Etiopathogénie de la sclérose en plaques

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    21-May-2015

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mise au point sur la neuropathologie, la physiopathologie et la gntique de la SEP

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<ul><li> 1. Bien que la sclrose en plaques (SEP) ait t dcrite pour la premire fois au XIXe sicle, la physiopathologie de cette maladie reste encore obscure. Il sagit dune maladie chronique inflammatoire dmylinisante et dgnerative du systme nerveux central (SNC) entranant un handicap parfois svre. Les symptmes de la maladie sont trs variables, et se traduisent gnralement par des atteintes motrices, sensorielles, visuelles ou mme cognitives .</li></ul><p> 2. Sur le plan physiopathologique, la maladie se caractrise par lapparition de plaques de dmylinisation au sein de la substance blanche, responsables dune altration de la conduction nerveuse. Une dgnrescence axonale peut aussi survenir de manire secondaire. Ces plaques sont caractrises par la prsence dun infiltrat de cellules immunitaires essentiellement compos de macrophages et dans une moindre mesure de lymphocytes T (LT). 3. ce jour, ltiologie de la maladie reste indtermine, mais la SEP est considre comme une maladie multifactorielle, rsultant de la conjonction de facteurs gntiques et environnementaux. Il est important de dcrire ces facteurs en prenant soin de donner quelques cls pour rpondre aux questions que se posent frquemment les patients. 4. Enfin la description des bases immunitaires de cette maladie est capitale afin de mieux comprendre les mcanismes dactions des diffrentes thrapeutiques ayant une Autorisation de Mise sur le March (AMM). 5. La SEP est une maladie complexe dont lorigine reste mysterieuse malgr le travail important ralis et lexposition des techniques dimmunologie, de biologie cellulaire et de gntique. Ltude anatomo-pathologique des lsion de SEP est essentielle pour mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, meme si les premieres descriptions de Charcot au XIXe siecle sont toujours valides. 6. La dfinition classique dune maladie dmylinisante est la prsence dune atteinte de la myline avec une prservation relative des axones, au contraire de la dgnrescence wallrienne o latteinte primitive est axonale avec une dmylinisation secondaire. 7. Les catgories habituelles de lsions observes dans le parenchyme crbral des patients sont les suivante: - Lsions aigues - actives - Lsions chroniques - actives - Lsions chroniques - inactivesCette classification na pas de rapport avec la clinique, on peut donc observer des lsions aigues chez des patients ayant une forme progressive et vice versa. 8. A. IRM en coupe axiale, pondration T2, montrant une lsion tendue en hyper signal de la protubrance et du pdoncule crbelleux moyen gauche. B. Aspect neuropathologique de la mme lsion aprs coloration au Bodian Luxol. Photographie: J.M. Vallat 9. C. Au centre de la lsion, on ne distingue que quelques gaines de myline marques en bleu D. A distance de la lsion, les internoeuds myliniss sont prsents en abondance. Photographie: J.M. Vallat 10. Les infiltrats cellulaires autours des vaisseaux de petit calibre de la substance blanche profonde sont polymorphes mais domines par les lymphocytes T. En A et B, on visualise des infiltrats de lymphocytes T CD4 et CD8 respectivement. Photographie: J.M. Vallat 11. C. Quelques lymphocytes B sont visibles au sein de cet infiltrat privasculaire. D. De nombreux macrophages sont prsents autour de ce vaisseau. Les immunomarquages ont t raliss sur un fragement biopsique dune patiente ayant prsent une SEP de forme pseudo- tumorale. Photographie: J.M. Vallat 12. Assez rcemment, Lucchinetti et al 2000, on dcrit une importante collection de cas de lsions aigues de SEP. En fonction de leurs observations, laide de marquages immuno-histochimiques spcifiques, ils ont pu classer les lsions observes en quatre profils, permettant de rinterprter la pathognie de la dmylinisation. 13. Cette tude a permis de proposer une tentative de corrlation anatomo clinique, en diffrenciant globalement quatre sous groupes de lsions (Tableau ), en fonction du type dinflammation, par exemple de la prdominance de lymphocytes T et de macrophages (type I), de lymphocytes B et de complment (type II) ou danomalies dmylinisantes prdominantes et caractristiques (types III et IV). 14. Le type I serait associ aux formes typiquement rmittentes. Le type II a t rapport dans la neuromylite optique de Devic, qui saccompagne frquemment de stigmates dautoimmunit systmique et de labsence de synthse intrathcale dimmunoglobuline. Le type III a t dcrit dans la sclrose concentrique de Balo. Enfin, le type IV serait associ certaines formes progressives. Les corrlations anatomocliniques de cette classification ne sont quhypothtiques pour linstant. 15. Devic, Marburg 16. Les premiers arguments impliquant le systme immunitaire dans le dveloppement de la SEP proviennent des modles animaux dencphalite auto-immune exprimentale (EAE). 1- linjection dextraits de cerveaux de lapin chez le singe est suivie, chez certains sujets, par une infiltration de cellules immunitaires et par une dmylinisation privasculaire dans le SNC ressemblant ce qui est observ dans la maladie humaine. 17. 2-Cette EAE peut tre induite activement, par injection dpitopes de la myline ou passivement, par injection de LT ractifs contre ces mmes pitopes. 3- Dautres arguments forts tayant le rle de lauto-immunit dans le dveloppement de la SEP proviennent des tudes neuropathologiques, gntiques et immunologiques, mais aussi de lutilisation de molcules immunomodulatrices comme traitement de la maladie. 18. Sur les dix dernires annes, la physiopathologie de la SEP a connu des progrs qui navaient jamais t raliss auparavant. Il faut retenir que la plupart des cellules de la cascade immunitaire peuvent tre impliques dans cette maladie. Il nen reste pas moins quil existe des acteurs majeurs, tels les lymphocytes T CD4, T rgulateurs, les lymphocytes B, les lymphocytes T CD8 ou les macrophages. 19. Limplication des LT dans la SEP est depuis longtemps suggre par les donnes scientifiques obtenues aussi bien chez lhomme que dans le modle animal de la maladie. En effet, ces cellules sont prsentes au sein des lsions de SEP avec une rpartition oligoclonale voquant une slection antignedpendante. 20. - La SEP est classiquement considre commeune maladie mdie principalement par les LT CD4+, notamment grce aux tudes sur lEAE - La dcouverte de gnes de susceptibilit pour la SEP a aussi confort le rle de ces cellules. En effet, certains variant du CMH-II ont t fortement associs la maladie, en particulierHLADRB1*1501 21. - Dans lEAE, limmunisation active par despitopes de la myline entrane la mise en place dune rponse immune mdie par les LT CD4+ Th1, comme en tmoigne notamment la prsence dinterfron- (IFN) dans les lsions. - Chez lhomme, il a t montr que laugmentation de lactivit de la maladie tait corrle une augmentation dexpression dIFN et dinterleukine 12 (IL-12) dans le SNC et le liquide cphalorachidien (LCR) de patients 22. - De plus, ladministration dIFN exacerbe lamaladie . Cette cytokine est probablement directement implique dans la pathologie en induisant lapoptose des oligodendrocytes humains. 23. - Dans les annes 1990, certaines observations ont suggr que les LT Th1 ntaient peut-tre pas la seule sous-population de LT CD4+ implique dans la maladie; - Chez lhomme, le nombre de cellules exprimant lARN messager de lIL-17 est augment dans le sang des patients par rapport aux tmoins. - Il existe aussi une corrlation positive entre le nombre de ces cellules et lactivit clinique de la maladie 24. - Au niveau anatomopathologique, la quantit de LT producteurs dIL-17 est augmente dans le cerveau des patients par rapport aux tmoins, et plus particulirement dans les lsions actives ou en bordure des lsions chroniques actives (80 % des LT produisent de IL-17, contre 20 % dans les lsions inactives) 25. - Un autre argument pour limplication des Th17 vient des traitements utiliss couramment dans la SEP. Ainsi, le fingolimod entranerait une baisse des Th17 circulants et lIFN augmenterait lapoptose des Th17 26. Fig. 1. Diffrenciation des LT CD4+ nafs en lymphocytes T (LT) helper. Les LT CD4+ nafs se diffrencient en diffrentes sous-populations helper sous laction de cytokines et de facteurs de transcription particuliers. Ils scrtent ensuite des cytokines effectrices propres chaque sous-population. Dans la sclrose en plaques, les LT CD4+ Th1 et Th17 sont les acteurs les plus dcrits. Les facteurs de transcription sont en italique. 27. La complexit des interactions entre LT Th1 et Th17, ainsi que leur implication respective dans la physiopathologie de la maladie reste encore peu claire et ncessite de poursuivre les investigations. Nanmoins, les traitements dpltants les LT CD4+ nont pas amlior la maladie, suggrant limplication dautres populations cellulaires dans le dveloppement de la SEP 28. - Les LT CD8+, par leurs effets cytotoxiques, semblent mieux arms que les LT CD4+ pour induire directement des lsions au sein du SNC. - Chez lhomme, les LT CD8+ sont retrouvs au sein des lsions de SEP en plus grande proportion que les CD4+ . Ces LT CD8+ infiltrants ont une rpartition oligoclonale, et les mmes clones peuvent tre retrouvs dans diffrents endroits du cerveau 29. - Ces informations voquent une slection dpendante de lantigne (Ag) et suggrent fortement que ces clones CD8+ sont impliqus dans la maladie. Des CD8+ oligoclonaux sont aussi retrouvs dans le LCR de patients SEP - Il semble que lactivit cytotoxique des LT CD8+ contre la MBP soit augmente chez les patients SEP. 30. - Les dernires tudes pangnomiques ont permis de montrer que certains variants du CMH-I confraient un effet protecteur indpendant. Au sein du SNC, les astrocytes et les oligodendrocytes expriment le CMH-I, ainsi que les neurones, au moins en conditions dinflammation, ce qui en fait des cibles potentielles pour la lyse par les LT CD8+ 31. Bien que longtemps sous-estim, le rle des lymphocytes B (LB) et des anticorps dans la physiopathologie de la SEP est de plus en plus reconnu. 1- Lun des premiers arguments est la prsence de bandes oligoclonales dimmuno-globulines (Ig) dans le LCR de plus de 95 % des patients. 32. 2- prsents dans les lsions actives et aux marges des chroniques actives, mais trs peu dans les inactives 3- Prsence de follicules ectopiques B dans les mninges de 41% des patients atteints de SEP de forme secondairement progressive, corrle avec des dommages tissulaires plus svres du SNC. 33. 5- Ces follicules se sont avrs tout comme les lsions actives; des sites de ractivation du virus de lEBV, suggrant donc leur implication dans la physiopathologie de la maladie. 6- Le traitement par rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20), qui dplte les LB, permet de rduire les lsions inflammatoires dceles par lIRM ainsi que les pousses chez les patients atteints de SEP de forme rmittente. 34. En dehors de la production danticorps via leur diffrenciation en plasmocytes, les LB remplissent en effet des fonctions qui entrent certainement en jeu dans la physiopathologie de la SEP : 1- Ils peuvent par exemple prsenter des antignes aux LT. des LB mmoires de patients pouvaient entraner une prolifration et une production dIFN par les LT CD4+ en rponse a une stimulation par antignes de la myline. 35. 2- Ils peuvent aussi produire des cytokines et chmokines, modulant ainsi la rponse et le recrutement des LT . 3- Leffet thrapeutique du rituximab passe certainement par un effet sur les fonctions des LB. En effet, les taux danticorps sont inchangs sous ce traitement alors quune baisse de lactivit pro-inflammatoire des LT Th1 et Th17 est observe. 36. La prsence de LT autoractifs chez les tmoins sains suggre lexistence de mcanismes contrlant leur possible action dltre. Ainsi, laction de cellules suppressives, telles que les LT ou LB rgulateurs, peut tre centrale dans le dveloppement ou non de la maladie. 37. - Les lymphocytes T rgulateurs (Treg), naturels (nTregs) sont des LT CD4+ issus du thymus, et caractriss par lexpression du marqueur extracellulaire CD25 et du facteur de transcription FoxP3. - Dans le modle EAE, des tudes ont montr que ces cellules pouvaient contrler le dveloppement et la svrit de lEAE . De plus, il a t montr in vivo et in vitro que laction suppressive des Tregs tait en partie mdie par lIL-10. 38. - Les LB rgulateurs (Bregs) : laction est mdie par la production dIL-10. Depuis la dcouverte que les souris EAE dficientes en LB nentraient pas en rmission, diffrentes tudes ont impliqu les Bregs dans lEAE par des mcanismes dpendants de lIL-10. En effet, les souris dficientes pour lIL-10 seulement dans le compartiment des LB ont une maladie aggrave. Le transfert adoptif de LB IL10+/+ restaure la rmission, ce qui nest pas le cas aprs transfert de LB IL-10/ . 39. Bien que la littrature soit abondante concernant limplication de limmunit adaptative dans la SEP, quelques grandes questions restent encore en suspend. Rpondre ces questions permettra de faire de grandes avances dans la comprhension de la physiopathologie de la maladie. 40. * Quels sont les autoantignes impliqus ? * Comment et pourquoi les lymphocytes T autoractifs en priphrie sactivent-ils et deviennent-ils pathognes ?* Comment les cellules immunitaires migrentelles travers la barrire hmatoencphalique ? * Quelles sont les cellules qui migrent en premier ? 41. Les nombreuses donnes concernant limplication des diffrents acteurs de limmunit dans la physiopathologie de la SEP ont permis de mettre en place (04) Quatre diffrentes hypothses mcanistiques pour expliquer le dclenchement de la maladie. Ces diffrentes hypothses ont lavantage dessayer de relier les donnes neuropathologiques, gntiques, pidmiologiques et immunologiques collectes chez lhomme et chez lanimal. 42. La thorie qui a domin la connaissance sur la SEP durant les dernires dcennies est celle impliquant des LT Th1 autoractifs qui seraient activs en priphrie par mimtisme molculaire suite la prsentation dpitopes de lEBV proches de ceux de la myline. 43. Cette activation leur permettrait ensuite de migrer travers la BHE, par des mcanismes de migration spcifique encore mal dcrits, et de rejoindre le SNC au sein duquel ils exerceraient une action dltre avec cration dun environnement inflammatoire et recrutement dautres cellules du systme immunitaire. 44. La deuxime hypothse se base sur un dfaut de rgulation existant chez les patients SEP. lactivation en priphrie des LT par mimtisme molculaire avec lEBV nest pas contenue par la rgulation . Une premire vague de migration dans le SNC mettrait alors en jeu des LT Th17 qui entreraient par les plexus chorodes de fac on dpendante de CCR6, et qui, aprs activation des cellules endothliales, permettraient lentre dautres LT Th17 et Th1 au sein du SNC. 45. La troisime hypothse propose rcemment implique les LT CD8+, et a lavantage de lier la gntique, lenvironnement, et le systme immunitaire. Dans cette hypothse, linfection EBV serait mal contrle par les LT CD8+ des patients cause dun dficit fonctionnel dorigine gntique. Le vi...</p>

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