AAN 2016 SEP

Laurent Suchet

Le 14 juin 2016

MARQUEURS

• P5.211 Altintas et al: Evaluation of CSF and serum Fetuin-A, CSF S100B and GFAP as predictive markers in multiple sclerosis

• 23 CIS 22 RR 7 PP analysés en LCR et sang pour ces marqueurs. Aucun n’était utile pour la conversion, La Fetuin-A a montré une faible corrélatrion avec les sous type de SEP avec les plus hauts niveaux pour la PP, CSF-GFAP et S100B sont associés avec un handicap sévère sans lien avec les sous types de SEP.

• P 1.136 Nourbakhsh et al: Association of Serum Neurofilament Light Chain with Cognitive and Disability Measures in Patients with Very Early MS: A Longitudinal Study

• 43 patients RR (<12 mois) enrôlés dans un essai de neuroprotection riluzole. EDSS, PASAT, SDMT, CVLT-II ont été suivi. Le taux de NfL au départ est prédictif du SDMT uniquement, mais une augmentation de 50% des NfL est corrélé à une baisse de 1.2 au score California.

ALIMENTATION

• P 1.404 Sattarnezhad et al: Effects of Red Meat Diet Restriction on Multiple Sclerosis Severity

• Aucun

• P2.206 Tankou et al: Effect of Vitamin D level in the gut microbiome of MS patients

• La vitD influe la composition de la flore intestinale (J. Nutr. 143:1679-1686, 2013), et des taux bas sont corrélés à une maladie plus sévère.

• 43 sujets au Brigham and Women’s hospital ont été analysés en taux sanguins VitD, et composition du Microbiome intestinal.

• Expansion des ruminococcaceae (bactérie de la famille des Clostridiae) chez tous les patients avec des taux de VitD > 40

• Les ruminococcaceae sont connues pour produire des métabolites d’acide gras à chaine courte potentiellement anti-inflammatoires.

• Des taux bas de ruminococcaceae sont retrouvés dans les Crohn. Rôle dans la SEP ?

• Arrêt du tabac bénéfique confirmé (Seraji-Bozorgzad et al., S37.003 )

• Prolonged Breastfeeding as an Infant Reduces Future Risk of Pediatric-Onset Multiple Sclerosis: A Case-Control Study (Brenton et al, P1.377):

• Etude case-control chez 26 cas de SEP pédiatriques appariés à des contrôles. L’allaitement de moins de 4 mois est correlé à un risqué deux fois plus élevé de SEP pédiatrique.

• L’hypofonction testiculaire: >5000 hommes anglais, risque x5 si présente (Pakpoor, P1.101).

• Une atrophie cérébrale plus marquée pourrait modestement être observée chez des SEP ou CIS récents lorsque la testostéronémie était basse (32%) (Bove, Boston, S38.006).

• Un marqueur clinique simple reflétant le niveau prénatal d’androgènes, le rapport de longueur entre les 2° et 4° doigts, a été étudié dans la SEP. A partir de 100 SEP masculines comparés à des témoins, le rapport testé était significativement plus élevé suspectant une anomalie androgénique au cours du développement (Bove, Boston, S38.005

• L’effet protecteur du troisième trimestre de grossesse: surexpression des récepteurs alpha aux œstrogènes étudiés dans le sérum de femmes enceintes qui régulent les TH17 et les Treg avant une diminution en post-partum (Clerico, Torino, P5.243)

(Lettre Neurologue)

ENVIRONNEMENT

IMAGERIE

• FLAIR2: confirmation d’une technique simple intéressante • (S29 .002, George, New Haven, CT ; S29.003. Campion, London, UK)

• FLAIR2: A Combination of FLAIR and T2 for Improved MS Lesion Detection Wiggermann et al. AJNR Am J Neuroradiol originally published

online on October 8, 2015, 10.3174/ajnr.A4514.

• 5 sujets sains et 9 patients SEP (6 RR, 2 PP, 1 SP): IRM 3T • Etudes du Signal/Bruit et Contraste/Bruit • Acquisitions en T2, FLAIR, DIR [basé sur T1, limites spatiales, long temps acquisition]

et FLAIR2 (FLAIR Square) qui est une acquisition 3D FLAIR dans l’espace 3DT2, puis multipliée par les images T2 image très fortement pondérée T2 + suppression LCR

Nécessite acquisitions 3D haute résolution T2 et FLAIR Mais on peut se passer du DIR, densité protonique, et T2 2D (gain de temps au final) Valable pour infratentoriel, fibres U, intracortical, juxta ventriculaire, corps calleux etc… Peut être fait a posteriori si acquisition 3D disponibles, éventuellement 2D.

Le ratio contraste/bruit SG-SB était 133% plus élevé en FLAIR2 qu’en FLAIR et amélioré entre les lesions et la SB de 31%, 93%, et 158% comparé au, DIR, et FLAIR, respectivement

PHYSIOPATHOLOGIE

• Défaillance des cellules immunitaires régulatrices. Correlae (P1.133, Argentine) a confirmé que chez les patients infectés par des helminthes, la protection contre la SEP était associée à une augmentation du nombre de cellules B régulatrices mais surtout à mis en évidence le rôle potentiel de l’IL35, secrétée par ces lymphocytes. In vitro la mise en co-culture de ces cellules sécrétant de l’IL35 inhibe la prolifération des cellules T encéphalotigènes.

• La modulation du système immunitaire par une action locale au niveau intestinal peut suffire à améliorer l’EAE (Brod, P2.186, USA). La preuve est faite avec l’utilisation d’un anticorps monoclonal, l’ustekinumab, dirigé contre l’IL12/23 (deux cytokines impliqués dans la SEP), pris par voie orale. L’EAE est moindre chez les animaux traités mais aussi chez des animaux qui ont reçu des lymphocytes d’animaux traités par l’ustekinumab.

(Lettre Neurologue)

TRAITEMENTS

• Rien de nouveau sur le front index JC

• Un cas rapporté de LEMP chez un patient NTZ de 70 ans dont la sérologie JC était négative 2 semaines avant le début clinique (Brosseau, P4.030)

• Taux de survie doublé sur un modèle animal de NMO avec usage laquinimod (Argaw P5.261)

• Fingolimod: taux faible d’effets secondaires cardiaques confirmé lors de la première prise : 2500 START retrouve 1 % de bradycardie < 45 bpm, aucun allongement de l’espace QT et moins de 2 % de BAV II (S4.005, Limmroth)

• Le taux de « réussite » du relais après NTZ est supérieur pour le Rituximab vs Fingolimod et DMF (Hernandez-Clares et al P3.291)

• En revanche pas de différence Fingolimod/DMF/tériflunomide après arrêt NTZ (Vu et al P3.290),

et effet significatif de l’Endoxan (Copobianco et al. P3.292)

• ‘Doctor, can I stop my medicine?’ Analysis of disease course after stopping disease-modifying therapy in stable MS patients (P5.192), Kister et al

• Registre MSBase, 30000 patients suivis long terme • A l’arrêt DMT, >40a, traités depuis >3ans, stables >5ans. Suivis 3ans et + • Cox pour étudier les prédicteurs de reprise de DMT et temps pour une montée d’1 point EDSS à

trois mois • 198 (65.4%) des 303 patients ont repris DMT après un intervalle median de 1.0 mois (0, 12.0) • Le taux de reprise de DMT diminue de 25% pour chaque augmentation de 10 ans de l’âge (HR 0.75,

95% IC 0.57, 0.98) • Le taux de reprise de DMT diminue 16% pour chaque pallier de 1 point EDSS (HR 0.84, 95% IC 0.78,

0.91) • 46% de réduction du taux de progression confirmé à 3 mois chez les patients ayant repris vs les

autres (HR 0.54, 95% IC 0.31, 0.93) • Pas de lien avec le sexe, l’âge au début de la maladie, le type de DMT, histoire des poussées.

• Stopping Disease Modifying Therapy in Multiple Sclerosis Patients (P3.113), Presas et al

• 39 patients (82% IFN, reste AG): stabilité de la maladie n = 9 patients ; passage en forme

progressive n = 6 patients ; décision du patient n=5 patients ; grossesse n=3 patients ; effets secondaires n = 13 patients

• Poussée 44%, délai 1 an, plus faible si décision partagée • 39% aggravent leur maladie

Sécurité

Patients qui ont reçu le fingolimod 0,5 mg dans les études de phase 3 + Extension Août 2015

• 2 cohortes: • Core Cohort (n=1212; exposition moyenne: 1.6 ans): FREEDOMS, TRANSFORMS, FREEDOMS II

• Long-Term cohort (n=1655; exposition moyenne: 4.3 ans)

• Le taux d’incidence pour les deux cohortes et ratios ont été déterminés pour tous les AEs et SAEs et AEs d’intérêt spéciaux

Ongoing safety and effectiveness: An interim analysis of long-term fingolimod

treatment P3.057, Cohen et al

0,24

0,20 0,17 0,16

0,15 0,15 0,14

0,24 0,22

0,20 0,20 0,19 0,19

0,18

0,0

0,1

0,2

0,3

0-12 0-24 0-36 0-48 0-60 0-72 0-84

AR

R

Months

Pooled FREEDOMSN=982

TRANSFORMSN=732 67,5 66,1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pooled FREEDOMS TRANSFORMS

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)

Kaplan-Meier estimé des patients libres de progression du handicap confirmé à 6 mois au mois 84

TAP dans les données de cohorte poolées FREEDOMS / TRANSFORMS jusqu’au mois 84

• Dans les deux cohortes le TAP a été bas durant la première année et a continué à l’être chaque année

jusqu’à l’analyse intermédiaire.

• La majorité des patients poolés de FREEDOMS et de TRANSFORMS sont sans progression du handicap à 6 mois à la fin de l’analyse.

Analyse d’efficacité:

• Pas de nouveaux signaux de tolérance/sécurité avec l’exposition long terme sous fingolimod

• Pas d’augmentation des AEs importants avec l’exposition à long terme

• Activité clinique de la maladie reste stable dans le temps

NTZ treatment is associated with increased

anti-JCV antibody seroconversion

Résultats / Conclusion : - Séroconversion observée :

- chez 43 patients allemands JCV- (sur 339, soit 12,7%) en 14,8 mois - chez 41 patients français JCV- (sur 243, soit 16,9%) en 24 mois

- Index value des patients JCV+ augmente avec le temps. - NTZ est associé à 15,9% d’augmentation de l’index value en 14,8 mois.

Schwab et al. P2.064 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;3:e195; doi: 10.1212/NXI.0000000000000195

Patients allemands (1,921; 525 longitudinaux) et français (1,259; 711 longitudinaux)

ont été testés pour JCV pendant leur traitement par natalizumab.

Successful Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) with Recombinant

Interleukin-7 (IL-7) and Maraviroc in a Patient with Idiopathic CD4 Lymphocytopenia

P1.338 Arel et al o 63 ans, hémiparésie progressive o 140 CD4, PL et biopsie + o Echec mirtazapine et mefloquine o IL-7 recombinant: 1000 à 293 copies/mL, amélioration clinique o IRM trois mois plus tard avec élargissement de la lésion o Maraviroc débuté, va bien, JCV indétectable

• IL-7 : augmente la prolifération T, le nombre de cellules T, la diversité des sous types

et fonctions, et la diversité du répertoire des récepteurs T • Maraviroc est un traitement du HIV inhibiteur allostérique des T chemokine receptor

5-positifs (CCR5+). Le blocage des CCR5+ entraîne une inhibition de la circulation cellulaire T, et de l’activation des T effecteurs sur les sites d’inflammation/infection. Aurait donc un rôle anti IRIS.

Use of Maraviroc in the prevention and Treatment of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in Natalizumab-Associated Progressive Multifocal

Leukoencephalopathy, Deepti Anbarasan et al, J Mult Scler 2014, 1:2

Longitudinal Data on Lymphopenia in Multiple Sclerosis Patients Treated with Dimethyl Fumarate

(P2.101) Meghan Romba et al

Etude rétropective de 250 patients traités par DMF, avec identification des patients lymphopéniques. Etude longitudinale après la diminution ou l’arrêt du DMF. Resultats: 13% des patients ont eu une lymphopénie grade 3(<500) 45% des patients ont eu une lymphopenie <1000. Un taux bas était corrélé à un EDSS haut, un âge plus élevé, et un taux bas pré-DMF. La normalisation des taux a pris plusieurs mois. Le taux d’infections n’était pas plus élevé.

Is aging and immuno-senescence a risk factor for

DMF induced PML ?

Objectif : Evaluer l’impact de l’âge sur l’ALC de patients traités par DMF.

Résultats / Conclusion :

- Les lymphopénies sévères induites par le DMF sont bien plus courantes dans la population âgée.

- La prévalence des lymphopénies de grade II/III augmente avec la durée du traitement Un contrôle de l’ALC trimestriel chez les patients âgés est justifié.

Foley et al, P2.088

Incidence des EI thyroïdiens sous ALTZ pendant les 5 ans de suivi dans les études CARE MS

P2.086 Peter A Senior et al

• Objectif

• Faire le point sur les EI thyroïdiens (EIT) chez les patients CARE MS et extensions

• Résultats

• 811 patients

• Les patients ayant eu des EIT sont « préférentiellement » des femmes (77% vs 57%)

• Pic de prévalence à l’année 3 (31/100 PA) puis baisse à l’année 4 et 5 (17% puis 14%)

• Majorité d’EI faible à modérés (grade 1 ou 2)

• 2 EIT de grade 4 (crise thyréotoxique 33A ans l’année 2 de CARE MS I, résolu; thyroïdectomie 49A femme suite à hypothryoïdisme de grade 2 dans l ’année 3)

• 3 EIT ont mené à l’arrêt du tt dans les années 0-2 (2 hypoT et 1 goitre)

• Pas de décès suite à EIT

• Peu d’EIG thyr. avec un pic dans l’année 3 (3,4%) puis baisse

• La plupart des patients ont eu leur 1er EIT dans les 2 ans qui suivent la dernière dose d’ALTZ

• EIT les plus fréquent: hypoT, hyperT, maladie de Basedow

• EIG thyr les plus fréquent: hypoT, hyperT, M. de Basedow, goitre

• 20% pas de traitementt, le reste: majorité de traitement de 1ère ligne pour tous les EIT

• Conclusion

• La plupart de EIT ont été

• faibles à modérés

• avec un pic à 3 ans puis une baisse

• traités par traitements de 1ère ligne

Comparatifs

• Objectifs • Identifier le début de l’efficacité clinique du fingolimod 0.5 mg vs IFNβ-1a i.m. à

partir des données de TRANSFORMS seule, et des données poolées des phases 3 (FREEDOMS, FREEDOMS II and TRANSFORMS)

• Méthodologie:

• Analyse post’hoc poolée incluant les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMS

• Efficacité clinique évaluée par: • Le délai de 1ère poussée • Une estimation du temps au bout duquel l’effet du traitement devient

significatif • 1212 patients qui ont reçu fingolimod 0.5 mg (FREEDOMS, 425;

FREEDOMS II, 358; TRANSFORMS, 429) et 431 patients qui ont reçu l’IFNβ-1a i.m. ont été inclus dans cette analyse

P6.169, Singer et al.

Early clinical efficacy of fingolimod compared with

interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis

• Augmentation significative du délai avant poussée suivante (p≤0.0001) / IFNβ-1a i.m.

• Significativité atteinte au jour 119 (environ 4 mois) et maintenue jusqu’au jour 364

• Quelque soit le moment analysé, les patients sous Fingolimod avaient:

• Une plus grande proportion de patients sans poussée

• Un plus faible TAP

• Comparé à l’IFNβ-1a i.m., fingolimod : – Réduit le temps de 1ère poussée dans

les 4 mois après l’instauration dans l’étude TRANSFORMS et les études poolées

– A une plus grande proportion de patients sans poussées

– Réduit le TAP sur les intervalles 0–3, 3–6 et 6–12 mois, atteignant la significativité dès l’intervalle 3-6 mois

Treatment Satisfaction and Side Effect Experience with Fingolimod and Dimethyl Fumarate for Multiple Sclerosis: Findings from an Online Patient Cohort

• Objectif: Comparer la satisfaction et les EIs sous Fingo vs DMF

• Méthodes: Identification et enrôlement de patients sur un site communautaire de patients (PatientsLikeMe) et invités à participer à un sondage

• Conclusions: Arrêt des traitements majoritairement liés à la tolérance

• Plaintes liée aux Eis sous DMF > Fingo (OR 7.5, 95% intervalle: 3.5 - 15.9)

• EI plus souvent la raison de l’arrêt du DMF

P3.119, Sasane et al.

Rio / NEDA

• Objectif: prédire la réponse au traitement par Teriflunomide chez l’étude TEMSO en utilisant le score de Rio

• Résultats l’utilisation du score de RIO appliqué à la population de l’étude TEMSO a montré que les poussées et les lésions IRM dans les 18 premiers mois de traitement prédit la progression du handicap

• Conclusion: Plus de 80% des patients sous teriflunomide sont classés comme répondeurs et ont un risque plus faible de progression du handicap que les non répondeurs sur les 7 ans de suivi

NEDA: phases III des produits 2èmes et 3èmes lignes

Etude Molécule / NEDA

Comparateur/ NEDA

Durée Etude p

Affirm Natalizumab 37%

Placebo 7%

2 ans < 0.0001

Freedoms Fingolimod 33%

Placebo 13%

2 ans

< 0.001

CARE MS I Alemtuzumab 39%

IFN Beta1a SC 27%

2 ans

0.006

CARE MS II Alemtuzumab 32%

IFN Beta1a SC 13%

2 ans

< 0.0001

OPERA I Ocrelizumab 48%

IFN Beta1a SC 29%

2 ans

< 0.0001

OPERA II Ocrelizumab 48%

IFN Beta1a SC 25%

2 ans

< 0.0001

Switch / Rebond

Etudier la sécurité à long terme et les données d’efficacité à 6 ans dans l’étude d’extensionTENERE

Rebond après arrêt Fingolimod

Rebound Syndrome in Multiple Sclerosis Patients After Cessation of Fingolimod (P2.079, Hatcher et al) • 5 patientes ayant eu poussée sévère entre 4 et 16 semaines après l’arrêt • Pas de pattern pré traitement clair • Progression IRM, dans 3 cas jusqu’à 6 mois malgré traitement par CS et même antiCD20

Withdrawal Rebound after Fingolimod in Multiple Sclerosis Patients (P2.062, Gunduz et al) • 26 patients (19 femmes) ayant switché vers un autre traitement • 2 patients ayant eu un effet rebond (7.7 %) • 1 des deux était en transition SP, l’autre était un désir de grossesse

Long terme

P3.072, Ziemssen et al.

4 years PANGAEA: A 5-year non-interventional study of safety, effectiveness and pharmacoeconomic data for fingolimod patients in daily clinical practice - effectiveness update

• 4051 patients, jusqu’à 48 mois, 374 sites

• Fingolimod pendant 879.2 ± 516.4 jours

• 68.5 % – 75.5 % libres de poussées pendant les 4 premières années de PANGAEA

TAP

Efficacité: EDSS

• EDSS de base 3.0 (±1.7, SD).

• Durant les 3 premières années 72.9 % – 74.1 % des patients sont stables en EDSS

et plus de 13.5 % ont montré une amelioration du handicap à 6 mois

Activité clinique

• 147 patients entrent dans l’extension • 57 la terminent • EI et désir d’arrêt sont les principales

causes (que deviennent ils)