Diversité génétique de plasmodium falciparum: facteur limitant pour la recherche de vaccin antipaludique

27/03/2009 Atelier paludisme 2009 1

Youssouf KABORE, MD, Burkina-Faso

Cheick P.O.SANGARE, MD, Mali

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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Diversité génétique de plasmodium falciparum: facteur limitant pour la recherche de vaccin antipaludique

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Youssouf KABORE, MD, Burkina-Faso

Cheick P.O.SANGARE, MD, Mali

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PLAN• Intérêt d’un vaccin contre le paludisme

• facteur limitant la recherche vaccinale

Polymorphisme antigénique

Variation antigénique

• Evaluation des candidats vaccins• Conclusion

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INTERET D’UN VACCIN CONTRE LE PALUDISMEMoyen de protection: prévenir l’infection, réduire la mortalité

Complément des moyens de lutte actuelle pour mieux contrôler le paludisme

Administration moins contraignant

Sa mise en œuvre bénéficierait:- Programme élargi de vaccination- Subvention de la communauté internationale

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FACTEUR LIMITANT RECHERCHE DE VACCIN POLYMORPHISME ANTIGENIQUE

Différents moyens d’échappement du parasite à la réponse immunitaire de l’hoteEn Tanzanie on a identifié respectivement 17 et 23 allèles

des protéines de surface(MSP1 et MSP2) (Viriyakosol et al. 1995)

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Polymorphisme antigénique

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Antigènes des sporozoites

Les plus connus : CSP et TRAP

Pour être efficace contre les sporozoites, le vaccin devrait comporter la production d’anticorps neutralisants à titre élevés (Stoute JA et al,1997)

Cependant, la réponse anticorps observée dans les populations vivant en zone d’endémie palustre est généralement brève et peu élevée

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Antigènes des mérozoitesMérozoite Surface Protéine ( MSP1, MSP2, MSP3,

MSP4) , Apical Membrane Antigène (AMA-1)

Anticorps neutralisant les antigènes du parasite, bloquant l’invasion des érythrocytes, facilitant la phagocytose, tuant le parasite

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Antigènes stade sexuéePfs 25

Anticorps neutralisant les antigènes du parasite, bloquant la fécondation

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VARIATION ANTIGENIQUE

Processus par lequel le parasite expose successivement au cours de la même infection des formes différentes de même antigènes de surface

Exemple la variation antigenique PfEMP1

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VARIATION ANTIGENIQUE PfEMP-1

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PfEMP-1 = Ag exprimé à la surface des hématies infectés

PfEMP-1 exposé système immunitaire

En réponse Pf produit sans cesse de nouveaux variant de Pf EMP-1 qui viennent remplacer le précédente variant à la surface de l’hématiePermet Pf d’échapper au système immunitaire

Cooke,Wahlgren et Coppel, 2000, Parasitology Today, 16, 416-420]

Facteur limitant Polymorphisme antigénique

+Variation antigénique

=Difficulté du cible pour le vaccin

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EVALUATIONS DES CANDIDATS VACCINSVaccin contre les stades pré-

érythrocytaires

But empêcher la libération des mérozoites

Efficacité 100% individus non-immuns et s’il ne réduit que 90% ,le vaccin ne pourrait que retarder de quelques heures à quelques jours la survenue de manifestations cliniques

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Vaccin pré-érythrocytaireVaccin avec les sporozoites irradiés

L’antigène a été testé chez l’homme par des infections expérimentales et n’a pas donnée de résultats satisfaisants ( Herrington DA et al, 1987)

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Vaccin pré-érythrocytaireRTS,S/ASO2A

• En Gambie réduit 34% risque de nouvelle infection d’adultes 15 semaines.(Bojang KA et al, 2001)

• Au Mozambique 45% de nouvelle infection, 30% accès palustre et 57% formes graves chez les enfants (Alonso PL et al, 2004)

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Vaccin pré-érythrocytaire

En Gambie et au Mozambique, le pourcentage cumulé d’individus infectés en fin d’essai était équivalant dans le groupe des vaccinés et dans le groupe des contrôles

Cela montre que ce vaccin ne permet pas d’induire une immunité stérilisante et suggère que son effet s’attenue rapidement avec le tempsUne variation antigénique peut expliquer ce échec

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Vaccin contre les stades sanguins Vise à empêcher l’invasion des hématies Soit à empêcher l’ évolution des infections

• L’un des obstacles à la mise au point de ce type de vaccin est le polymorphisme allèlique des antigènes utilisés

MSP1 ,MSP3, AMA-1

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Vaccin contre les stades sanguins

Un essai clinique en Papouasie Nouvelle Guinée a montré qu’un vaccin ne contenant qu’une seule version des allèles naturellement exprimés par les parasites peut n’induire qu’une protection contre les parasites portant cet allèle et sélectionner ceux qui ne le porte pas limitant ainsi l’importance de l’immunité induite. ( Genton B et al, 2002)

Une variation antigénique peut expliquer ce échec

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Vaccin contre les stades sanguins Vaccin SPf66 Peptide synthétique absorbé sur alun dirigé contre

les formes sanguines (Patarroyo ME et al,1988) N’a fait preuve d’aucune efficacité en Afrique

(Graves et Gelbrand ,2001) et produit une faible réduction des cas cliniques en Amérique du Sud.Une diversité génétique interindividuel pourrait

expliquer ce échec

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Vaccins bloquant la transmission Empêche la fécondation chez l’anophèle Ne vise pas à protéger l’individu vacciné mais à limiter la

transmission des parasites

Si la couverture ou l’efficacité n’est pas totale, un petit nombre d’individu infectés suffirait à assurer la transmission du parasite Difficulté d’évaluation expérimentale chez

l’homme

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Evaluation des candidats vaccin

Difficulté d’évaluation expérimentale chez l’homme des candidats vaccins

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CONCLUSION

Plasmodium falciparum dont la biologie moléculaire est de mieux en mieux connue est le parasite ou plupart des vaccins potentiels ont été dirigés

Son polymorphisme antigénique, sa variabilité antigénique et la difficulté d’évaluation expérimentale chez l’homme des candidats vaccin montre les difficultés de la mise au point de vaccin antipaludique

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CONCLUSIONEn attendant l’arrivée d’un vaccin dont on ne connait

ni les cibles ni les capacités de protection, il est indispensable de poursuivre les actions de lutte antipaludique

Prise en charge des cas malades

Utilisation des MII

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BIBLIOGRAPHIE• Viriyakosol s, Siripoom N,Petcharapirat C, et al. Genotyping of P.falciparum

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• Herrington DA, Clyde DF, Losnskt G, Cortesia M, Murphy JR, Davis J, et al. Safety and immunogenecity in man of synthetic peptide malaria vaccine against Plasmodium Falciparum sporozoites. Nature 1987;328(6127):257-9

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Genton B, Betuela I, Felger I, Al-Yaman F, Anders RF, et al. A recombinant blood-stage malaria vaccine reduces Plasmodium falciparum density and exerts selective pressure on parasite populations in a phase 1-2b trial in Papua New Guinea. J Infect Dis 2002;185(6):820-7

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