11/10/2013

Ce n’est pas toujours récessif…

Aurélien CapitanINRA-UNCEIA

aurelien.capitan@jouy.inra.fr SPACE, Rennes, 18/09/2014

11/10/2013

Parce qu’elles sont les plus fréquentes

Sélection naturelle moins efficace que pour d’autres modes de déterminisme transmission possible sur un nombre de générations élevé

Émergence favorisée par la consanguinité

Pourquoi dans l’inconscient collectif les anomalies génétiques sont-elles presque exclusivement récessives ?

Parce qu’elles sont les plus étudiées

Fréquence plus élevée / Impact plus important

Commodité (recrutement des cas plus aisé, cartographie par homozygotie)

Objectif (et possibilité) d’éviter la naissance d’individus atteints

Parce que l’on a trop tendance à penser que le déterminisme est récessif dès lors que les parents sont phénotypiquement sains !

11/10/2013

Remaniements chromosomiques

Mutation dominante avec mosaïcisme germinal/somatique

Transmission liée à L’X

Mutation récessive

Fréquent

Rare

Exemples d’autres déterminismes génétiques:

Transmission avec empreinte parentale, hétéroplasmie mitochondriale, déterminisme multiallélique,…

11/10/2013

Rappels sur les anomalies récessives

+/- +/-

- /- +/-+/- +/+

+/- +/+

+ /- +/++/- +/+

Testoni et al., 2012)

Caractéristiques:

Présence d’un ancêtre commundans les généalogies des parents

Faible prévalence dans la pop. générale (<5 %)

Prévalence élevée dans certains accouplements / montages génétiques (max. 25%)

11/10/2013

Remaniements chromosomiques

Exemple de translocation réciproque

Caryotypes déséquilibrés avortement ou malformations

Caryotypeanormaléquilibré

Caryotypenormal

Caryotypeanormaléquilibré

Caryotypenormal

Caractéristiques:

Anomalie le plus souvent restreinte à la descendance d’un seul animal

Naissance de 1/3 à ½ d’individus anormaux quel que soit l’origine

génétique des partenaires

11/10/2013

Mutation dominante et mosaïcisme

Caractéristiques:

Anomalie restreinte à la descendance d’un seul animal

Naissance d’un pourcentage faible à moyen d’anormaux selon le degré de mosaïcisme du géniteur indépendamment de l’origine

génétique de ses partenaires

Attention: les descendants d’un animal mosaïque ne seront jamais mosaïques pour cette mutation: toutes leurs cellules seront

saines ou toutes leurs cellules seront porteuses de la mutation dominante selon le spermatozoïde/ovule dont ils sont issus

Fécondation

Div

isio

ns

cell

ula

ires

au

co

urs

de

l’em

bry

og

énès

e

Mutation

~ 1 veau sur 16 atteint si mutation dominante et mosaïcisme de 1/8

Animal mosaïque

11/10/2013

Le Bulldog en race Holstein

Un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif

… et …

un vieux mystère résolu grâce aux nouvelles technologies de

séquençage

11/10/2013(Agerholm et al., 2004)

Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif

Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par une réduction de la croissance des os longs

Contexte:• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul

taureau élite Holstein (IGALE BD)

• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau) et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000

• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog

11/10/2013(Agerholm et al., 2004)

Hypothèse: déterminisme dominant avec mosaïcisme somatique

Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif

Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par une réduction de la croissance des os longs

Contexte:• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul

taureau élite Holstein (IGALE BD)

• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau) et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000

• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog

11/10/2013

BulldogN°1

BulldogN°2

En commun

Nombre de polymorphismes détectés 5,690,540 6,350,410 3,826,591Polymorphismes hétérozygotes absent chez les 526

animaux et prédits comme délétères17 23 1

Mutation candidate COL2A1 p.G960R

En 2012, l’arrivée de technologies de séquençage HD a permis le séquençage de nbx taureaux pour accroître la précision de la sélection génomique

(> 1170 taureaux avec le consortium 1000 génomes bovins)

Un vieux mystère résolu grâce aux nouvelles technologies de séquençage

La cartographie de mutation dominantes avec mosaïcisme est compliquée mais cet inconvénient est un avantage au niveau de la séquence

La mutation est forcément absente du génome d’animaux sains (≠ récessif)

L’idée est de séquencer un ou deux atteints et de filtrer pour tout ce qui est présent dans les bases de données

11/10/2013

COL2A1 code pour une des chaînes du collagène detype II essentielle à la croissance en longueur des os

Bta GPPGEKGEPGDDGPSGPDHsa GPPGEKGEPGDDGPSGAEMmu GAPGEKGEPGDDGPSGLDGga GPPGEKGEPGEDGPAGPDAca GAPGEKGDSGEDGPPGADXtr GVPGEKGESGEDGPSGPDDre GPAGEKGDPGEDGPHGPD * .****:.*:*** * :

p.G960R

La mutation identifiée entraîne la substitution d’un acide aminé par un autre (p.G960R) et rompt un motif G-x-y indispensable à la formation de triples hélices

Des mutations dans ce gène sont responsables chez l’Homme de “l’achondrogénèse de type II” dont les symptômes sont identiques à ceux des veaux bulldog

La structure du collagène est modifiée et sa sécrétion réduite

11/10/2013

341 bp

Case Control Case Mosaic

175 bp166 bp

Génotypage de 10 veaux supplémentaires et de leurs parents par PCR-RFLP

Cette approche est assez puissante pour trouver la mutation causale sans cartographie préalable avec seulement 1 à 2 animaux atteints !

Il est désormais plus difficile d’obtenir un examen clinique des animaux atteints que d’identifier la mutation causale !

Confirmation du déterminisme dominant avec mosaicisme germinal chez Igale

11/10/2013

Conclusion et remarques

Les anomalies congénitales ne sont pas toujours récessives…(et pas toujours d’origine génétique d’ailleurs!)

De nombreux éléments à prendre en compte (prévalence, pedigree, sex-ratio, phénotype, perturbateurs environnementaux,…) avant de conclure hâtivement

Avec la sélection génomique et l’utilisation plus raisonnée des reproducteurs on devrait voir baisser la prévalence des anomalies récessives

Mais dans le même temps on verra apparaître sporadiquement des anomalies d’autres types puisqu’on se prive d’un filtre avec l’arrêt du testage sur descendance

Dorénavant toutes ces anomalies peuvent être rapidement identifiées et contrôlées pour peu que l’ensemble de la profession joue le jeux grâce et déclare les cas

11/10/2013

Merci de votre attention

Remerciements: Thierry Simon, OGER, Plateforme de séquençage GeT-Plage, Labogena

Des questions ?