Actualités dans la prise en charge des dyslipidémies

Nouvelles pistes thérapeutiques

Eric BruckertInstitut Hospitalo-Universitaire Cardio-métabolique

Pitié-SalpêtrièreParis, France

5 Juin 2015

2

Liens d’intérêt

• Research contracts: AMGEN, Danone, Aegerion

• Consulting/presentation: AstraZeneca, Amgen, Genfit, MSD, Sanofi-Regeneron, Unilever, Danone , Aegerion, Chiesi, Rottapharm, Lilly

• Employment in industry: None• Stockholder of a healthcare company: None• Ownership of a healthcare company: None

-Introduction-Actualités sur les hypolipidémiants

disponibles-Recommandations actuelles

-Actualités LDL et nouvelles molécules-Hypertriglycéridémie-apoCIII

-HDL-cholestérol-CETP inhibition

Effet des statines. Meta-analyse avril 2015, 174,000 sujets dans 27 essais randomisés

Lancet 2015

Une diminution du LDL-c de

0,39 g/l entraine une diminution de

21% des accidents CV

Un patient qui a 1,90 g/l qui est mis sous

statine puissante a en moyenne une diminution de 51% du risque

de MCV

Effet des statines. Meta-analyse avril

2015, 174,000 sujets dans 27

essais randomisés

Le RR est meilleur en prévention des accidents chez des

sujets à faible risque

Lancet 2015

IMPROVE-IT

CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.

C P Cannon et al. N Engl J Med juin 2015

NNT= 50

HR 0.936 CI (0.887, 0.988), p=0.016

Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

Bas Risque

Haut Risque

Risque Intermédiaire

Statine sauf exception

(LDL-c < 100 ou 70 mg/dl)

Statine à discuter

Pas de Statinesauf exception

(LDL-c > 190 mg/dl)

Bas Risque

Haut Risque

Risque Intermédiaire

• Facteurs psychosociaux– Stress majeur et Dépression– Pauvreté isolement social– Personnalité D

• ATCD précoce de MCV• Athérome infraclinique• Maladie associée à sur risque

(apnée, Maladies infl., irradiation …)

Risk Factors RR

Social isolation and low social support

1.5 - 3.0

Stress at work 1.5

Stress in family life 2.7 - 4.0

Depression 1.6 - 1.9

Hostility and anger 1.2

Type D personality 3.7*

*seulement en prévention secondaire

Un facteur psychosocial double

le risque

Agrégation familiale du risqueUne histoire précoce double le risque

Génétique Environnement commun

Epigénétique Microbiote

Athérome infracliniquePlaque carotide > 50% = haut risque

Calcul du risque (en utilisant le score ca) peut reclassifier vers le bas risque

Circulation 2013

IntroductionActualités sur les hypolipidémiants disponibles

Recommandations actuellesActualités LDL et nouvelles molécules

Hypertriglycéridémie-apoCIIIHDL-cholestérol-CETP inhibition

Le LDL-c est le seul paramètre lipidique dont le lien de causalité avec les MCV est formellement

démontré

• Epidémiologie

• Génétique

• Physiopathologie

• Thérapeutique (dietétique, bypass, résines, ezetimibe, statine)

Effet des polymorphismes génétiques affectant le LDL-c sur le risque coronaire

JACC 2015

9,793 génomes de patients avec IDM à un Age jeune

Nature 2015

LDL mutations Freq Case/controls

(%)

RR for MI P value

Non synonymous 6.1 / 4.1 1.5 <10-4

Deleterious (PolyPhen)

3.1 /1.3 2.4 <10-4

Deleterious (broad)

5.2 / 3.1 1.7 <10-4

Deleterious (strict)

1.9 / 0.45 4.2 <10-4

Disruptive 0.51 / 0.039 13 <10-4

LDL electronégativesElévation dans STEMI et activation

plaquettaire

Blood 2014

(A) normal control subjects with no CV risk factors and (B) patients with STEMI. The (C) L5% and (D) L5 plasma concentration

Les facteurs génétiques qui augmentent le LDL augmentent aussi le risque de Rétrecissement

aortique calcifié (15 ans de suivi)

JAMA. 2014;312(17):1764Magnitude of Genetic Increase in LDL-C and Odds of Aortic calcification. All LDL-C SNPs). 57 LDL-C–associated SNPs

Effect of Evolocumab in OSLER trials

N Engl J Med 15 avril 2015

4465 patients randomized evolocumab 140 mg every two

weeks or 420 mg monthly or PCB in open extension studies

Higher rates of injection-site

reactions (5.9% vs. 4.2%),

myalgia (5.4% vs. 2.9%),

neurocognitive (1.2% vs. 0.5%),

and ophthalmologic events (2.9%

vs. 1.9%)

Post hoc analysis, major adverse

CV events (death from CHD,

nonfatal MI, fatal or nonfatal

ischemic stroke, or unstable

angina requiring hospitalization)

lower with alirocumab (1.7% vs.

3.3%)

HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.90; P=0.02

Effect of Alirocumab in ODYSSEE long

term

IntroductionActualités sur les hypolipidémiants

disponiblesRecommandations actuelles

Actualités LDL et nouvelles moléculesHypertriglycéridémie-apoCIII

HDL-cholestérol-CETP inhibition

Actualités autour des Tg

•Consensus de l’EAS

•Une trentaine de facteurs génétiques augmentant le risque et les Tg. Certains sont aussi associés à un risque CV

•Nouveaux traitements

Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, Hovingh GK, Humphries SE, Kovanen PT, Masana L, Pajukanta P, Parhofer KG, Raal FJ, Ray KK, Santos RD, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A, Watts GF, Wiklund O; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. The polygenic nature ofhypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66

110,970 study participants (34,002 patients with CHD), 498 heterozygous for one of the

four APOC3 loss-of-function mutations

Association of APOC3 Loss-of-Function Mutations with Risk

of Coronary Heart Disease in 15 Studies

New Eng J Med 2014

RR for CHD 0.60 95% CI 0.47 to 0.75;

P<0.001

Targeting APOC3 in the Familial Chylomicronemia Syndrome

Gaudet D et al NEJM 2014

Navab M et al ATVB, 2001;21:481-488

Pro-oxidant ?pro-inflammatory ?

antioxidantanti-inflammatory

Functional Dysfunctional

Exemple: les HDL des diabétiques, du syndrome

métabolique des maladies infl. chroniques

Le HDL-c est un marqueur de risque CV

Reflet de l’obésité abdominale, tabac, remnants

de Tg, sédentarité et de l’efflux

N Engl J Med nov 2014

HDL-c, HDL particle concentration,

and cholesterol efflux capacity in

2924 adults free from CVD in the

Dallas Heart Study.

Primary end point: atherosclerotic

CVD

Follow-up 9.4 years.

Les HDL remplies de cholestérol sont associées à la progression de l’athérome

Large outcome trials with CETP inhibitors

ILLUMINATE

DAL-OUTCOME

ACCELERATE

REVEAL

Torcetrapib

Dalcetrapib

Evacetrapib

Anacetrapib

Premature stop

Premature stop

Ongoing

Ongoing

15,067 patients

15,871 patients

12,095 patients*

30,000 patients**

*at high atherosclerotic CVD. Primary outcome MI, Stroke, revasc, hospt for UA and Cv death. Final visist july 2016

**secondary prevention and above 50 years. Include diabetic patients in secondary prevention

Conclusion

ClofibrateRésinesFibrates

Statines

Puis ezetimibe

PCSK9

CETP inhib.ApoCIIIThérapie géniqueDGATRecombinant HDL

Cholestérol lien épidémiologiqueTriglycéride et pancréatite

LDL causalTg hétérogénéitéHDL-c marqueurProgrès de la

génétique

1990

1970

2015

2020?

Microbiote?