Antiplaquettaires : vers une médecine personnalisée

P. FontanaService d’Angiologie-Hémostase

8ième Journée de l’Innovation30 octobre 2014, HUG

Aspirine (1899)

Clopidogrel (‘90)

Prasugrel (2011)Ticagrelor (2012)

CangrelorElinogrelTerutrobanSCH53048EV-077….

Papyrus d’Ebers, 1550 av J.-C.

Evolution des antiplaquettaires

Collagène, thrombine

PLA2

Arachidonic acid

TxA2

Récepteur authromboxane A2

(TP)

P2Y1

P2Y12

COX-1

ADP

Récepteur au fibrinogène(GPIIbIIIa)

Agents antiplaquettaires

ThiénopyridinesCPTPAspirine

Personnalisation de la prescriptiondes antiplaquettaires

Approche biologique (réactivité plaquettaire)

Approche clinique

Approche génétique

600 mg clopidogrel

60 mg prasugrel

Wallentin L et al, EHJ 2008;29:21

Combescure et al. J Thromb Haemost 2010;8:923-33.

3’960 patients, RR = 3.5 2.4-5.2

Elective or urgent PCI with DES

VerifyNow P2Y12 test 12-24h post-PCI

PRU > 230

High dose clopidogrel600 mg + 150 mg/d x 6 months

Standard treatmentClopidogrel 75 mg/d x 6 months

Primary efficacy endpoint: CV death, non-fatal MI, ST

Clopidogrel : traitement personnalisé

GRAVITAS study

Price MJ et al, JAMA 2011;305:1097

Price MJ et al, JAMA 2011;305:1097

GRAVITAS study

Clopidogrel : traitement personnalisé

Réactivité plaquettaire : utile seulement chez les patients à haut risque ?

Aradi D et al, Int J Cardiol 2013;167:2140

Personnalisation de la prescriptiondes antiplaquettaires

Approche biologique (réactivité plaquettaire) : ?Patients à haut risque seulement ?

Approche clinique : toujoursAnti-P2Y12 les plus puissants (prasugrel, ticagrelor) SCA

Approche génétique :

Réactivité plaquettaire et polymorphismes

Simon T et al, NEJM 2009;360:363

Taubert D et al, Clin Pharmacol Ther 2006;80:486Bouman HJ et al. Nat Med. 2011;17:110-116Reny JL et al. JTH. 2012;10:1242-1251Hulot JS et al, Blood 2006;108:2244Fontana P et al, Circulation 2003;108:989

Receptor:P2Y12

Activation :CYPs (3A4, 2C19, 1A2, 2B6…)

Absorption :ABCB1 gene (MDR1 protein)

Inactivation:PON1

The Pharmacogenomics of Antiplatelet Intervention (PAPI) Study

Déterminants de la réponseau clopidogrel

CYP 2C19*2

Age Profil lipidique BMI

?

12%

22%

66%

Shuldiner AR et al, JAMA 2009;302:849

Héritabilité : 73%

Fontana P et al JAHA. 2013;2:e000131

*2CHTPR

-+

*2NCHTPR

-+

Summarized results 0.38[0.32,0.43] 0.80[0.77,0.83]

Fontana P et al. J Thromb Haemost.2011;9:1664

Personnalisation de la prescriptiondes antiplaquettaires

Approche biologique (réactivité plaquettaire) : ?Patients à haut risque seulement ?

Approche clinique : toujoursAnti-P2Y12 les plus puissants (prasugrel, ticagrelor) SCA

Approche génétique : Pas encore mais… Etude GeneTexT, FNS grant 320030_153206

HUG: Pharmacologie et Toxicologie Cliniques

The Practice of Medicine in 1892

Sir William Osler (1849-1919)

“If it were not for the great variability

among individuals, medicine might as

well be a science and not an art”