Chapitre 4 Formes pharmaceutique des voies transmucosales

BP S14 - Pharmacie Galénique Chapitre IV / Tome 2 – Les différentes formes pharmaceutiques

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1 – FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINÉES AUX VOIES TRANSM UCOSALES 3

1.1 – LES FORMES DE LA VOIE BUCCOPHARYNGÉE 3 1.1.1 – LES COMPRIMÉS À DÉLITEMENT BUCCAL 3 1.1.2 – LES GOMMES À MÂCHER 3 1.1.3 – LES GRANULES 3 1.1.4 – LES COLLUTOIRES 3 1.1.5 – LES BAINS DE BOUCHE 4 1.1.6 – LES GELS ET LES PÂTES GINGIVALES 4 1.2 – LES FORMES DE LA VOIE RECTALE 4 1.2.1 – LES SUPPOSITOIRES 4 1.2.2 – CAPSULES RECTALES 7 1.2.3 – LES LAVEMENTS 7 1.2.4 – LES SOLUTIONS, SUSPENSIONS, DISPERSIONS RECTALES 7 1.2.5 – LES POMMADES ET MOUSSES RECTALES 7 1.3 – LES FORMES DE LA VOIE VAGINALE 8 1.3.1 – LES OVULES 8 1.3.2 – LES CAPSULES VAGINALES OU OVULES À ENVELOPPE 8 1.3.3 – LES COMPRIMÉS VAGINAUX (OU OVULES SECS) 8 1.3.4 - CRÈMES, POMMADES, GELS 8 1.3.5 – TAMPONS VAGINAUX MÉDICAMENTEUX 8 1.4 – LES FORMES DE LA VOIE NASALE 9 1.4.1 – LES SOLUTIONS, ÉMULSIONS, SUSPENSIONS 9 1.4.2 – LES SOLUTIONS POUR LAVAGE NASAL 10 1.4.3 – POUDRES NASALES 10 1.4.4 – LES POMMADES, CRÈMES NASALES 10 1.5 – LES FORMES DE LA VOIE AURICULAIRE 10 1.5.1 – LES FORMES LIQUIDES 10 1.5.2 – LES FORMES SEMI-SOLIDES 11 1.5.3 – LES FORMES SOLIDES 11 1.6 – LES FORMES DE LA VOIE OCULAIRE 11 1.6.1 – LES COLLYRES 11 1.6.2 – LES POMMADES OPHTALMIQUES 12 1.6.3 – LES SOLUTIONS POUR LAVAGE OCULAIRE (IMPROPREMENT APPELÉES BAINS OCULAIRES) 13 1.6.4 – LES INSERTS OPHTALMIQUES 13 1.7 – LES FORMES DE LA VOIE PULMONAIRE 15 1.7.1 – LES PRÉPARATIONS LIQUIDES 15 1.7.2 – LES POUDRES POUR INHALATIONS 16

2 – LES FORMES PHARMACEUTIQUES À USAGE PARENTÉRAL 17

2.1 – DÉFINITION 17 2.2 – LA CONCENTRATION 19 2.3 – LES VOIES D'ADMINISTRATION 19 2.3.1 – LES PRINCIPALES VOIES UTILISÉES 19 2.3.2 – LES VOIES PARTICULIÈRES 19 2.4 – LES AVANTAGES ET LES INCONVÉNIENTS DE LA VOIE PARENT ÉRALE 20 2.5 – LES EXIGENCES DES PRÉPARATIONS INJECTABLES 20 2.5.1 – LA LIMPIDITÉ 20 2.5.2 – LA NEUTRALITÉ 20 2.5.3 – L’ISOTONIE AU PLASMA SANGUIN 21 2.5.4 – L’ APYROGÉNICITÉ 21 2.5.5 – LA STÉRILITÉ 21 2.6 – LES CONTRÔLES 22 2.6.1 – CONTRÔLE OPTIQUE DE LA LIMPIDITÉ 22 2.6.2 – CONTRÔLE DU PH 22

CHAPITRE IV / TOME 2 – FORMES PHARMACEUTIQUES


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2.6.3 – CONTRÔLE DE L’ISOTONIE 22 2.6.4 – RECHERCHE DE L’ABSENCE DE PYROGÈNES 22 2.6.5 – CONTRÔLE DE LA STÉRILITÉ 22 2.7 – LA PRÉPARATION 22 2.8 – LES NOUVELLES FORMES GALÉNIQUES 23


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1 – formes pharmaceutiques destinées aux voies tran smucosales

Compétences attendues : - Citer, définir et identifier les formes pharmaceutiques utilisées pour chacune des voies

d’administration transmucosale. - Indiquer brièvement les modes de préparation. - Citer les excipients utilisés pour la fabrication des suppositoires moulés. - Indiquer les exigences des collyres et expliquer leur mode de préparation.

1.1 – Les formes de la voie buccopharyngée Formes pharmaceutiques administrées par la bouche en vue d’une action locale au niveau de la cavité buccale et de l’arrière gorge , ou cas plus rare pour une action générale. Ces préparations ne doivent à priori pas être avalées. Ce sont des formes destinées à la voie perlinguale ou sublinguale

1.1.1 – Les comprimés à délitement buccal

Il s’agit de formes comprimés non-enrobés dont le délitement plus ou moins rapide en bouche permet en fonction du principe actif :

• Une résorption perlinguale ou sublinguale (action générale).

Exemple : Lyophylisats oraux (délitement rapide).

• Une résorption dont l’intérêt est purement local.

Exemple : Betnéval buccal® (délitement lent).

• Une libération progressive du principe actif (LP)

Exemple : Actiq® (délitement lent)

1.1.2 – Les gommes à mâcher

Formes orales unitaires , dont l’excipient principal est une gomme (polymère inaltérable), destinées à être mâchées, sans être avalées.

1.1.3 – Les granules

Forme orale constituée de sphères de taille réduite, imprégnées de principes actifs (Matrice sphérique de lactose). C’est la forme la plus courante pour l’administration de remèdes homéopathiques.

1.1.4 – Les collutoires

Préparations liquides destinées à être appliquées directement sur les voies buccopharyngées à l’aide d’un bâtonnet ou d’un pulvérisateur ce qui assure une meilleure répartition des principes actifs et une administration plus agréable. Leur action est essentiellement locale (aphtes, mycoses, angines).

Exemples : - Antiseptiques : Nanbacine® ; Collu hextril®

- Antiseptiques-anesthésiques : Eludril® collutoire ; Hexomédine® collutoire - Anti-inflammatoires : Thiovalone®


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1.1.5 – Les bains de bouche

Préparations liquides contenant un ou plusieurs principes actifs destinées au lavage de la cavité buccale. Ils doivent être gardés quelques minutes à l’intérieur de la bouche sans être avalés. Ils sont utilisés comme antiseptiques dans les affections bucco-dentaires. Ils peuvent contenir un anesthésique léger.

Exemples : - Antiseptiques : Hextril® ; Bétadine®

- Antiseptiques et anesthésiques : Eludril®, Buccawalter®

1.1.6 – Les gels et les pâtes gingivales

Les gels sont des préparations semi liquides destinées au brossage et / ou au massage des gencives. La texture des pâtes permet de procéder à un massage en douceur de la gencive.

1.2 – Les formes de la voie rectale

1.2.1 – Les suppositoires

Définition :

Les suppositoires sont des préparations de consistance solide, contenant chacun une unité de prise d’un ou plusieurs principes actifs. Ils sont administrés généralement en vue d’une action locale ou de l’absorption d’un principe actif dans la circulation générale . Leur forme, volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie rectale. La masse d’un suppositoire est généralement de un à trois grammes. Ils libèrent leur principe actif par fusion ou par dissolution de l’excipient (plus rare).

Remarque :

Les suppositoires destinés aux nourrissons ont une masse de 1 gramme, 2 grammes pour les enfants et 3 grammes pour les adultes. Leur forme est généralement en “ torpille ” ou conique.

Excipients :

Qualités de l’excipient : - Innocuité et bonne tolérance par la muqueuse rectale. - Inertie vis à vis du principe actif. - Consistance convenable (ni trop mou, ni trop cassant). - Fusion légèrement inférieure à 37° C permettant d e libérer rapidement et totalement le principe actif.

Excipients utilisés :

a ) Excipients liposolubles :

Beurre de cacao Composition chimique : extrait de la graine du cacaoyer, composée de glycérides : palmitique, stéarique, oléique, laurique. Très utilisé à l’origine dans la fabrication des suppositoires, il est de nos jours substitué par des excipients d’origine synthétique qui ont de nombreux avantages par rapport au beurre de cacao. (meilleure conservation, pas de point de surfusion…)


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Glycérides semi-synthétiques • Nombreux avantages par rapport au beurre de cacao :

Suppocire®

Pas de risque de surfusion. Absorbe plus de liquides hydrophiles. Meilleure conservation. Lubrification des moules inutile.

Il existe différents Suppocire® : Type A, B ou C ayant des points de fusion différents. Type L pour éviter les risques d’épaississement à la fabrication avec les principes actifs comme la théophylline. Type X pour les liquides, essences. Type P pour augmenter la biodisponibilité du principe actif (certains A.I.N.S.).

Witepsol®

La forme la plus courante (W25) est plus ferme mais parfois cassante au démoulage. Aspect assez transparent. Lubrification des moules inutile.

b) Excipients hydrosolubles :

Polyoxyéthylèneglycols (P-E-G)

Les plus utilisés sont les 300, 400, 1500 et 4000 généralement en mélange pour obtenir la consistance voulue. Avantages : Ils libèrent les principes actifs par dissolution et non par fusion ce qui permet leur utilisation dans les pays où il règne une température élevée. Inconvénients : Ils diminuent l’activité de certains antibiotiques et antiseptiques. Il y a modification de la solubilité avec les phénols, les acides organiques et certains barbituriques.

Mélange gélatine - glycérine

On ne peut véritablement le considérer comme un excipient du fait de l’action laxative de la glycérine .

Fabrication des suppositoires

a) Calcul de la masse d’excipient à utiliser

Le remplissage des alvéoles d’un moule à suppositoires est un remplissage volumétrique. Les fabricants d’excipients ont réalisé des produits de densité définie nous permettant d’établir un rapport entre la masse théorique de remplissage ( 3g pour 1 suppositoire Adulte), et la masse à utiliser ce en appliquant un facteur correctif “ f ” nommé facteur de déplacement.

Le facteur de déplacement est le nombre de grammes d’excipient déplacé par 1 gramme de principe actif .

Il varie en fonction du principe actif et de l’excipient. Exemple : Le facteur “ f ” du phénobarbital est de 0,50 pour les excipients courants. Cela veut dire que 1 g de phénobarbital déplace 0,50 g d’excipient.


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Le calcul de la masse d’excipient à utiliser est donné par la formule suivante :

M = masse d’excipient à utiliser. M0 = masse d’excipient théorique (3 g pour un suppositoire adulte). f = facteur de déplacement du P.A. Ms = masse de P.A. à introduire.

Si la préparation comporte plusieurs P.A., la formule devient :

M = M0 – [ (f1 x Ms1)+(f2 x Ms2)+(f3 x Ms3) ]

f1 à f3 étant les facteurs de déplacement des différents P.A. à introduire. Ms1 à Ms3 étant les masses des différents P.A. à introduire.

Soit une formule : Aspirine 0,25 g Phénobarbital 0,10 g Beurre de cacao qsp 1 suppositoire

adulte n° 6.

Dans la pratique officinale, on tolère, compte tenu de la mise en œuvre particulière des suppositoires, le calcul de masses de matières prem ières (P-A et excipients) en excèdent.

- soit pour 1 suppositoire supplémentaire (- de10 suppositoires) - soit 10% supplémentaire (+ de 10 suppositoires)

1 suppositoire

6 suppositoires

7 suppositoires

Aspirine Phénobarbital Beurre de cacao

0,25 0,10

1,50 0,60

1.75 0.70 19.55

3 g x 7 - { (1,75x0,63)+(0,70x0,50) } = 21 - (1.10 + 0.35) = 21 - 1.45 = 19.55 g

Quelques exemple de Facteurs de déplacement Acide salicylique 0,70 Camphre 0,98 Dionine 0,71 Quinine chlorhydrate 0,68 Si l’on ne connaît pas le facteur de déplacement du principe actif, on tolère un facteur de déplacement moyen de 0,50.

b) Traitement des principes actifs

Si le P.A. est soluble dans l’excipent, il n’y a pas de traitement particulier.

Si le P.A. est insoluble, il faut l’amener à un degré de ténuité convenable afin d’éviter la sédimentation pendant la coulée et permettre que la dispersion se fasse facilement dans le rectum. Si le P.A. est insoluble dans l’excipient, mais très soluble dans l’eau, il peut être mis en solution aqueuse qui sera émulsionnée avec l’excipient.

M = M0 - ( f x Ms )


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c) Préparation de la masse Une partie de l’excipient (environ 1/3) est mélangé à froid avec les principes actifs.

Après avoir obtenu un mélange homogène, on ajoute ce mélange au reste de l’excipient préalablement fondu. Cette méthode, utilisée en officine, ne peut être employée en industrie car elle est difficile à appliquer à de grands volumes. La méthode industrielle consiste à faire fondre l’excipient à la température la plus basse possible à l’aide d’un fondoir (cuve en acier inoxydable maintenant une température précise) qui filtre l’excipient fondu. Les principes actifs sont ensuite mélangés à l’excipient à l’aide de malaxeurs.

d) Division de la masse

Deux procédés sont utilisés :

- Remplissage : Il peut être collectif ou unitaire à l’aide de pompes doseuses.

- Coulée :

On coule la masse à température aussi proche que possible du point de solidification . Elle s’opère par simple gravité, le remplissage est volumétrique.

- Refroidissement :

A température ambiante ou basse température.

1.2.2 – Capsules rectales

Définition : “ Les capsules rectales ou suppositoires à enveloppe se présentent sur le plan général comme des capsules à enveloppe molle, mais elles peuvent être recouvertes d’un enrobage lubrifiant ”. Fabrication : Elles sont préparées avec les excipients semi-liquides (mélanges d’huiles végétales ou de matières grasses) selon les techniques utilisées pour les capsules orales.

1.2.3 – Les lavements

Préparations liquides constituant une unité de prise et contenant un ou plusieurs principes actifs. Ils sont administrés à l’aide d’un dispositif approprié (bock et canule ou poire). Ils peuvent être présentés prêt à l’emploi sous un volume réduit (Normacol® lavement ou Microlax®). Ils sont administrés en vue d’un effet évacuateur (action chimique ou purement mécanique).

1.2.4 – Les solutions, suspensions, dispersions rec tales

Elles sont destinées à être administrées généralement après un lavement en vue d’une action locale à but thérapeutique (Betnesol® rectal) ou diagnostic ( radiopaque® ).

1.2.5 – Les pommades et mousses rectales

Elles se présentent comme les pommades et les mousses destinées à la voie cutanée. Leur conditionnement est adapté à l’administration par voie rectale (canule ou autre dispositif approprié) leur action est essentiellement locale.


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A noter : une résorption rectale ou colorectale pour les mousses.

Exemples : - Pommades rectales : Titanoréïne® , Rectoquotane® (Hémorroïdes).

- Mousses rectales : Colofoam®, Proctocort® (Rectocolites hémorragiques). 1.3 – Les formes de la voie vaginale

1.3.1 – Les ovules

Définition : Les ovules sont des préparations unitaires de consistance solide. Leur forme, volume et consistance sont adaptés à l’administration par voie vaginale (Masse comprise entre 1 et 15 g). La libération du ou des P-A se fait par fusion ou dissolution de l’excipient.

Excipients utilisés : - Glycérides hemi-synthétiques de type Witepsol® ou Suppocire®. - Mélange gélatine-glycérine eau déjà rencontré pour la fabrication des suppositoires à la glycérine.

Préparation : Comparable à la fabrication des suppositoires : incorporation des P-A dans la masse d’excipient, puis mise en forme par refroidissement dans des moules appropriés.

1.3.2 – Les capsules vaginales ou ovules à envelopp e

Les capsules vaginales se présentent sur le plan général comme les capsules molles de la voie orale. Seule leur forme, taille ou consistance peut varier.

Les excipients utilisés sont adaptés à une libération des P-A par fusion ou dissolution :

- Noyau central solide, semi-solide (glycérides, PEG) ou liquide (paraffine liquide, excipient

liquide émulsionné). - Enveloppe gélatineuse généralement lubrifiée (silicone). Exemple : Polygynax® ovules ; Colpotrophine® ovules.

1.3.3 – Les comprimés vaginaux (ou ovules secs)

Formes comprimés non-enrobés de volume et de masse adapté. Les excipients seront choisis en vue de produire un délitement rapide.

1.3.4 - Crèmes, pommades, gels

Formes semi-solides classiques dont les excipients sont choisis pour leur bonne tolérance. Munies de dispositifs d’application adaptés (canules, applicateurs).

1.3.5 – Tampons vaginaux médicamenteux

Dispositifs applicables pour une durée qui peut aller jusqu’à 24h. Ils sont constitués d’un support spongieux imprégné d’un gel médicamenteux.


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1.4 – Les formes de la voie nasale Définition : Préparations liquides, semi-solides ou solides destinées à l’administration dans les cavités nasales en vue d’une action locale ou systémique*. *Dans de rares cas, on utilise la voie nasale (endo-nasale) pour une action systémique. Exemple : Minirin® Spray (Desmopressine) antidiurétique utilisé dans l’énurésie infantile et le diabète insipide. Mais l’effet systémique peut être observé, avec certaines substances, lors de renouvellements abusifs des applications.

1.4.1 – Les solutions, émulsions, suspensions

Définition : Préparations liquides, aqueuses, huileuses ou émulsionnées contenant un ou plusieurs P.A. présentés sous forme de gouttes nasales ou de nébuliseurs.

a ) Gouttes nasales :

Introduites dans les fosses nasales à l’aide d’un dispositif d’instillation, d’un compte-gouttes à boule,, droit ou courbe ,(cette forme a tendance à être remplacée par les nébuliseurs mais reste utilisée en particulier chez les nourrissons).

b ) Nébuliseurs :

Nébuliseurs manuels :

Il s’agit de récipients à parois souples, la dispersion étant assurée par une pression manuelle qui provoque l’expulsion du liquide à travers un orifice très étroit. Pour les récipients à parois solides, on utilise une pompe manuelle qui comprime le liquide.

Nébuliseurs à gaz comprimé :

Ce sont des récipients étanches, contenant une phase liquide renfermant le P.A. et une phase gazeuse (gaz propulseur inerte comme l’azote). Ces récipients sont obturés par une valve (qui peut être doseuse ) comprenant un dispositif de pulvérisation. Ces nébuliseurs doivent être utilisés en position verticale afin d’éviter la sortie du gaz en quelques secondes.

Nébuliseurs à gaz liquéfié :

On retrouve les mêmes éléments que dans les nébuliseurs à gaz comprimé mais la phase liquide est constituée par un gaz liquéfié contenant le P.A. La phase gazeuse est formée par les vapeurs du gaz liquéfié (Hydrocarbures chloro-fluorés de type Fréon). Ces nébuliseurs assurent une meilleure dispersion.


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Excipients utilisés : a) Solvants ou dispersants : Eau, propylène-glycol, macrogols. Plus rarement des huiles (végétales) ou hydrocarbures (vaseline). b) Gaz propulseurs : Azote, C02, fréons.

1.4.2 – Les solutions pour lavage nasal

Il s’agit de solutions simples sans grande action thérapeutique et permettant d’éliminer une partie du mucus chargée d’impuretés. La plupart du temps on utilise des solutions isotoniques de chlorure de sodium (9 ‰) ou de l’eau de mer dialysée et rendue isotonique par désodage (Physiomer ®; Stérimar®). Il est recommandé d’utiliser ces solutions avant l’administration de produits médicamenteux afin de favoriser leur action .

1.4.3 – Poudres nasales

Poudres Destinées à être insufflées dans les cavités nasales à l’aide d’un dispositif approprié. Ces formes sont rares sur le marché français, mais, compte tenu des gros progrès réalisés dans la mise au point des générateurs d’aérosols de poche, il est probable que l’on note prochainement l’apparition (dans la gamme des spécialités) de formes de ce type.

1.4.4 – Les pommades, crèmes nasales

Les pommades ou crèmes nasales sont peu utilisées. Leurs formulations doivent dans tous les cas répondre aux exigences des formes semi-solides à usage local. Leur action est uniquement locale. Exemple : H.E.C® : Antiseptique et cicatrisante.

1.5 – Les formes de la voie auriculaire Définition : Il s’agit de formes liquides, semi-solides ou solides destinées à l’instillation, la pulvérisation, l’insufflation ou l’application dans le conduit auditif, ou au lavage auriculaire. Remarque : Les formes destinées à l’application auriculaire sont des formes dont l’action est purement locale. Elles sont destinées au traitement des affections du conduit auditif externe (c-a-e) et de la zone tympanique. Il convient de les utiliser (sauf cas particulier) lorsque l’on s’est assuré de l’intégrité du tympan (donc à priori après un diagnostic). Dans le cas contraire, elles devront répondre à un certain nombre de critères (stérilité, absence d’agents conservateurs anti-microbiens).

1.5.1 – Les formes liquides

Solutions, suspensions ou émulsions contenant les P-A dans un excipient approprié non agressif. Excipients : Eau purifiée, glycols, huiles végétales, hydrocarbures lipophiles, émulsionnants.


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1.5.2 – Les formes semi-solides

Pommades, crèmes ou gels peuvent être utilisés. Ces formes répondent aux définitions et critères de qualité de l’usage externe, mais le mode d’administration peut nécessiter l’utilisation de dispositifs appropriés (canules, tampons …). Excipients : Ceux des mêmes formes destinées à l’usage dermique. 1.5.3 – Les formes solides

Il existe quelques rares poudres (Auricularum®) administrables par insufflation, ainsi qu’une forme « otocône » (Boripharm®).

1.6 – Les formes de la voie oculaire Les formes galéniques destinées à la voie oculaire sont des préparations stériles liquides ou semi-liquides destinées à être instillées ou appliquées dans l’œil en vue d’une action locale. Les préparations galéniques sont dispensées dans des récipients compatibles avec le contenu, unidose ou multidoses, conçus pour limiter la contamination lors de l’utilisation. On distingue : - Les collyres. - Les pommades ophtalmiques. - Les solutions pour lavage oculaire. - Les inserts.

1.6.1 – Les collyres

Définition :

Les collyres sont des solutions ou suspensions stériles, aqueuses ou huileuses contenant une ou plusieurs substances médicamenteuses destinées à l’instillation oculaire. Dans certains cas, compte tenu de la stabilité du ou des principes actifs dans la préparation finale, ceux-ci peuvent être présentés à l’état sec et être mis en solution ou suspension avant l’emploi.

Mode d’action :

Les collyres instillés dans le cul de sac conjonctival se diluent dans le liquide lacrymal, exercent leur activité et sont rapidement éliminés avec les larmes : leur action doit donc être répétée. Certains collyres sont administrés pour avoir une action de surface sur la conjonctive, la cornée. Ils n’ont donc pas besoin de pénétrer pour être efficaces.

Exemples : antiseptiques, antibiotiques.

En revanche, certains principes actifs doivent pénétrer dans les tissus oculaires pour y développer une action thérapeutique. La mise au point d’un collyre est donc toujours très délicate.

Qualité des collyres :

Les collyres doivent présenter certains critères pour être conformes à la pharmacopée française.

- La neutralité. - L’isotonie aux larmes. - La stérilité. - Une bonne conservation.


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a) La neutralité

Le pH du liquide lacrymal est compris entre 7,4 et 7,7. En principe, pour éviter toute irritation on devrait préparer des collyres dont le pH est compris dans cet intervalle. Cependant, on a pu constater que l’œil pouvait supporter de plus grands écarts, de sorte que si les principes actifs sont instables dans cette zone de pH, on peut trouver un compromis entre les limites de stabilité des principes actifs d’une part, et de la tolérance de l’œil d’autre part.

b) L’isotonie aux larmes

Un collyre pour être bien toléré doit avoir une pression osmotique voisine de celle des larmes, c’est-à-dire de celle d’une solution de chlorure de sodium à 0,9%. En fait l’œil sain peut supporter sans douleurs ni larmoiements des solutions de Na Cl dont la concentration est comprise entre 0,5 et 1,5%. Mais l’œil pathologique est plus sensible et il vaut mieux se tenir dans la mesure du possible à la concentration isotonique.

c) La stérilité

Un collyre ne doit pas évidemment être vecteur d’agents pathogènes.

d) La bonne conservation

Le problème de la stérilité du collyre se pose surtout au cours de son utilisation. Après ouverture la contamination est possible. Il faut donc ajouter des agents conservateurs, des antiseptiques, des antioxydants, des antifongiques autorisés. De toute façon, il ne faut pas utiliser un collyre longtemps après son ouverture. En pratique, on considère qu’un collyre peut être utilisé pendant 15 jours, à la rigueur 3 semaines voire plus (4 semaines). Une bonne solution pour contourner ce problème consiste à les conditionner dans des récipients unidoses.

Remarque :

Pour les collyres se présentant sous forme de suspension, la pharmacopée prévoit une limite de taille des particules : la poudre doit être extrêmement fine.

La préparation :

Les préparations ophtalmiques sont préparées à partir de produits et par des méthodes propres à assurer leur stérilité et à empêcher l’introduction de contaminants et la croissance de micro-organismes. Lors de la fabrication des préparations ophtalmiques contenant des particules en suspension, des mesures sont prises pour assurer que la taille des particules est convenablement contrôlée et appropriée à l’usage prévu.

1.6.2 – Les pommades ophtalmiques

Définition :

Ce sont des préparations semi-solides stériles destinées à être appliquées sur la conjonctive. Elles contiennent une ou plusieurs substances médicamenteuses dissoutes ou dispersées et conditionnées dans un récipient approprié. Les pommades ophtalmiques présentent un aspect homogène.

Préparation :

Elles sont préparées selon une méthode qui assure leur stérilité et évite toute contamination ou croissance de micro-organismes. Les excipients utilisés doivent être dépourvus de propriétés irritantes et sont très voisins de ceux utilisés dans les pommades classiques.


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Les principes actifs doivent être finement broyés (microniseur ou broyeur). Les pommades ophtalmiques peuvent contenir certains adjuvants tels que :

- antioxygènes, - stabilisants, - agents anti-microbiens, - conservateurs.

Le conditionnement :

Les pommades oculaires sont conditionnées dans des petits tubes flexibles stériles comportant ou étant accompagnés d’une canule et contenant au plus, 5 grammes de préparation. Ces pommades peuvent aussi être conditionnées en doses unitaires.

1.6.3 – Les solutions pour lavage oculaire (impropr ement appelées bains oculaires)

Définition : Ce sont des solutions aqueuses destinées à être instillées ou appliquées au niveau de l’œil en vue d’une hygiène oculaire. La composition : Les solutions pour lavage oculaire sont composées d’un ou plusieurs principe(s) actif(s) antiseptiques, le plus souvent dissous dans une eau distillée aromatique et additionnées de sels et substances tampon afin d’être isotonique aux larmes et d’avoir un pH compris entre 6,4 et 7,8. Elles peuvent aussi contenir des agents conservateurs. Le conditionnement : Ces solutions sont conditionnées dans des récipients munis d’un système de distribution approprié (œillère).

1.6.4 – Les inserts ophtalmiques

Ce sont des préparations stériles de consistance solide ou semi-solide en forme de bâtonnets cylindriques de quelques millimètres de longueur destinés à être insérés dans le cul de sac conjonctival en vue d’une action générale ou locale. Exemple : Lacrisert.


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QUESTIONNAIRE SUR LES COLLYRES 1. Qu’est-ce qu’un collyre ? 2. Quels sont les caractères que doivent présenter les collyres ? 3. Une fois ouvert, pendant combien de temps un fla con de collyre peut-il être utilisé ?


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1.7 – Les formes de la voie pulmonaire Définition : Les préparations pour inhalation sont des préparations liquides ou solides destinées à être administrées sous formes de vapeurs, d’aérosols ou de poudres (aérosol solide),dans la partie inférieure des voies respiratoires en vue d’une action locale ou systémique. Elles contiennent 1 ou plusieurs P-A dissous ou dispersés dans un excipient approprié. Remarque : Les formes de la voie pulmonaire sont toutes regroupées sous l’appellation d’inhalations . Hormis les vapeurs, l’administration des ces formes consiste à réaliser (par des moyens divers), un aérosol (dispersion de particules solides ou liquides dans un gaz) qui sera ensuite inhalé naturellement par le malade. En fonction de la taille des particules produites, le degré de pénétration dans l’appareil respiratoire sera le suivant :

- Particules > à 30 µm Oro-pharinx et voies nasales - Particules de 20 à 30 µm Trachée - Particules de 10 à 20 µm Bronches et bronchioles - Particules de 3 à 10 µm Bronchioles terminales - Particules < à 3 µm Alvéoles pulmonaires

Il convient donc de proposer le générateur d’aérosol adapté au produit et à la zone à traiter :

- Nébuliseur (appareil générateur d’aérosol pneumatique, ou à mécanisme ondulatoire haute fréquence, ou système combinant les deux).

- Inhalateur pressurisé à valve doseuse. - Inhalateur à poudre sèche.

1.7.1 – Les préparations liquides

1.7.1.1 – Les préparations liquides destinées à être converties en vapeurs

Les préparations destinées à être converties en vapeur sont des solutions ou dispersions. Elles sont généralement ajoutées à de l’eau chaude, les vapeurs produites sont ensuite inhalées. Remarque : Il existe quelques formes comprimés à dissoudre.

1.7.1.2 – Les préparations liquides dispersées au moyen de nébuliseurs

Il s’agit de solutions, de suspensions ou d’émulsions en phase aqueuse destinées à être converties en aérosol au moyen de nébuliseurs, à un débit spécifié. Les préparations présentées sous forme concentrée sont diluées au volume prescrit avec le liquide indiqué, avant emploi. Remarque : Les excipients, solvants ou diluants sont généralement aqueux (eau purifiée, sérum physiologique dont le pH peut être ajusté de 3.5 à 8.5) mais il convient d’être prudent lors des mélanges notamment pour les formes émulsionnées, certaines associations produisant une incompatibilité (réaction physique empêchant la nébulisation).

1.7.1.3 – Les préparations liquides dispersées au moyen d’inhalateurs pressurisés à valve doseuse

Il s’agit de solutions, suspensions ou émulsions co nditionnées en récipients spéciaux comportant une valve doseuse et maintenues sous pression avec des gaz ou mélanges de gaz propulseurs liquéfiés appropriés, qui peuvent également servir de solvants. Les excipients propulseurs sont quasi exclusivement des dérivés fluorés (fréons). Ces formes « aérosols de poche », à l’origine des thérapeutiques inhalées – dans le traitement de l’asthme notamment – présentent pour certains quelques inconvénients.


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En effet, pour que l’administration soit optimale, il convient de synchroniser précisément la libération de la dose et l’inspiration, ce qui pour une personne qui présente des difficultés respiratoires, une personne âgée ou un enfant, peut être délicat, et à terme rendre le traitement inefficace. En vue d’une observance optimale pour ces aérosols de première génération, il est proposé par les laboratoires concernés des chambres d’inhalation, systèmes permettant de prolonger le temps d’inhalation sur plusieurs inspirations :

- Glaxo® Volumatic®. - Glaxo® Babyhaler®. - Astra® Nébuhaler®. - Boerhinger® Aéroscopic®.

Les formes les plus récentes permettent une synchronisation optimale des deux gestes, l’inspiration du malade provocant la libération de la dose :

- Prolair® autohaler® (Glaxo®). Il est clair que l’utilisation de ces dispositifs n écessite une formation sommaire préalable, venant du prescripteur ou/et du dispensateur, et que l’éventu elle remise en cause de l’efficacité du traitement doit préalablement comporter un contrôle de l’utili sation des dispositifs par le malade (ou son entourage).

1.7.2 – Les poudres pour inhalations

Apparues il y a quelques années pour palier au problème de synchronisation des formes liquides pressurisées dans les thérapeutiques inhalées. les poudres pour inhalation sont présentées sous forme de poudre unidose, de poudre multidose ou de poudre obtenue à partir d’un composant solide. Les P-A peuvent être combinés à un excipient pouvant en faciliter l’utilisation. Elles sont administrées au moyen d’inhalateurs à poudres sèches. �� Différents dispositifs sont observés : - Formes unidoses : L’inhalateur est chargé avec des unités de prise telles que capsules

ou autres formes appropriées. Lomudal® + Spinhaler® ( labo Spécia® )

- Formes multidoses : La délivrance de doses unitaires s’effectue grace à un système doseur intégré à l’inhalateur.

Pulmicort® Turbuhaler® ( labo Astra® )

�� ou par l’utilisation de plusieurs unités de prise d’un ensemble de poudres reconditionnées :

Ventodisk® (labo glaxo®) Sérévent® diskus® (labo Glaxo®) Flixotide ® diskus® (labo Glaxo®) Dans toutes ces formes, les poudres seront bien sûr micronisées, l’excipient diluant est le lactose.


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Concernant l’administration des ces poudres pour inhalation, aucun problème de synchronisation ne se pose, puisque l’inspiration produit la formation de l’aérosol (solide) et sa pénétration dans l’appareil respiratoire. Conclusion : Les formes inhalées sont de plus en plus utilisées en thérapeutique broncho-pulmonaire, elles nécessitent une formation et un suivi auprès du malade, avant et parfois en cours de traitement.

C’est le rôle du prescripteur mais aussi du dispensateur. De leur bonne utilisation dépend leur bonne efficacité et leur relative innocuité :

- Les faibles doses administrées sont efficaces (corticoïdes, broncho-dilatateurs) et sans effets secondaires (effet systémique faible)……..si la posologie est respectée, l’utilisation des différents dispositifs correcte (Inhalation proprement dite correctement réalisée, rinçage de la bouche et de l’oro-pharinx après administration…).

2 – Les formes pharmaceutiques à usage parentéral Le terme parentéral vient du grec par (à côté) et e nteros (tube digestif) 2.1 – Définition • Les préparations pour usage parentéral sont des produits stériles destinés à être injectés ou implantés dans le

corps humain ou animal. Ces médicaments se présentent sous plusieurs formes pharmaceutiques : - Les préparations injectables. - Les préparations pour perfusion IV. - Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion IV. - Les poudres pour préparation injectables. - Les implants. • Les préparations injectables Ce sont des solutions ou des dispersions de principe actif dans de l’eau, ou un liquide non aqueux, ou un mélange des deux. Ces préparations sont en général unidoses, et le volume du contenu doit être suffisamment important pour qu’il permette le prélèvement de la dose prescrite par une technique normale. Lorsqu’elles sont présentées en multidoses, elles doivent contenir un conservateur antimicrobien, sauf si elles ont elles-mêmes des propriétés antimicrobiennes. Exemple de présentation en unidoses : Vogalène ® Exemple de présentation en multidoses : Purégon ®, les insulines en flacons et stylos . • Les préparations injectables pour perfusion IV

Elles sont généralement conditionnées en grand volume. Exemple : les solutions de Na ou de glucose Vitrimix KV ®. • Les préparations à diluer pour injection ou pour pe rfusion IV Ce sont des solutions stériles destinées à être injectées ou perfusées après dilution. Elles sont diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié avant l’administration. Par exemple :

- Soluté de chlorure de potassium hypertonique à 20 %


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- Rémicade ®

• Les poudres pour injection ou pour perfusion IV

Ce sont des substances solides stériles, réparties dans leurs récipients définitifs. Elles donnent rapidement, après agitation avec le volume prescrit d’un liquide stérile spécifié, une solution limpide ou une suspension homogène. Les lyophilisats pour usage parentéral sont classées dans cette catégorie. Par exemple : Solumédrol ®. • Les implants

Ce sont des préparations solides stériles d’une taille et d’une forme appropriées à l’implantation parentérale. Elles assurent la libération du principe actif sur une période étendue. Elles sont conditionnées en récipients stériles individuels. Elles sont injectées en SC. Le principe actif est dispersé à l’intérieur d’une matrice. Par exemple : Zoladex ® (matrice érodable).


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2.2 – La concentration La concentration en principes actifs des préparations liquides prêtes à l’emploi est toujours exprimée par rapport au volume de la préparation. Exemple : Gentalline 80 mg contient 80 mg de gentamicine dans 2 ml de solvant. 2.3 – Les voies d'administration

2.3.1 – Les principales voies utilisées

La voie sous-cutanée (SC) pour l’administration sous la peau dans le tissu conjonctif (ventre, épaule, cuisse) avec une aiguille à biseau court. La voie intramusculaire (IM) par l’administration dans le tissu musculaire profond (muscle, fessier) avec une aiguille à biseau long. La voie intraveineuse (IV) pour l’administration dans la veine avec une aiguille à biseau court. (Pli du coude, dos de la main ou poignet). C’est la voie d’urgence la plus utilisée, et la biodisponibilité est totale.

2.3.2 – Les voies particulières

La voie intra-artérielle (IA) par l’administration dans une artère ( voie d’urgence). � Exemple : Corvasal , intracoronarien. La voie intra-articulaire pour une infiltration dans une articulation. La voie intradermique (ID) pour l’administration immédiatement sous la surface de la peau à la limite de l’épiderme et du derme. La voie intra-rachidienne (IR) pour l’administration dans l’espace situé entre la moelle épinière et la colonne vertébrale. ( au niveau du canal rachidien) La voie épidurale ou péridurale : l’administration se fait entre le canal rachidien et la dure-mère, dans l’espace péridural. La voie intra-cardiaque (IC) pour l’administration dans le muscle du cœur ou myocarde. (en cas d’urgence pour l’injection d’adrénaline)


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2.4 – Les avantages et les inconvénients de la voie parentérale Ils peuvent varier selon les voies d’administration mais dans l’ensemble on peut retenir : Les avantages : - rapidité d’action - suppression des effets secondaires sur le tube digestif - pas de destruction des principes actifs par les sucs digestifs - possibilité d’action thérapeutique locale ou générale - dosage précis et absorption importante voire totale de la dose - bonne conservation - utilisation possible chez le comateux ou l’irresponsable. Les inconvénients : - dispositifs d’injection appropriés - personnel compétent - effets douloureux - risque d’infection - pour certains cela nécessite une conservation au réfrigérateur. - Les médicaments doivent répondre à des exigences particulières (ex : stérilité). 2.5 – Les exigences des préparations injectables Les solutés injectables sont directement introduits dans l’organisme et même dans certains cas dans le sang : ils doivent donc présenter certaines caractéristiques très strictes définies par la pharmacopée. - La limpidité. - La neutralité si possible. - L’isotonie au plasma. - L’absence de substances pyrogènes (apyrogénicité). - La stérilité.

2.5.1 – La limpidité

Définition : Un soluté est dit limpide lorsqu’il est exempt de particules en suspension. D’après la pharmacopée française, les solutés injectables examinés dans des conditions appropriées de visibilité doivent être limpides et pratiquement exemptes de particules. Une filtration clarifiante est nécessaire.

2.5.2 – La neutralité

Définition : une préparation injectable est dite neutre lorsque son PH (Potentiel Hydrogène) est proche de celui des liquides biologiques (environ 7.4) Les p.i. pour être bien tolérées doivent autant que possible avoir un pH voisin de la neutralité mais certaines substances ne sont stables qu’à des pH autres que la neutralité. Cette exigence n’est pas absolue. Exemples : les solutions injectables d’adrénaline sont très acides 3,5 – 4 Les insulines sont stables à pH 3 environ. Le sang possède un pouvoir tampon qui lui permet de tolérer des variations de pH allant de 4 à 10, mais il est préférable d’ajuster le pH par un mélange de faible pouvoir tampon et de faible concentration (les mélanges tampons utilisés sont des mélanges phosphates monosodiques et disodiques).


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2.5.3 – L’isotonie au plasma sanguin

- La pression osmotique Révision : une membrane semi-perméable est une membrane dont les pores sont tellement étroits que lorsqu’elle sépare deux solutions de concentrations molaires différentes, les molécules des corps dissous de la solution la plus concentrée viennent frapper la membrane. Ce sont les molécules de solvant de la solution la moins concentrée qui vont se déplacer en sens inverse pour essayer d’égaliser les concentrations. - Notion d’isotonie Définition : Une solution est dite isotonique lorsqu’elle est de même pression osmotique et de même concentration que le plasma sanguin. - Importance en thérapeutique La membrane des hématies se comporte comme une membrane semi-perméable. Le milieu interne des hématies est isotonique au plasma. En cas d’injection d’une solution par voie intravei neuse, trois cas peuvent donc se présenter : • injection d’une solution isotonique au plasma : la concentration du plasma reste inchangée, aucun

mouvement des hématies. • injection d’une solution hypertonique : elle augmente la concentration molaire du plasma qui devient

hypertonique par rapport au milieu interne des hématies. Une partie de l’eau qu’elles contiennent, passe donc dans le plasma : les hématies s’aplatissent et se recroquevillent : phénomène de plasmolyse.

• injection d’une solution hypotonique : elle diminue la concentration molaire du plasma qui devient

hypotonique par rapport au milieu interne des hématies. L’eau contenue dans le plasma passe à l’intérieur des hématies qui gonflent et finissent par éclater laissant l’hémoglobine diffuser dans le plasma : c’est l’hémolyse qui peut être mortelle.

Ajustement : si la solution est hypertonique, il est indispensable de la diluer avec du soluté physiologique ; si elle est hypotonique, il faut ajouter du Nacl nécessaire pour ajuster l’isotonie.

2.5.4 – L’ Apyrogénicité

Définition : Dépourvu de fragments de cadavres de bactéries susceptibles de provoquer après injection une brusque élévation de température. Ces pyrogènes proviennent de bactéries contaminantes du solvant, de la verrerie ou des substances dissoutes. Pour éviter ces pyrogènes, il faut : utiliser des solvants purs et si le solvant est liquide, de l’eau p.p.i. ou de l’huile p.p.i. bien nettoyer le matériel nécessaire à la préparation du soluté et éventuellement le soumettre à un chauffage prolongé. purifier par filtration le soluté injectable avant la stérilisation. 2.5.5 – La stérilité

Définition : Un soluté est dit stérile lorsqu’il a subi une destruction complète et définitive des micro organismes et de leurs toxines. Elle est obtenue par différentes méthodes selon les préparations injectables.

• L’autoclave est utilisé pour les principes actifs non thermolabiles stérilisés dans leur conditionnement définitif.


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• Pour les principes actifs thermolabiles, une filtration stérilisante est pratiquée puis une répartition aseptique dans des conditionnements stériles.

• Pour les principes actifs solides, la préparation et le conditionnement se font de manière aseptique.

2.6 – Les contrôles

2.6.1 – Contrôle optique de la limpidité

On contrôle l’aspect de la préparation, sa coloration (examen visuel du récipient sur fond blanc), sa limpidité. Le contrôle se fait par un examen visuel dans les meilleures conditions d’observation et d’éclairage ou au microscope.

2.6.2 – Contrôle du pH

Le pH des préparations injectables est important à connaître car il conditionne leur tolérance par rapport à la douleur, leur stabilité, et parfois même leur activité. Mesure directe du pH (réactifs colorés et pH neutre). Le pH doit être contrôlé avant et après la stérilisation. On mesure aussi le pouvoir tampon par addition d’un acide ou d’une base.

2.6.3 – Contrôle de l’isotonie

- A l’aide d’hématies humaines. L’abaissement du point de congélation est mesuré : c’est la loi de Raoult qui établit une relation entre l’abaissement du point de congélation d’une solution et sa concentration.

2.6.4 – Recherche de l’absence de pyrogènes

La pharmacopée préconise des tests in vivo et in vitro :

• essais in vivo : on injecte à des lapins (très sensibles aux pyrogènes) un volume déterminé de la solution à étudier, et on suit l’évolution de la température rectale ;

• essais in vitro : c’est le << limulus test >> ou LAL. Un lysat de globules rouges d’un crabe du

Pacifique, le limule, est mis en contact avec la solution à étudier, et une éventuelle augmentation de viscosité est observée, voire une coagulation. La Pharmacopée tolère maintenant que ce seul test soit effectué.

2.6.5 – Contrôle de la stérilité

Classique par mise en culture sur boîte de pétri : aucun microbe ne doit être trouvé.

2.7 – La préparation Solvants Le plus utilisé est bien sûr l’eau ppi ( eau pour préparation injectable), qui est bidistillée, stérile, apyrogène. Des solvants non aqueux sont également employés tels qu’alcools, glycols, esters ; huiles végétales neutralisées et stérilisées. Excipients Des conservateurs, des adjuvants de neutralisation ou d’isotonie peuvent être ajoutés pour des volumes supérieurs à 15 ml. Stérilisation Voir << La stérilisation >> Récipients Ils sont toujours transparents pour permettre le contrôle visuel de la limpidité, sauf pour certains produits de chimiothérapie qui sont sensibles à la lumière.


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Ils se présentent sous les formes suivantes : • ampoules à deux pointes ou << bouteille >> en verre ; • flacon pour préparation injectable, en verre, avec un bouchon de caoutchouc serti d’une bague aluminium ; • poches plastiques pour perfusion ; • seringues préremplies et cartouches : délivrées stériles, prêtes à l’emploi avec le liquide à injecter.

2.8 – Les nouvelles formes galéniques Les objectifs poursuivis sont toujours les mêmes :

• améliorer la biodisponibilité afin d’optimiser l’activité du principe actif en diminuant les doses ; • diminuer les prises pour favoriser l’observance ; • mieux cibler le lieu d’action pour diminuer les effets secondaires ; • améliorer la reproductibilité en contrôlant mieux la libération du principe actif ; • améliorer les conditions d’utilisation en créant de nouveaux conditionnements faciles

d’emploi, protégeant mieux le principe actif et permettant donc d’alléger les formules. Solutions micellaires Elles sont utilisés pour pouvoir administrer en IV des molécules lipophiles.

Exemple : Cernévit ®

Vecteurs

Ce sont des transporteurs de médicaments. Leur but est d’apporter sélectivement le principe actif sur sa cible et d’éviter sa distribution dans les organes où il est responsable d’effets indésirables. Ce sont des formes encore limitées ou expérimentales, mais qui permettent de maîtriser la distribution du principe actif.

Exemple : - Ambisome ® injectable (amphotéricine) : permet de diminuer les effets toxiques de cet antifongique au niveau des reins ; - Daunoxome ® injectable (daunorubicine) : utilisé dans le traitement du cancer du foie. Cet anticancéreux est très toxique pour le cœur. Grâce à l’utilisation des liposomes, celui-ci se concentre à 90% dans le foie et évite donc d’atteindre d’autres organes.

Molécules immunoconjuguées

Elles reconnaissent la cible visée grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux qui sont des anticorps de synthèse. Ils sont donc spécifiques d’une pathologie donnée.

Exemple : Remicade ® injectable utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn.

Les implants

Le premier implant contraceptif ( Implanon ®) est disponible depuis le 2 mai 2001 dans les officines françaises. Il est constitué d’un bâtonnet matriciel inerte non biodégradable qui mesure 4 cm de longueur et 2 mm de diamètre. Le médecin l’insère au niveau de la face interne du bras non dominant. Il diffuse continuellement un progestatif dans le tissu sous-cutané, sa durée d’utilisation est de trois ans. La voie d’administration sous-cutanée permet d’éviter le premier passage hépatique. L’implant est fourni pré-chargé dans un applicateur stérile jetable qui assure une pose simple et rapide.

Autres formes à libération prolongée

Il existe d’autres moyens que les implants pour obtenir une action prolongée par voie parentérale :

• une solution aqueuse peut être remplacée par une solution huileuse. Exemple : Haldol Décanoas ® ; • Le principe actif peut être fixé dans des microsphères.

Exemple : Décapeptyl ® L.P. Ces formes sont administrées en IM, SC, mais jamais en IV.

Education

Chapitre 4 Formes pharmaceutique des voies transmucosales