Essais cliniques

18/11/200718/11/2007 essais cliniquesessais cliniques 11

Les essais cliniquesLes essais cliniques

Culture générale

Pharmacie

2007-2008

Culture générale

Pharmacie

2007-2008



Historique Développement du médicament Les essais cliniques Ethique et patient Les Comités de protection des personnes Conclusion

Historique Développement du médicament Les essais cliniques Ethique et patient Les Comités de protection des personnes Conclusion


HistoriqueHistorique Réglementation:

Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale.

OMS 1981: premières recommandations Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais

cliniques. CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des

Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale.

Réglementation: Avant 1988: recherche thérapeutique légale mais

recherche scientifique à but cognitif reconnue sans être encore légale.

OMS 1981: premières recommandations Directive européenne 75/138 du 20 mai 1975 sur les essais

cliniques. CCNE: Comité consultatif national d’éthique créé en 1983 Loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 et création des

Comités consultatifs de protection des personnes en recherche biomédicale.


HistoriqueHistorique

Réglementation: Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur

les essais cliniques Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de

santé publique. Décrets d’application en cours de publication.

Subordination des essais à une autorisation préalable.

Réglementation: Directive européenne 2001/20/Ce du 4 avril 2001 sur

les essais cliniques Loi 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de

santé publique. Décrets d’application en cours de publication.

Subordination des essais à une autorisation préalable.



Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale).

Et avant ? Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…

Recherches autorisées sur êtres humains, sauf embryons et êtres décédés (mais autorisés sur patients en état de mort cérébrale).

Et avant ? Recherche sur cadavres, prisonniers, esclaves…



Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes.

Sigmund Rascher, Josef Mengele… Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les

utiliser ? Sont-elles scientifiques ?

Les expérimentations nazis dans les camps de concentration: 30 « projets » dont les recherches sur l’hypothermie avec des « cobayes » prisonniers civils ou russes.

Sigmund Rascher, Josef Mengele… Quel intérêt pour ces études ? Doit-on les

utiliser ? Sont-elles scientifiques ?



L’unité 731 de Mandchourie. De 1941 à 1945 à Pingfang. Recherche d’armes bactériologiques avec

des cobayes chinois, russes, coréens. Responsables protégés, documents occultés

et secrets encore conservés.

L’unité 731 de Mandchourie. De 1941 à 1945 à Pingfang. Recherche d’armes bactériologiques avec

des cobayes chinois, russes, coréens. Responsables protégés, documents occultés

et secrets encore conservés.




Thalidomide: Europe 1950-1960. Hypnotique donné à des femmes enceintes

et responsable de centaines de cas de malformations.

Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients.

Thalidomide: Europe 1950-1960. Hypnotique donné à des femmes enceintes

et responsable de centaines de cas de malformations.

Problématique des médicaments mis sur le marché sans étude préalable sur animaux, puis volontaires sains et enfin patients.



Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS.

Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki.

L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise.

Il existe des règles éthiques adoptées par l’association médicale mondiale et l’OMS.

Elles sont basées sur le code de Nüremberg et sur la déclaration d’Helsinki.

L’intérêt du patient prime sur l’intérêt général ou l’intérêt de la science ou celui de l’entreprise.



La recherche biomédicale comprend: Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice

individuel direct Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel

direct Nécessité de recruter des volontaires sains avec

visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national.

La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct.

La recherche biomédicale comprend: Les recherches à but thérapeutique appelées avec bénéfice

individuel direct Les recherches à but cognitif sans bénéfice individuel

direct Nécessité de recruter des volontaires sains avec

visite médicale, assurance et limitation du nombre d’essais avec un fichier national.

La loi du 9 août 2004 introduit la notion de bénéfice-risque en remplacement de celle de bénéfice individuel direct.


Développement du médicamentDéveloppement du médicament

Temps et moyens: 300 à 500 millions d’euros pour une molécule 1 molécule sur 5000 5 à 10 ans de développement

3 starters: Brevet Marketing Financement

Temps et moyens: 300 à 500 millions d’euros pour une molécule 1 molécule sur 5000 5 à 10 ans de développement

3 starters: Brevet Marketing Financement


Développement du médicamentDéveloppement du médicament

Etapes d’évolution du médicament: Techniques de fabrication Techniques de mise en forme pharmaceutique

(méthode galénique) Tests chez l’animal Tests chez l’homme Dossier scientifique et administratif

Etapes d’évolution du médicament: Techniques de fabrication Techniques de mise en forme pharmaceutique

(méthode galénique) Tests chez l’animal Tests chez l’homme Dossier scientifique et administratif



Pour améliorer la connaissance d’une pathologie (diagnostic, étiologie,

déterminants génétiques) d’une thérapeutique (médicament, dispositif

médical, stratégie thérapeutique)

Observation ? Quel niveau de rigueur ?

Pour améliorer la connaissance d’une pathologie (diagnostic, étiologie,

déterminants génétiques) d’une thérapeutique (médicament, dispositif

médical, stratégie thérapeutique)

Observation ? Quel niveau de rigueur ?




Les étapes de la naissance du médicament: D’abord les études de pharmacologie

expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique.

Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable

Les étapes de la naissance du médicament: D’abord les études de pharmacologie

expérimentale: expérimentations in vitro et in vivo chez l’animal: toxicologie, tératogénèse, conditions d’efficacité et pharmacocinétique.

Problème d’éthique pour les expérimentations animales: ne faire que ce qui est strictement utile, incontournable et irremplaçable



Préclinique

0 Expérimentation in vitro et chez l’animal.

Précoce I Etude des conditions de tolérance chez l’homme (mécanisme d’action, dose maximale tolérée)

Intermédiaire

II

Etude des conditions de l’efficacité et définition des modalités thérapeutiques. (dose minimale efficace, choix parmi plusieurs alternatives, tolérance, pharmacocinétique)

confirmation

III

Etude de l’efficacité et de la tolérance dans les indications revendiquées. Par rapport à un traitement de référence, étude de la tolérance.

tardive IV

Etude en conditions usuelles de prescription, effets rares et étude des facteurs d’échec.


Méthodologie généraleMéthodologie générale

Suivi de la réglementation: Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne

qui se prête à la recherche. Menées pour augmenter les connaissances médicales Dirigées par des personnes compétentes Les personnes qui y prennent part sont protégées au

maximum Information des personnes, consentement écrit.

Suivi de la réglementation: Loi Huriet-Sérusclat de 1988 modifiée en 2004 Acteurs: promoteur, investigateur médecin, personne

qui se prête à la recherche. Menées pour augmenter les connaissances médicales Dirigées par des personnes compétentes Les personnes qui y prennent part sont protégées au

maximum Information des personnes, consentement écrit.


Les protocoles d’essais cliniques


Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence

Justificatif scientifique Nature de l’essai: mono ou multicentrique Nombre de personnes, inclus, analysés Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse Randomisation: répartition au hasard Inclusion: critères spécifiques

Objectif de l’essai: scientifique (cinétique), comparatif à placebo, à une référence, recherche de supériorité, d ’équivalence

Justificatif scientifique Nature de l’essai: mono ou multicentrique Nombre de personnes, inclus, analysés Durées de l’essai: inclusion, étude, analyse Randomisation: répartition au hasard Inclusion: critères spécifiques




Critères d’exclusion: populations sites sensibles L’information des patients: claire et accessible Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout

moment Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs,

principal et secondaire. Recueil des résultats:

Étude ouverte Étude en simple aveugle Étude en double aveugle

Critères d’exclusion: populations sites sensibles L’information des patients: claire et accessible Consentement éclairé: écrit, retrait possible à tout

moment Critères d’évaluation des résultats: un ou plusieurs,

principal et secondaire. Recueil des résultats:

Étude ouverte Étude en simple aveugle Étude en double aveugle




Suivi de l’observance Analyse statistique Recueil des évènements indésirables Analyse intermédiaire

Suivi de l’observance Analyse statistique Recueil des évènements indésirables Analyse intermédiaire


Ethique et patientEthique et patient

Pas d’expérimentation forcée Plusieurs points:

Respect des critères d’inclusion et d’exclusion Protection de certaines populations (femmes, enfants,

personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..)

Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future.

Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit).

Pas d’expérimentation forcée Plusieurs points:

Respect des critères d’inclusion et d’exclusion Protection de certaines populations (femmes, enfants,

personnes privées de liberté, personnes non autonomes, personnes psychiatriques, débiles mentaux, patients inconscients..)

Effets inverses: une exclusion à priori peut entraîner une non indication future.

Avis des CPP et Afssaps (médicament) ou ministère de la santé (autre produit).



Mars 2006 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un

nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires.

Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de tête, transpiration, vomissements, perte de connaissance)

La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme.

Mars 2006 6 patients rémunérés ont reçu des injections d’un

nouveau médicament (TGN 1412) destiné à traiter des maladies cancéreuses et immunitaires.

Ils ont été hospitalisés en réanimation suite à des réactions graves (douleurs, maux de tête, transpiration, vomissements, perte de connaissance)

La réaction n’a pas été observée chez l’animal et semble spécifique à l’homme.


Patient ou cobaye ?Patient ou cobaye ?

Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano.

Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100).

Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies)

Juin 2007: l’état du Nigeria pose une plainte contre Pfizer suite à un essai clinique réalisé en 1996 dans la province de Kano.

Un essai ouvert Trovan (trovafloxacine) versus Rocephine (ceftriaxone) a été mené chez 200 enfants atteints de méningite (100 et 100).

Il y a eu 11 décès (5 dans groupe Trovan et 6 dans groupe Rocéphine) et des enfants ont gardé des séquelles (surdité, troubles de la parole, de la vision, paralysies)


Patient ou cobaye ?Patient ou cobaye ?

L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts.

Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. En 1996, l’épidémie de méningite a tué

165000 personnes au Nigeria.

L’état du Nigeria demande 2,75 milliards de dollars de dommages et intérêts.

Il a retiré sa plainte le 20 juillet 2007. En 1996, l’épidémie de méningite a tué

165000 personnes au Nigeria.



Situations d’urgence: Recherche du consentement difficile Possibilité de consentement d’un tiers, membre

de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible.

Situations d’urgence: Recherche du consentement difficile Possibilité de consentement d’un tiers, membre

de la famille ou de la personne de confiance (parent, proche, médecin traitant désigné à l’avance) qui sera consulté et qui donnera un consentement. La personne qui participe à la recherche devant être informée et donner son avis dés que possible.



Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés.

Décision de publier tous les résultats. Communications scientifiques avec accord et pour

les essais en règle. Revues médicales et langage accessible pour les

patients. Publication des essais en cours sur internet:

www.ifpma.org

Publication des résultats: biais possibles si seuls les résultats positifs sont publiés.

Décision de publier tous les résultats. Communications scientifiques avec accord et pour

les essais en règle. Revues médicales et langage accessible pour les

patients. Publication des essais en cours sur internet:

www.ifpma.org



USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945…

USA: en 1938, une étude est débutée pour effectuer un suivi des conséquences de la syphilis sur les patients. 400 sujets américains, noirs, pauvres sont inclus et suivis jusqu’en 1972. Aucun n’a reçu de pénicilline qui existe depuis 1945…



Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..)

Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?)

Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché.

Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude.

Consentement éclairé: obligatoire mais est-ce toujours le cas (analphabète, enfants..)

Rémunération: pas si bénéfice possible mais remboursement des frais possible (quelle différence et quelle contrôle ?)

Coût des produits étudiés en fin d’étude ? Accessibilité des produits pour les sorties d’étude et après l’étude et la mise sur le marché.

Placebo ou référence ? Placebo moins coûteux, et référence pas toujours accessible si sortie d’étude.



1 Votre traitement n’est pas choisi par vous-même ou un docteur, mais par un ordinateur. Il y a habituellement une chance sur deux de recevoir l’un ou l’autre traitement.

2 Un ordinateur vous attribuera au hasard (comme par lancer de dés) de recevoir le traitement standard ou l’un des nouveaux traitements étant évalués.

3 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cette procédure attribue de manière aléatoire aux participants soit le traitement standard, soit le traitement à l’étude.

4 La décision vis à vis du traitement que vous recevrez s’appelle la « randomisation ». Cela signifie que vos médecins ne prennent pas eux-mêmes la décision, mais qu’elle est faite au hasard.

Jenkins V., Fallowfield L., Cox A.The preference of 600 patients for different descriptions

of randomisation;British Medical Journal, 2005, 92, 807-810


5 Le traitement que vous recevrez sera déterminé par une procédure appelée « randomisation », c’est à dire qu’il ne sera pas chois par vous-même ou par votre médecin mais par un ordinateur, un peu comme pile ou face. Ceci est destiné à limiter les biais dans l’analyse de l’étude.

6 Vous aurez un traitement qui vous sera attribué au hasard. Cela signifie qu’il y a au moins deux groupes différents dans l’étude et que les participants sont mis dans l’un ou l’autre groupe au hasard. Cette randomisation est faite habituellement au hasard.

7 Vous aurez un traitement qui sera attribué au hasard. Cela signifie qu’un ordinateur va répartir les différents traitements de manière aléatoire aux patients inclus dans l’étude. Ceci est fait pour pour que chaque groupe ait une répartition similaire en ce qui concerne l’âge, le sexe et l’état de santé.


Modèles décisionnelsModèles décisionnels

Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour

le patient (bienfaisance) Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien

pour lui et il décide une fois informé (autonomie). Modèle délibératif: processus interactif (décision

partagée) Le type de choix dépend du patient et du temps

disponible à en discuter…

Le patient se confie au médecin qui, lui, doit utiliser ses compétences pour aboutir à une décision personnalisée. Modèle paternaliste: le médecin sait ce qui est bien pour

le patient (bienfaisance) Modèle informatif: seul le patient sait ce qui est bien

pour lui et il décide une fois informé (autonomie). Modèle délibératif: processus interactif (décision

partagée) Le type de choix dépend du patient et du temps

disponible à en discuter…


Les comités de protection des personnes


Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004.

Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions »

Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes,

Ne pas avoir de conflits d’intérêts. Enjeu des investissements industriels.

Les CPP remplacent les CCPPRB depuis la loi de 2004.

Avis rendu sur «la pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions »

Composé de médecins, pharmaciens, psychologues, usagers (associations), juristes,

Ne pas avoir de conflits d’intérêts. Enjeu des investissements industriels.




Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ?

Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ?

Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ?

Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ?

Doit-on inclure des personnes dans une étude dont on connaît déjà la réponse ?

Doit-on accepter une étude dont le protocole est trop fragile et inutilisable ?

Est-il éthique que des résultats ne soient pas publiés ?

Est-il éthique de faire un essai contre placebo alors qu’une référence existe ?




Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis.

Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur.

Discussion en réunion après étude préalable puis vote.

Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes.

Dossier soumis à étude (délai de 45 jours) pour avis.

Soumis par promoteur, exposé par médecin expérimentateur.

Discussion en réunion après étude préalable puis vote.

Transmission des avis au promoteur et aux autorités compétentes.


Rôle éthique des CPPRôle éthique des CPP

Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger).

Justification scientifique de l’étude. Poids de certaines procédures:

Rendez-vous (nombre, durée) Prélèvements Prises médicamenteuses

Sortie d’essai Prise en charge, rémunération Information Consentement

Vérifier la validité des critères d’inclusion et d’exclusion (populations à protéger).

Justification scientifique de l’étude. Poids de certaines procédures:

Rendez-vous (nombre, durée) Prélèvements Prises médicamenteuses

Sortie d’essai Prise en charge, rémunération Information Consentement


ConclusionConclusion

Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits.

Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus.

Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés.

Les essais cliniques sont nécessaires, mais demandent un suivi très lourd ce qui augmente le coût de développement des produits.

Investissement incontournable étant donné les risques pour les patients et les bénéfices attendus.

Problème éthique pour la protection des patients et la promotion des nouveautés.

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