La fabrication industrielle des comprimés en France

2°Partie : 1945-1970

Laboratoires Grémy Longuet (Limay, 1960)

André FROGERAIS

andrefro47@yahoo.fr

jeudi 16 février 2017

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La fabrication industrielle des comprimés en France, 2°Partie : 1945-1970

1- Les locaux

2- La formulation

3- Les nouveaux excipients

4- Les méthodes de fabrication

4.1-Le mélange

4 .2-La granulation

4.3-Le séchage

4.4-Les machines à fabriquer les comprimés

4.5-La dragéification et l’enrobage

5- Les contrôles

6- Le conditionnement

Laboratoires Fraysse ,Nanterre (1963)

Le laboratoire Fraysse (Nanterre) est équipé de machines alternatives Frogerais OA et 1B utilisées pour fabriquer les noyaux de Cepevit K, à droite un granulateur Frogerais JL.

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Après la Seconde Guerre mondiale les laboratoires pharmaceutiques doivent moderniser leur outil de production pour plusieurs raisons :

- Les équipements sont obsolètes et usés, ils n’ont été ni entretenu ni remplacé pendant l’occupation

- de nouvelles technologies, de nouvelles formes pharmaceutiques, de nouveaux médicaments (les antibiotiques, les hormonaux, les corticoïdes, les antihistaminiques) apparaissent

- la demande augmente grâce à la mise en place de la Sécurité Sociale, à l’augmentation du pouvoir d’achat de la population et à une meilleur prise de conscience des problèmes de santé

Il est indispensable qu’un médicament pour être vendu en France et à l’exportation soit remboursé, en échange la Sécurité Sociale impose des prix bas qui sont bloqués et parfois font l’objet de baisse autoritaire. Afin de tourner cette politique de prix, les industriels sont conduits à commercialiser régulièrement de nouveaux produits qui sont de fausses innovations mais qui permettent d’obtenir un meilleur prix. Ils y réussissent en modifiant la galénique ou en réalisant des associations de principes actifs. Les produits sont rapidement renouvelés ce qui impose une adaptation permanente des outils de production. Afin de diminuer les coûts de fabrication, les méthodes de production sont rationalisées et automatisées.

La législation évolue, à la suite du scandale du Stalinon, l’ordonnance du 4 février 1959 modifie les règles d’obtention du visa. Elle a pour finalité d’exiger du fabricant davantage de garantie sur la sécurité du médicament. Pour obtenir le visa il doit fournir un descriptif des procédés et des installations de fabrication. Un représentant de l’administration doit visiter les locaux et délivrer une autorisation de débit. Le premier dossier technique (ou dossier du fabricant) décrit le mode et les conditions de fabrication du médicament et les techniques de contrôle des matières premières et du produit fini.

Afin d’être capable de satisfaire la demande et de se conformer aux normes, d’améliorer la qualité, les laboratoires vont construire de nouveaux bâtiments ou restaurer d’anciens locaux industriels en province, ils se décentralisent.

L’organisation de la production va connaître de profondes modifications ce qui nécessite des investissements importants qui vont conduire à la disparition ou à l’absorption de nombreux petits laboratoires. Le recours au façonnage diminue. Jusqu’en 1965, Il n’est pas possible d’importer des médicaments finis en France ce qui conduit de nombreux laboratoires étrangers à investir en achetant un laboratoire, en créant une filiale ou en cédant des licences (1).

Les américains ont initiés cette transformation des pratiques de fabrication dés la fin des années trente, la guerre les a conduit à se doter d’installations de production de grande taille et bien organisées. L’influence américaine est très importante, son modèle va s’imposer en Europe, l’état va financer ces investissements

Les locaux doivent être adaptés en fonction des spécificités de certaines production comme les antibiotiques, les hormonaux, les enzymes. La production des comprimés ne cesse d’augmenter, elle n’est concurrencée que par les gélules. De nouvelles formes apparaissent, les comprimés à double noyau, multi couches ou se développent comme les comprimés effervescents. De nouvelles machines sont conçues pour les produire, ce qui entraine le renouvellement des équipements. De nouveaux excipients sont disponibles, De nouvelles technologies sont utilisées le compactage, l’enrobage par film, le conditionnement unitaire. des appareils de contrôle utilisés en cours de production sont mis au point.(2)

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Laboratoires Clin Comar, Massy Palaiseau, (1963)

L’atelier de l’usine de Massy des laboratoires Clin Comar comprend de droite à gauche : deux alternatives Frogerais 1B, une rotative Courtoy ROB et une machine Courtoy à double noyaux R9. La granulation humide est réalisée avec un mélangeur planétaire Artoflex, un granulateur Frogerais MGGM, un sécheur Aéromatic, un calibreur Frewitt. La lubrification est réalisée au moyen d’un mélangeur de futs Rôhm. Le chef de fabrication Bernard Fischer est un spécialiste de la fabrication des formes sèches, l’atelier produit de nombreuses spécialités dont les dragées de Padéryl.-

Laboratoires Métadier (Tours), Atelier de production de la Métaspirine (1955)

L’atelier est équipé de machines à comprimer Frogerais, de gauche à droite, deux presses rotatives MR 201 , une presse rotative MR 20, deux alternatives N°1A

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1. Les locaux

Aux Etats-Unis à partir de 1935, la conception des ateliers changent, l’air est filtré, la température est constante, le flux des matières est amélioré. Les locaux sont vastes mais la tendance est toujours d’installer un maximum de machines dans une seule pièce. Cette conception facilite la surveillance, les machines à comprimer sont placées côte à côte, la contamination croisée n’est pas encore pris en considération. Les laboratoires européens vont progressivement se moderniser. Le bâtiment idéal a trois niveaux : le mélange des poudres et la granulation sont réalisés au troisième, la compression au second et le conditionnement au rez de chaussée. Les sols sont carrelés, en pente légère pour permettre le nettoyage à grande eau. Les transferts entre les niveaux sont réalisés à l’aide de monte-charge.

Les appareils de manutention sont de plus en plus utilisés pour le transport des matières premières et des produits finis, l’usage des palettes se généralise. On cherche à supprimer les poussières, à les capter pour éviter de les répandre dans l’atmosphère ainsi qu’à protéger le personnel et à éviter les contaminations par l’extérieur. Les locaux sont étanches, les machines sont équipées de buses d’aspiration reliées à un aspirateur individuel ou à une gaine conduisant à un aspirateur central. La température et l’humidité sont contrôlées. Le renforcement des contrôles conduit à rationaliser les flux de matière et le circuit de production. De nombreux contrôles sont réalisés successivement avant, pendant et après la fabrication. Les laboratoires français vont s’inspirer des usines que les américains construisent en Europe.

2. La formulation

Afin d’augmenter la productivité et de diminuer les pertes de production, les galénistes cherchent à améliorer la formulation. L’approche de la galénique, le choix des excipients ne sont plus empiriques. La mise au point des formules n’est plus réalisée dans les ateliers de production mais dans un service de galénique dédié. Il est équipé de machines qui permettent d’obtenir des résultats plus ou moins transposables industriellement.

On étudie les caractéristiques des poudres et des granulés. On contrôle : la régularité de la granulométrie, l’hygroscopie, la vitesse d’écoulement, la densité apparente de la poudre (3). Des tests sont mis au point pour mesurer la capacité d’écoulement des granulés, l’angle de frottement (Nelson), le pouvoir d’adhésion d’une masse en chute à l’aide de l’appareil de Cremer, la capacité de glissement du granulé au moyen d’un entonnoir d’écoulement selon le procédé de Münzel et Kagi.

L’efficacité des lubrifiants est étudiée par Nelson, Busse et Higuchi aux Etats Unis qui sont à l’origine des premières études de la physique de la compression. Ils équipent de jauges de contrainte des machines alternatives puis rotatives (4). En France des travaux analogues sont menés à Paris par Francis Puisieux et Dominique Duchene et à Lille par Michel Traisnel et Jean Claude Guyot.

Le constructeur allemand Erweka fabrique un bâti qui peut recevoir toute une série d’accessoires : granulateur, mélangeur, turbine… les constructeurs de machines à comprimer construisent des machines alternatives de table : Frogerais AM, Korsch EO, Manesty Hand Tablets, Stockes Eureka.

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Pharmacie Centrale de l’Armée, Malakoff équipée de presses Frogerais.

De gauche à droite, une rotative MR 20, MR 201, deux presses alternatives N°1A (1959)

Laboratoires Servier ,Orléans (1961)

Ateliers de compression équipée de presses Frogerais MR 201 et de dragéification

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Frogerais AM Bati Erweka

3. Les nouveaux excipients :

Des liants : le carbowax 6000, la carboxyméthylcellulose, le sorbitol, la polyvinylpyrolidone (BASF), les P.E.G. 4 000 ou 6 000, l’Avicel, un nouveau désintégrant : l’Amberlite XE 88 (Rhom et Hass), le gel de silice Aérosil (Degussa) qui facilite l’écoulement du granulé, des lubrifiants : le stéarate de magnésium et le laurysulfate de sodium (5).

4. La fabrication :

La compression directe se développe grâce à l’apparition d’excipients spécifiques: l’Encompress, le Stéarix, le Silartex, le Stérotex, ils sont onéreux et brevetés ce qui limitent leur application.

Le fabricant américain Stockes met au point des accessoires qui facilitent la compression: dispositif de pré-compression et distributeur de poudre forçé. L’instabilité de certains principes actifs en présence d’humidité est prise en considération, ce qui conduit à développer l’usage de la voie sèche mais la voie humide reste la plus utilisée. (6, 7)

Les machines de fabrication sont de plus en plus performantes, elles sont conçues spécialement pour la production des produits pharmaceutiques, de nouvelles technologies se développent. A la sortie de la Seconde Guerre mondiale, les constructeurs européens confrontés aux manques de matière première ne sont pas en mesure de répondre à la demande de leurs clients. Les machines américaines, en particulier les machines Stockes sont massivement importées à travers le plan Marshall jusqu’au milieu des années cinquante. Confrontés à des problèmes de service après vente et à l’ignorance du système métrique ils vont rapidement céder le marché aux constructeurs européens. La productivité et la qualité des machines augmentent, l’emploi de l’acier inoxydable se généralise. (8)

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- Les mélangeurs à cuves mobiles

Ils sont utilisés pour le mélange à sec et la lubrification, ce sont des mélangeurs à retournement constitués de cuves en Y : Moritz (F), Patterson (USA) ou cubique: Frogerais (F), Pellégrini (I).

- Les mélangeurs à cuve fixe

Ils sont surtout utilisés pour le malaxage, les mélangeurs à melon sont remplacés par des mélangeurs planétaires verticaux: Artoflex (CH ) Bonnet Calad (F) Collette (B). La solution de granulation est ajoutée manuellement

Mélangeur Patterson Kelley (USA) Mélangeur Planétaire Collette (B)

Mélangeur Löedige

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Le constructeur allemand Loedige (Paderborn, Rhénamie)) construit à partir de 1949 un mélangeur horizontal avec des pales en forme de soc de charrue qui permettent de réaliser un mélange rapide et homogène.

A partir de 1957 l’appareil est équipé d’un démotteur qui granule la masse in situe, c’est le premier mélangeur-granulateur utilisé en pharmacie. Il permet de supprimer l’opération de granulation. Ces appareils sont très utilisés en France.

Atelier de granulation de la Pharmacie Centrale des Armées ,Orléans, équipé d’un mélangeur Löedige, d’un séchoir Aéromatic, d’un granulateur Fréwitt (1970)

Lorsque la granulation n’est pas réalisée dans le mélangeur, la masse humide est densifiée à l’aide de granulateurs classiques Frogerais à palles rotatives ou à vis ou en utilisant des granulateurs à marteaux. 

Frogerais MGV4 Granulateur JL

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Les granulateurs à marteaux sont fabriqués aux Etats Unis par Frizpatric, le Fitzmill et Stockes, le Tornado, ils sont plus performants que les granuleuses traditionnelles.

Granulateur Tornado (Stockes) Fitzmill fabriqué sous licence par Manesty

- Le séchage :

L’air qui est pulsé dans les étuves de séchage est déshydraté ce qui permet de diminuer le temps de séchage, les plateaux sont placés dans des chariots mobiles. Une nouvelle technologie apparaît en Europe : les séchoirs à lit d’air fluidisé fabriqués par Aéromatic, Münster (CH), Glatt (D) et Manesty (UK).

Etuve Colton Séchoir Glatt

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- Le calibrage :

Il est effectué avec des granulateurs oscillants fabriqué par Stockes (USA) et Frewitt (CH)).

Granulateur Stockes Granulateur Fréwitt

- la lubrification

Elle est réalisée avec les mélangeur à retournement et les mélangeurs planétaires ou avec des dispositifs qui utilisent comme cuve des containers, ils sont connus sous le nom de « roue Rhön », ils sont construits par Engelsmann (D) et Manesty (UK).

Roue Rhön Mélangeur cubique Frogerais

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- La granulation sèche ou pré-compression ;

Elle est réalisée soit à l’aide de machines à comprimer alternatives: Frogerais n°2 (puissance 50 tonnes), Courtoy 3RN (puissance 100 tonnes) soit à l’aide de puissantes rotatives : Kilian 2P2S (Clin Comar, Roussel), Fette Perfecta IV & V (Clin Comar, ANA), Manesty RS 2 (Dausse). Une nouvelle technologie apparaît, le compactage de la poudre sèche par des rouleaux, ils sont fabriqués en Allemagne par Hutt et Alexandwerck .

Manesty RS 2 Compacteur Alexanderwerke

Atelier de pré-compression équipé de gauche à droite de presses alternatives Frogerais 2A, 1A, 0 avec dispositif d’aspiration des poudres Filtair (vers 1950)

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- Les machines à comprimer :

La technologie des machines à comprimer alternatives n’a pas évolué, les machines les plus puissantes sont équipées de compensateur afin de réduire le bruit et d’éviter les blocages. En France, en 1950 les machines alternatives représentent toujours 80% du parc, trop lentes, trop bruyantes elles sont de moins en moins utilisées, elles sont progréssivement remplacées par les machines rotatives (9).

Atelier de compression de la Pharmacie Centrale des Armées ,Orléans, équipé de machines alternatives Frogerais N°1B avec des dépoussiéreurs à brosse (1970)

Les machines rotatives les plus utilisées en France sont les modèles à un poste de compression: Frogerais MR 201, MR 15 (F), Courtoy ROB (B) , Kilian Pharma 1 et Eiffel (D), la cadence horaire est en moyenne de 30 000 comprimés. Les machines à deux postes produisent jusqu’à 60 000 comprimés par heure : Courtoy R 3, Kilian NRD 33 & 39 ,39, Manesty BB, Stockes 540.

Frogerais MR 201 Frogerais MR 15 13

Kilian Pharma I Fette Perfecta 2

Les machines Manesty Mod B, BB ou D sont présentes dans les filiales des laboratoires anglo saxons : Glaxo, Winthrop, Aspro Nicholas. Le constructeur américain Stockes profite de la pénurie d’après guerre pour exporter des machines dans le cadre du plan Marshall, Roger Bellon à Monts en importent pour fabriquer des comprimés de pénicilline, les laboratoires Roche et Midy utilisent la Stockes 540. Arthur Colton n’est pas représenté en France, seul le laboratoire Miles à Epernon utilisent ses machines pour la fabrication des comprimés effervescents d’Alka Seltzer.

Manesty Type D Courtoy ROB

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Etablissements Février Decoisy Champion ,Paris (1964)

équipés de machines à comprimer Kilian Pharma I (à gauche) et de Prescoater (à droite)

Presses Frogerais MR 201

Laboratoires Lematte et Boinot ,Amilly (1960) Ets David Rabot ,Courbevoie (1967)

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Stockes Mod 540 (1956) Courtoy R3

Les machines sont généralement équipées de distributeur fixe à chicanes, l’alimentation des trémies est toujours manuelle.

Stockes fabrique une machine conçue pour la compression directe : elle est équipée de deux galets de pré compression pour éviter le clivage, d’un distributeur de poudre forcé fonctionnant par vibration Force Flow, il a pour but d’améliorer le remplissage et de désaérer la poudre, d’une trémie doseuse pour faciliter la descente de la poudre. Ces accessoires vont devenir des standards dans les années quatre-vingt. Les machines sont équipées d’aspirateur et de carénage plus ou moins efficace.

L’usage des dépoussiéreurs en sortie de machines se généralise. Stockes fabrique un dépoussiéreur vibrant, ce sont les dépoussiéreurs rotatifs à vis (Manesty, Fette) et à brosse (Frogerais) qui vont s’imposer.(10)

Stockes Frogerais

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Les machines rotatives allemandes Korsch et Horn sont peu répandues, elles sont présentent respectivement chez Sustantia (Courbevoie) et Sarget (Bordeaux). Les machines Fette sont fabriquées à Hambourg à partir de 1948 par un ancien collaborateur de Kilian, il existe une machine Perfecta 1 aux laboratoires Nativelle (Longjumeau), et des modèles Perfecta 4 pour la pré compression aux laboratoires Clin Comar (Massy Palaiseau) et ANA (Paris).

Spécia fabrique ses propres machines rotatives, les Viennoises (car fabriquée à Vienne dans l’Isére) pour fabriquer l’Aspirine du Rhône et le Vitascorbol, la machine est gigantesque avec 71 stations et trois postes de compression, elle tourne à 10 tours/mm, et produit 120 000 comprimés à l’heure ce qui est considérable pour l’époque.

Les outillages des machines allemandes et françaises se composent d’un porte poinçon sur lequel se monte le poinçon proprement dit (ou empreintes), les matrices sont réversibles. Afin d’augmenter les rendements, il est possible d’utiliser des matrices à plusieurs trous ce qui permet de faire plusieurs comprimés par matrice, ces outillages sont appelés multi poinçons, ils sont très utilisés en France. Les machines anglo saxonnes et belges utilisent des poinçons monoblocs.

Pour éviter le collage et diminuer l’usure, poinçons et matrices peuvent être chromés. Afin de personnaliser les produits les poinçons sont fréquemment gravés de lettres, d’un sigle ou d’une barrette de sécabilité. Ils sont le plus souvent rond mais les outillages de forme se développe : carré (Solutricine), ovale (Rhonal) … dans le but de ressembler aux pastilles découpées ou aux pilules.

Outillage de forme Multi-poinçons

Pour la fabrication de comprimés effervescents, les poinçons sont chromés et munis d’un feutre qui permet de lubrifier les parois des matrices.

De nombreux constructeurs fabriquent des machines rotatives pour la fabrication des comprimés enrobés à sec (Courtoy, Frogerais, Kilian, Manesty, Stockes) et multi couches (les mêmes plus Fette et Horn). (11)

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Atelier de fabrication de l’Aspirine, SPECIA Saint Fons (1951)

Atelier de dragéification SPECIA Maisons Alfort

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Machine Horn Triple Couches DSRM Presse à enrober à sec Kilian Prescoater

La dragéification est toujours réalisée dans des turbines conventionnelles, l’acier inoxydable se généralise, les cuves les plus utilisées sont de diamètre 900 mm elles ont une capacité de 90 kg de produits finis. Elles sont utilisées en batterie de 5 à 6 turbines ce qui permet des lots d’environ 200 kilos de noyaux. Elles sont équipées de soufflerie électrique et d’aspiration. Brucks en Allemagne et à partir de 1955 Pietro Pellegini à Milan fabriquent des turbines avec des cuves de capacité de 250 kg (12, 13).

Les premières installations de dragéification sont fabriquées en Allemagne par Steinberg et Strunck puis par Dumoulin en France. La mise au point des procédés de fabrication est délicate, ce qui en freine le développement. Les laboratoires Lafon (Maisons Alfort) et Lucien (Chartres) utilisent une installation Dumoulin, Théraplix (Gien) une installation Steinberg et, Clin Comar (Massy-Palaiseaux) une installation Strunck. (14)

Dumoulin Steinberg

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L’impression des dragées d’une marque avec une encre dite alimentaire est peu utilisée en France, les laboratoires Sandoz à Orléans impriment les dragées d’Optalidon de leur sigle avec une machine Markem .

L’enrobage par film ou pelliculage va progressivement se substituer à la dragéification grâce à l’apparition de résines naturelles ou synthétiques utilisées en milieu organique. Les plus utilisées sont l’Eudragit (résine métacrylique de Röhn), les résines polyvinyliques, les sels de cellulose dont l’acétophatlate de cellulose pour ses propriétés gastro résistantes. Le process est rapide mais nécessite l’utilisation de matériels antidéflagrants .La surface des comprimés filmés en turbine est moins lisse que celle des dragées. (15)

Turbine antidéflagrante Frogerais LB6 Installation d’enrobage Strunck

Le pelliculage peut être réalisé au moyen d’une nouvelle technologie inventé par Wurster et Ritschel (USA), l’appareil est composé d’une chambre cylindrique percée de trous où sont placés les comprimés, la partie supérieure est reliée à une cheminée d’évacuation. Les noyaux sont soumis à un violent courant d’air qui les soulève et les met en rotation. Un injecteur de la solution d’enrobage est placé dans la partie inférieure de la cuve et dépose sur les noyaux une pellicule de résine. L’air est chauffé et le solvant s’évapore presque instantanément. (16, 17).

Turbine Pellegrini Systéme Wurster

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Cette technique qui nécessite des investissements coûteux est protégée par des brevets, Wurster réclame des royalties aux utilisateurs ce qui nuit à son développement. Les laboratoires Roussel à Romainville disposent d’une installation pilote, seul le laboratoire danois Léo à Dreux utilise cette technique pour l’enrobage du Kaléorid.

A partir de 1960 les fabricants de séchoir à lit d’air fluidisé Aéromatic et Glatt vont proposer des solutions identiques, il est impératif que les comprimés soient suffisamment durs et résistants à l’abrasion pour ne pas cliver pendant l’enrobage. Le pelliculage en lit d’air fluidisé est surtout utilisé pour l’enrobage des micro granules.

En 1968, l’invention d’une turbine à paroi perforée par Ely Lilly va révolutionner les techniques d’enrobage et s’imposer. L’enrobage à sec se développe, il ne va pas se substituer au pelliculage mais s’imposer pour résoudre les problèmes d’incompatibilité entre principes actifs et pour fabriquer des formes retards.

5. Les contrôles :

Au Codex de 1937 figure des contrôles très simples concernant le poids et le délitement , des contrôles en cours de fabrication sont mis en place.  (18)

- Les côtes : diamètre et épaisseur à l’aide d’un pied à coulisse, le rayon de courbure se mesure à l’aide de gabarit.

- Le poids : les tests qui figurent au Codex de 1937 et 1949 ne sont pas exigeants, il faut peser 10 comprimés, la moyenne doit être compris entre plus ou moins 5% du poids moyen. Les Pharmacopées britannique et américaine prennent en compte le poids individuel. Ce contrôle doit être effectué fréquemment à des intervalles réguliers. On utilise le calcul statistique en réalisant des « cartes de contrôle » , elles permettent de déterminer la dispersion du poids unitaire par rapport au poids moyen et contrôler sa variation. (19)

- Le contrôle de la dureté des comprimés : il est réalisé à l’aide de durométre manuel (Stockes) ou automatique (Strong Cop, Erweka).

- Epreuve de résistance à l’usure : Roche met au point une roue pour contrôler la résistance à l’effritement, le friabilateur Roche

- Le temps de désagrégation devient un facteur important, de nombreuses méthodes de contrôle ainsi que des appareils sont mis au point. Le Codex de 1949 comporte une méthode très simple : il faut placer 5 comprimés dans un bécher d’eau. Il existe de nombreux appareils, Volckringer (décrit page 212 du Codex), David Rabot, Rolland, Baudard, Erweka. Les normes et les procédures sont différentes selon les pharmacopées, les valeurs peuvent varier du simple au double.(20, 21, 22)

Pour certains principes actifs ; antibiotiques, vitamines, alcaloïdes il est nécessaire de procéder au dosage des principes actifs dans le granulé afin de fixer le poids du comprimé.

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Durométre Erweka Durométre Stockes

Appareil à contrôler le délitement Délitest Baudard (Paris)

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6. Le conditionnement :

Afin d’éviter les risques de confusion, il est nécéssaire de mettre en place une organisation rigoureuse dans les ateliers de conditionnement. Des essais de vieillissement accéléré sont réalisés afin de contrôler la qualité des conditionnements. Afin d’augmenter les rendements, le conditionnement est réalisé sur des chaines constituées par des machines automatiques reliées entre elles par des tapis mécaniques, les ouvrières sont disposées de chaque coté des tapis et effectuent des opérations manuelles. La mécanisation conduit les laboratoires à standardiser les articles de conditionnement, cette tache est confiée au service méthode. (23)

Laboratoires Bottu (Nanterre), compteuse à disque Henri Wierzbinski

La plupart des comprimés sont conditionnés en vrac ou empilés dans des tubes, des boites, des flacons métalliques, en plastiques ou plus rarement en verre. On utilise :

- des compteuses mécaniques 

Compteuse à canaux Henri Wierzbinski Compteuses à barrettes Merril

Les dragées sont comptées à l’aide de plateaux rotatifs comportant des alvéoles et les comprimés nus par des glissières ou des barrettes. Henri Wierzbinski est le spécialiste français des compteuses à glissières, les compteuses

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à barrettes sont fabriquées en Grande Bretagne par King et aux Etats-Unis par Merril. Les machines semi automatiques Rotax (D) sont utilisées pour les petites séries.

- des compteuses électroniques 

Compteuse électronique Triumph (King-UK)

Elles sont fabriquées par Hofliger et Karg (D) et par King (UK), elles utilisent des cellules photo électriques, la fiabilité est aléatoire.

L e conditionnement unitaire se développe.

7. Les strips ou strip seal

Hassia DRB Uhlmann

Les comprimés peuvent être conditionnés sous film souple thermosoudable Cette technique arrive des Etats-Unis, il est réalisé à l’aide de machines américaines Ivers Lee (USA) ou européennes Hassia et Wolkocon (D) et (I). L’Aspro est commercialisé en France à partir de 1957 sous strips.

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- Les plaquettes thermoformées ou blister : Les comprimés sont déposés dans des alvéoles thermoformés en PVC, les premières machines automatiques sont fabriquées en Allemagne par Hassia (1962) Hofliger et Karg (1958) Wolkogum (1958) Noack (1966) Uhlmann (1965) et en France par EPF. Les Etablissements Nicolle en France fabrique des plaques thermoformées qui sont soudées semi automatiquement. (24)

Hassia (1952) Uhlmann KP 1963

Noack Famar

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Thermoformeuse Servac, Laboratoires Débat, Garches,

Le marquage des tubes, l’étiquetage des flacons, le pliage des prospectus sont réalisés séparément. Les constructeurs sont en majorité français : Ciliota, Virey Garnier, Zalkin. Des mentions obligatoires : numéro de lot, date de péremption, prix, arrêtés de prix… doivent figurer sur les tubes, les étiquettes et les boites. Le repiquage des étuis, le pliage des prospectus sont le plus souvent réalisés en dehors de la machine.

L’usage des encartonneuses automatiques verticales ou horizontales à mouvement alternatif ou continu se développe. Elles sont en général utilisées séparément, l’alimentation des intérieurs est à l’origine manuelle, des fabricants proposent des liaisons automatiques avec la machine de conditionnement primaire. Les constructeurs sont en France : Lévy, en Allemagne Hofliger & Karg et IWK, en Italie CAM.

Encartonneuse CAM alternative PR & verticale

Les vignettes sont le plus souvent constituées d’une étiquette à trois volets dont les deux volets extérieurs sont collés à l’étui, le vignetage des étuis est une exception française, les vigneteuses sont construites par Pilot et Avery.

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Ligne de conditionnement des gélules de Kalmine, équipée d’une thermoformeuse Uhlmann KP1LA et d’une encartonneuse IWK, Laboratoires Métadier Tours.

Les étuis sont parfois enveloppés unitairement comme les Pastilles MBC ou regroupés en fardeaux pour faciliter la manutention et la distribution, les fardeleuses sont construites en France par les Etablissements Aucouturier et aux Pays Bas par Sollas.

Fardeleuse Aucouturier

Les constructeurs français, longtemps protégés par un marché national dynamique ne sauront pas évoluer et s’adapter au marché, ils vont progressivement disparaître, à l’exposition Achéma de 1961 à Francfort, aucun constructeur français n’expose. Les américains vont perdre leur suprématie au profit des constructeurs allemands puis des italiens. (25)

A partir des années soixante dix, l’Industrie Pharmaceutique va se transformer avec l’arrivée de nouvelles normes venus des Etats-Unis, les Bonnes Pratiques de Fabrication (GMP), les modes de production et de contrôle vont considérablement évoluer, les machines de production et de conditionnement vont se transformer. (26)

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Bibliographie

1. Sophie Chauveau, L’innovation pharmaceutique, Institut d’édition Sanofi-Synthélabo, 1994

2. Anonyme, l’Industrie Pharmaceutique aux Etats-Unis, Produits et Techniques, 1951, 52-58 & 1953, 53-60,

3. Marcel Guillot, Evolution du problème physique de la compression, Journées Pharmaceutiques de Paris, 1958, 9-19

4. Francis Puisieux, Equilibre et Thermdynamique, Takeru Higuchi, père de la physicochimie pharmaceutique, Pharmathémes, 2010, 97-113

5. Henri Miniconi, Notes pratiques sur la fabrication des comprimés, France Pharmacie, 7-19

6. G.M.Enezian, La compression directe des comprimés à l’aide de la cellulose microcristalline, Produits et Problèmes Pharmaceutiques, Vol 23, n°4, Avril 1968, 185-205

7. Y.Pourcelot-Roubeau, A.Verain, Produits et Problèmes Pharmaceutiques, Vol 26, 1971, 21-27

8. Anonyme, Qu’est ce que le mélange, Labo Pharma, n°160, Novembre 1967, 61-66

9. Maurice Bouvet, Les comprimés pharmaceutiques, Produits Pharmaceutiques, Vol 4, Septembre 1949, n°9, 391-396 & n°10, 435-439

10. F.Schwers, L’obtention de comprimés et quelques autres problèmes d’équipement dans l’industrie pharmaceutique, Produits Pharmaceutiques, Vol 13, n°9, 1958, 453-458

11. B.Douhairie Comprimés et Matériel de compression, La Pharmacie Industrielle, 1963, 65, 5-39

12. Henri David et Ludovic David, Dragéification et enrobage, Journées pharmaceutiques française, SEPES, 1952, 111-135

13. Jean Franc, Aperçu sur la couverture des comprimés, Journées pharmaceutiques française, SEPES, 1958, 23-39

14. Peter Rieckmann, la dragéification automatique, Labo-Pharma, n°127, Novembre 1964, 63-64

15. Anonyme, L’Enrobage des formes pharmaceutiques, Labo Pharma, n°169, Septembre 1968, 42-44

16. J.R.Cloche, L’Enrobage par film, Labo Pharma, 157, Juillet 1967, 41

17. Anonyme, L’enrobage des formes pharmaceutiques, Labo Pharma, 169, Septembre 1968, 44- 46

18. P.Bouissou, Mise sous contrôle statistique de la fabrication des comprimés pharmaceutiques, Techniques Pharmaceutiques, 1956, 5

19. Jean Franc, Essais des comprimés, Journées Pharmaceutiques Françaises, 1952, 205-224

20. P.Chavanne , R.Bentejac, Problèmes de délitement, , Journées Pharmaceutiques de Paris, 1958, 69-84

21. Pierre Rolland, Digisteur tubulaire rotatif, Annales pharmaceutiques françaises, Tome VII, n°3, Mars 1949, 175-183

22. J.Volckiringer, Annales pharmaceutiques françaises, Tome VII, n°12, Décembre 1949

23. Bernard Douhairie, Etanchéité des conditionnements pour comprimés et dragées, Journées Pharmaceutiques de Paris 1958, 89-101

28

24. M.Bouyer, M.Leypold, Journée d’information technique sur les paquetages thermoformés, Labo-Pharma,n°148, Octobre 1966, 89-96

25. Anonyme, Le conditionnement pharmaceutique, Labo Pharma, n° 136, Septembre 1965, 61-69

26. Anonyme, Vu à l’Achéma 1961, Produits Pharmaceutiques, 1961, 534-538

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Liste des constructeurs:

Aéromatic, Groupe GEA, Peter Müller Str., D 40468 Dusseldorf

Alexanderwerk, Kippdorstrabe 6, D-42 857 Remscheid

Artofex, Suisse

Aucouturier, Groupe IXAPAK, Parc Economique de la Commanderie, F 79 700 Le Temple

Baudard, 2 bis rue de l’Ermitage, 75020 Paris

CAM, Via Andrea Costra 61, I 40 067 Pianoro fraz Rastignano (Bo)

Ciliotta, 5 bis passage Dubois, F-75019 Paris

Collette,Groupe GEA, B Wommelgen,

Colton,2600-2628 East Jefferson Avenue, Détroit, Michigan, USA

Courtoy , Groupe GEA, Bergensesteenweg 186, B 1 500 Halle

Dumoulin 5 rue Auguste Perdonnet, F 77 220 Tournon-en-Brie

Engelsmann, Frankenthaler Str. 137, D- 67 059 Ludwigshafen

EPF, 25 rue d’Estienne-d’Orves, F-Issy-les -Moulineaux

Erweka, Ottostrabe 20, D- 63 150 Heusenstamm

Fette, Groupe LTM, Grabauer Str. 24,D- 21 493 Schawarzenbek/Hambourg

Frewitt, 7 Route du Coteau, CH-1 763 Granges-Paccot

Fritzpatrik, 832 Industrial Drive, Elmhurst, IL 60 126 YSA

Frogerais, 15 rue de l’Yser, (F) Vitry-sur-Seine

Glatt, D-79 589 Bingen

Hassia, D

Hofliger et Karg,, Groupe Bosch, Alte Bunderstrabe 50, D- 71 332 Waiblingen/Stuttgart,

Horn, Worms (D)

Hutt-Bettex, D-7 105 Leingarten

Ivers Lee, Newark, New Jersey, USA

IWK, Lerenzstrabe 6,D- 76 297 Stutensee, Karlsruhe, D

Kilian, Groupe Romano, D-Cologne

King , UK-Chertsey

Korsch, Breitenbachstrabe 1, D- 13 509 Berlin

Lévy, 14 passage des Soupirs, 75020 Paris

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Loedige, Elsener Strabe 7, D- 33 102 Paderson,

Manesty, Kitling Road, Knowsley L 34 9J9, UK

Merril-Stockes, Mearns Road, Warminster,Po 18 9740 USA

Munsters , D

Noack,Groupe Romano, Am Heegwald 11, D-76 227 Karlsruhe

Nicolle, 24 rue d’Arcueil, F- Gentilly

Pellegrini, Via C Treves 26, I-Vimodrome /Milan

Pilot, F- Sainte-Gemme par Feucherolles

Rotax - D

Siebler, Groupe Romaco, Am Heegwald 11, D-76 227 Karlsruhe

Sollas , Bruynviswag 1, NL 1 531 Ax Wormer

Steinberg, D- Kressbronn/Bodensee

Stockes, 5 500 Tabor Road, Philadelphie, USA

Strunck, Groupe Robert Bosch, Blaufellder Str. 45, D- 74 564 Crailsheim

Uhlmann, Uhlmannstrabe 19, D- 89 471 Laupheim

Virey Garnier , F- Vitry-sur-Seine

Wierzbinski, 25 rue Alphonse-Penaud, F-75020 Paris

Wolkogon, D

Wurnster, représenté en Europe par Kilian

Zalkin, 2 route André Zalkin, F- 27 390 Montreuil-l’Argille

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Disponible sur Slideshare:

Les Etablissements Edmond Frogerais

Les premières machines pour la production des produits pharmaceutiques en France

Histoire des comprimés pharmaceutiques en France, des origines au début du XX siècle

William Brockedon , Biographie 

La fabrication industrielle des pilules 

Pierre Broch (1909-1985) et la pénicilline 

Henri Wierzbinski : le pionnier français des machines de conditionnement

Histoire de la fabrication des saccharures granulés 

L’Aspirine en France : un affrontement franco-allemand

Les façonniers pharmaceutiques : la première génération (1920-1970)

A.Savy Jeanjean , constructeurs de machines pour les industries alimentaires, pharmaceutiques et chimiques

Les comprimés enrobés à sec / Dry Coating

Les comprimés multi-couches / Three layer tables

Les comprimés effervescents

Les comprimés disparus : les triturés et les comprimés hypodermiques

La fabrication industrielle des comprimés en France : 1°partie, des origines à 1945

La fabrication industrielle des cachets pharmaceutiques

Histoire de la dragéification et du pelliculage pharmaceutique

La confiserie pharmaceutique

Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule n°1 , dispositifs manuels et machines semi automatiques

Un siècle de machines à fabriquer les comprimés (1843-1950) ; Fascicule 2, machines à comprimer alternative

La fabrication industrielle des capsules molles

La fabrication industrielle des gélules

Les origines de la fabrication des antibiotiques en France

La fabrication industrielle des pastilles ou tablettes pharmaceutiques

La fabrication industrielle des pommades

La fabrication industrielle des suppositoires

La fabrication des formes sèches aux Etats Unis après la Seconde Guerre mondiale

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