecture labialebonne compréhension sans lecture labiale
Type IIType II: surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant : surdité moyenne – sévère non progressive, prédominant
dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution dans les fréquences aiguës; pas d’atteinte vestibulaire; évolution
de la rétinite proche de celle du type Ide la rétinite proche de celle du type I
Type IIIType III: surdité progressive, signes vestibulaires variables, : surdité progressive, signes vestibulaires variables,
évolution de la rétinite proche de celle du type I évolution de la rétinite proche de celle du type I
Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine Le diagnostic génétique n’est pas encore instauré en routine
diagnostic cliniquediagnostic clinique
Syndrome de UsherSyndrome de Usher
Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I
Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans
Désorganisation des stéréocils dans le Usher de type I
Complexe harmonine b-cadherine 23-myosine VII, Sans
Boeda et coll., EMBO J 2002; 21: 6689; Weil et coll., Hum Mol Genet 2003; 12: 463
(Ush1D)
(Ush1C)
(Ush1B)
(Ush1G)
Syndrome de Jervell et Lange-NielsenSyndrome de Jervell et Lange-Nielsen
Gènes Gènes KvLQT1 et KCNE1 (IsK) KvLQT1 et KCNE1 (IsK)
canal K situé dans la membrane canal K situé dans la membrane
apicale des cellules marginales de la apicale des cellules marginales de la
strie vasculairestrie vasculaire
Surdité sévère ou profonde Surdité sévère ou profonde
congénitalecongénitale
ECG: allongement du QT (risque de ECG: allongement du QT (risque de
malaises voire de mort subite)malaises voire de mort subite)
K+
2 Cl -Na+K+
Cl-
.
.EL PL
Na+
K+
(D’après Wangemann, 1995
et Ferrary et Sterkers, 1998)
• Sécrétion de K au pôle apical des cellules marginales de la strie vasculaire: KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et Lange-Nielsen)
K+
2 Cl -Na+K+
Cl-
.
.EL PL
Na+
K+
(D’après Wangemann, 1995
et Ferrary et Sterkers, 1998)
K+
2 Cl -Na+
K+
2 Cl -Na+K+
Cl-
..
..EL PL
Na+
K+
Na+
K+
(D’après Wangemann, 1995
et Ferrary et Sterkers, 1998)
• Sécrétion de K au pôle apical des cellules marginales de la strie vasculaire: KvLQT1 et KCNE1 (Jervell et Lange-Nielsen)
KvLQT1/IsK
Vetter et coll., Neuron 1996;17:1251
Syndrome de WaardenburgSyndrome de Waardenburg
Wardenburg Iautos dom PAX3
Dystopie canthale (100%)Racine du nez large (90%); Mèche blanche (30%); Canitie précoce (20%); Yeux vairons (35%) ou bleus «saphir»; Dépigmentation rétinienne; Dépigmentation cutanée
Wardenburg IIautos dom
MITFSLUG
idem à I mais sans dystopie canthale
Wardenburg IIIautos dom PAX3
Idem à I + malformations des extrémités
Wardenburg IVautos réc
EDNRB EDN3 SOX10
idem à I mais sans dystopie canthale + Hirschsprung Mère et fille
Surdité variable, uni- (15%) ou Surdité variable, uni- (15%) ou
bilatérale (20%), légère à bilatérale (20%), légère à
profonde, avec ou sans profonde, avec ou sans
malformation de l’oreille internemalformation de l’oreille interne
Interrogatoire soigneux afin de Interrogatoire soigneux afin de
rechercher dans la famille: rechercher dans la famille:
mèche blanche, yeux vaironsmèche blanche, yeux vairons
Syndrome de WaardenburgSyndrome de Waardenburg
Waardenburg de type IVApex cochléaire aplati
Agénésie des canaux semi-circulaires
Syndrome branchio-oto-rénalSyndrome branchio-oto-rénal
Surdité avec anomaliesSurdité avec anomalies: :
– de l’oreille externe: pavillons mal ourlés, enchondromes, aplasies d’oreille,
sténoses des conduits auditifs
– de l’oreille moyenne: aplasies mineures = malformation des osselets
– de l’oreille interne: malformations cochléo-vestibulaires diverses
Fistules branchiales multiplesFistules branchiales multiples: les plus habituelles = préhélicéennes : les plus habituelles = préhélicéennes
bilatérales, 2bilatérales, 2èmeème fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs fente avec résidus cartilagineux associés évocateurs
Malformations rénalesMalformations rénales de sévérité variable, diagnostiqués par de sévérité variable, diagnostiqués par
l’échographiel’échographie
Pavillons mal ourlés(Geneva foundation for medical education and research)
Syndrome branchio-oto-rénalSyndrome branchio-oto-rénal
Bloc marteau –enclumeMicrocochlée
(Photos extraites de la Monographie du CCA Groupe sur la surdité de l’enfant, Edition 2003)
En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à En pratique, devant une surdité de perception ou mixte associée à
un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une un kyste ou à une fistule branchiale ou à un enchondrome ou à une
malformation de l’oreille externe, faire échographie rénalemalformation de l’oreille externe, faire échographie rénale
2 gènes identifiés, dont EYA12 gènes identifiés, dont EYA1
Syndrome branchio-oto-rénalSyndrome branchio-oto-rénal
Syndrome d’AlportSyndrome d’Alport
Collagène IV = présent dans les membranes basalesCollagène IV = présent dans les membranes basales
Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (Forme la plus fréquente = dominante lié à l’X (COL4A3)
– Hommes:
Surdité postlinguale progressive durant la première décennie
Hématurie d’abord microscopique durant plusieurs années insuffisance
rénale vers 30-50 ans
– Femmes: surdité légère + hématurie macroscopique
– En pratique: bandelette urinaire systématique dans le bilan des surdités de
perception progressives de l’enfant car surdité initialement isolée à répéter au
cours de la surveillance
Il existe aussi des formes autosomiques récessives (Il existe aussi des formes autosomiques récessives (COL4A4, COL4A5)
Atteintes ophtalmologiques possibles: cataracteAtteintes ophtalmologiques possibles: cataracte
Syndrome d’AlportSyndrome d’Alport
Gène codant pour un transporteur, Gène codant pour un transporteur,
la vHla vH++-ATPase -ATPase
Surdité de perception et acidose Surdité de perception et acidose
rénale tubulaire distalerénale tubulaire distale
Imagerie: dilatation de l’aqueduc Imagerie: dilatation de l’aqueduc
du vestibuledu vestibule
Mutations de gènes codant pour des sous-unités de la vH+-
ATPase, notamment la sous-unité B1 (gène ATP6B1)
Mutationde la vH+-ATPase
Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales
Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire Une surdité peut survenir comme un symptôme supplémentaire
dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par dans d’assez nombreuses affections syndromiques causées par
des mutations de l’ADNdes mutations de l’ADNmtmt. Il est habituel qu’une même . Il est habituel qu’une même
mutation de l’ADNmutation de l’ADNmtmt induise des phénotypes variables entre induise des phénotypes variables entre
différentes familles ou différents patients d’une même familledifférentes familles ou différents patients d’une même famille
Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies, Tableaux non spécifiques de myopathies, neuropathies,
cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et cardiomyopathies, dégénérescences rétiniennes, diabète sucré et
surditéssurdités
Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont:Les syndromes les plus fréquemment associés à des surdités sont:
– Encéphalopathies mitochondriales
– Acidoses lactiques – épisodes « AVC-like »
– Syndrome de Kearns-Sayre
– Epilepsie myoclonique associée à des « red ragged fibers »
– Diabète sucré
Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales
Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales
2 mutations peuvent donner des surdités isolées:2 mutations peuvent donner des surdités isolées:
– 12SrARN
Fréquents en Asie et en Espagne
A1555G: surdités déclenchées ou non par la prise
d’aminosides
– tARNSER(UCN): A7445G = deuxième cause de surdité
mitochondriale; possible kératodermie palmoplantaire
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
– Mutation = A3243G
– 0,5% à 2,8% des diabètes (Smith et coll., Ophthalmology
1999;106:1101)
Surdités mitochondrialesSurdités mitochondriales
Bilan d’une surdité de l’enfant
en pratique clinique
Bilan d’une surdité de l’enfant
en pratique clinique
Examens clinique et paracliniques surdités de perception
Service d’ORL, Hôpital Necker – Enfants malades, AP-HP, Paris
Nom, prénom, date de naissance Surdité niveau
uni ou bilat
progressive ou non
Centre et correspondants
Feuille de précautions surdité
100% AES
1.Antécédents personnels : -terme, poids de naissance-incident en période néonatale (hypoxie, hyperbilirubinémie, séjour en réa)-traumatisme, ototoxiques-Infection: materno-fétale (toxoplasmose, rubéole, CMV), HIV, otite(s), méningite….-en faveur d’une atteinte génétique syndromique : yeux, thyroïde, rein, cœur, fente vélo-palatine,…-en faveur de surdité mitochondriale: myopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surditésmyopathie, neuropathie, cardiomyopathie, dégénérescence rétinienne, diabète sucré et surdités
2. Antécédents familiaux : Surdité avant 40 ans (10% des enfants sourds ont un parent sourd)
Autre anomalie héréditaire (syndrome)
Arbre généalogique +++
3.Consanguinité (si oui, probable atteinte autos récessive) 4. Age de la marche (> 2 ans: atteinte vestibulaire)
4. Otoscopie (otite séreuse+++)
5.Anomalies ou malformations diverses à l’examen : dyschromie des yeux, de la peau ou des phanères, fistule ou enchondrome
cervical(e), anomalie des pavillons de l’oreille, malformation des extrémités, …
Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité
(Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)
Intérêt de la détermination du profil évolutif de la surdité
(Age d’apparition, Surdité stable ou évolutive)
Diagnostique: Diagnostique:
– surdité progressive évoluant par paliers, notamment lors de traumatismes
minimes: malformation oreille interne (Pendred, « gusher syndrome »,
…)
– surdité progressive débutant dans les fréquences aiguës:
sans atteinte vestibulaire: DFNA2 (KCNQ4)
avec atteinte vestibulaire: DFNA9 (COCH)
Pronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-lingualePronostique: stable ou évolutive, pré- ou post-linguale
Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de Thérapeutique: précautions afin d’éviter les situations à risque de
dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations dégradation auditive dans les surdités progressives sur malformations
= éviter les traumatismes= éviter les traumatismes
Intérêt du bilan auditifIntérêt du bilan auditif
Pronostique et prise en chargePronostique et prise en charge
DiagnostiqueDiagnostique
– Surdité prédominant dans les fréquences graves: DFNA6/14
(WFS1)
– Surdité mixte
Pression anormale dans les liquides d’oreille interne du fait d’une
malformation: Pendred, Gusher+++
Anomalies associées oreille moyenne – oreille interne: BOR
Intérêt de la vestibulométrieIntérêt de la vestibulométrie
Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en Dépister une atteinte bilatérale de l’oreille interne en
cas de surdité unilatéralecas de surdité unilatérale
Surdité + atteinte vestibulaire: Surdité + atteinte vestibulaire:
– Usher
– COCH (DFNA9)
Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)Intérêt de l’imagerie des voies auditives (TDM, IRM+++)
Diagnostique: Pendred, Gusher, BOR, WaardenburgDiagnostique: Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg
– Transmission autosomique récessive, Mondini ou aqueduc vestibulaire élargi: recherche
mutation du gène SLC26A4 (PDS; DFNB4)
– Transmission dominante liée à l’X, dilatation du canal cochléaire (entre la cochlée et le CAI),
dilatation globuleuse de la partie interne du CAI: recherche mutation du gène POU3F4
(DFN3)
Pronostique: Pronostique:
– évolution de la surdité: élargissement du canal cochléaire ou de l’aqueduc du vestibule
dégradation auditive par paliers
– possibilités d’implantation cochléaire: cochlée présente et non ossifiée, nerf auditif présent
– acquisition du langage: lésions cérébrales, en particulier du cortex auditif
Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en Thérapeutique: précautions (éviter les traumatismes) + prévention de la méningite en
cas de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire cas de malformation d’oreille interne; bilan anatomique avant implantation cochléaire
Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les
résultats du bilan clinique et complémentaire
Parfois la nature des tests génétiques est guidée par les
résultats du bilan clinique et complémentaire
Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (Transmission maternelle: atteinte mitochondriale (A1555G, A7445G)A1555G, A7445G), surdité liée à l’X, surdité liée à l’X
Déclenchement ou aggravation de la surdité par:Déclenchement ou aggravation de la surdité par:
– petit traumatisme: Pendred, Gusher
– prise d’aminoglycosides: surdité mitochondriale par mutation de type A1555G
Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)Eléments cliniques d’un syndrome (BOR, Waardenburg, Stickler, …)
Profil auditif particulier:Profil auditif particulier:
– Surdité progressive: Pendred, Gusher, KCNQ4, COCH
– Surdité mixte (Pendred, Gusher), BOR
– Atteinte préférentielle dans les fréquences graves (WFS1)
– OEA présents pendant au moins un certain temps (OTOF)…
Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)Atteinte vestibulaire (Usher, COCH)
Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)Malformation d’oreille interne au scanner (Pendred, Gusher, BOR, Waardenburg)
Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)Résultats examens TROC (Thyroïde, Rein, Œil, Cœur)
Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques Principaux tests disponibles en clinique dans les surdités non syndromiques
(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1(Robin, Gen Med, 2004; 6: 463): GJB2, GJB6, SLC26A4, WFS1
La recherche de mutations de GJB2La recherche de mutations de GJB2+++ +++ est systématique: plus de 50% des est systématique: plus de 50% des
surdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiquessurdités autosomiques récessives de l’enfant et 30% des cas sporadiques
Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent Dans les prochaines années, il est possible que de nombreux tests puissent
être effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN » être effectués à partir d’un seul prélèvement grâce aux « puces à ADN »
(«microarray platforms»)(«microarray platforms»)
Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas
vers des tests génétiques particuliers
Parfois le bilan clinique et complémentaire n’oriente pas
vers des tests génétiques particuliers
Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2: Diminuer le nombre d’examens complémentaires (mutation GJB2:
recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques, recherche d’atteintes rénales, cardiaques, ophtalmologiques,
thyroïdiennes inutiles)thyroïdiennes inutiles)
Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la Disculpabiliser certains parents qui pensent être responsables de la
surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la surdité de leur enfant (infection insuffisamment traitée durant la
grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)grossesse, prise médicamenteuse, traumatisme, …)
Intérêt des examens génétiquesIntérêt des examens génétiques
Conseil génétique = évaluation des risques de récurrenceConseil génétique = évaluation des risques de récurrence
Pronostic de la surdité:Pronostic de la surdité:
– Ex: mutation GJB2: surdités modérées ou sévères habituellement stables, bons
résultats de l’implant cochléaire
– cependant, la corrélation génotype / phénotype est faible:
Différentes mutations d’un même gêne peuvent entraîner des phénotypes très
différents
Une même mutation peut entraîne des phénotypes différents en fonction
– De facteurs environnementaux
– D’autres gênes dits modificateurs (« modifying genes »)
Intérêt des examens génétiquesIntérêt des examens génétiques
Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le Même lorsqu’un seul sujet est atteint dans la famille et même si le
bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer bilan complémentaire a préalablement permis de déterminer
l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent l’étiologie, les tests génétiques sont utiles. En effet, ils permettent
de distinguer une mutation de distinguer une mutation de novode novo d’une transmission d’une transmission
autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres autosomique récessive avec risque d’atteintes d’autres membres
de la famillede la famille
Intérêt des examens génétiquesIntérêt des examens génétiques
Quelques principesQuelques principes
L’annonce de la surdité est un traumatisme L’annonce de la surdité est un traumatisme être très être très
prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des prudent dans ses termes, être à l’écoute, avoir des
entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les entretiens longs et répétés, ne pas brusquer les
décisions, orienter rapidement vers orthophoniste décisions, orienter rapidement vers orthophoniste
(explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale) (explication de ce qu’est la surdité, guidance parentale)
et vers psychologue, respecter la volonté des parents et vers psychologue, respecter la volonté des parents
(ex: LSF vs implant cochléaire)(ex: LSF vs implant cochléaire)
La mise en route du traitement prime sur les bilans La mise en route du traitement prime sur les bilans
diagnostiquesdiagnostiques
Quelques principesQuelques principes
La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait La génétique doit être gérée par un généticien; elle se fait
seulement si les parents le souhaitentseulement si les parents le souhaitent
Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues:Parfois, les enquêtes génétiques peuvent être mal perçues:
– ressenties comme une démarche d’eugénisme;
– sources de conflits de couple et/ou de conflits familiaux (d’un point de
vue légal, un patient porteur d’une surdité génétique peut s’opposer à
ce que les autres membres de sa famille en soient informés)
– prévenir de certains risques liés aux tests: détection de fausse paternité
– informer qu’un bilan génétique négatif ne signifie pas que la surdité
n’est pas génétique
La surdité n’est pas un motif d’avortement La surdité n’est pas un motif d’avortement pas pas
d’amniocentèse à visée diagnostiqued’amniocentèse à visée diagnostique
Quelques principesQuelques principes
Conclusions (1)Conclusions (1)
Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents:Dialogue attentif et prudent avec l’enfant sourd et ses parents:
– Certaines familles de sourds ne considèrent pas la surdité comme une maladie: se
méfier de ne pas employer de termes péjoratifs à propos de la surdité tels que
«handicap», …
– A l’annonce d’un diagnostic de surdité, les aspects psychologiques et
thérapeutiques de la prise en charge doivent primer sur le diagnostic étiologique
– Méfiance de nombreuses personnes vis-à-vis de la génétique
Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore Place des tests génétiques dans le bilan des surdités de l’enfant non encore
parfaitement définie et en évolution permanenteparfaitement définie et en évolution permanente
Conclusions (2)Conclusions (2)
Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont:Les intérêts potentiels de la découverte de l’étiologie d’une surdité sont:
– de rassurer les parents
– de donner des éléments pronostiques concernant le résultat de la prise en charge de
la surdité (ex: si la surdité est associée à une atteinte des fonctions cognitives)
– d’évaluer les risques de récurrence = conseil génétique
– de modifier la thérapeutique; exemples:
Usher: indication d’implantation rapide
Surdité se dégradant par paliers dans le cadre d’une malformation d’oreille
interne: éviter sports et activités à risque de traumatismes physiques ou
pressionnels, …
Prise en charge des atteintes associées dans le cadre de surdités syndromiques
Le bilan étiologique négatif dans 30% des casLe bilan étiologique négatif dans 30% des cas