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CO-INFECTION CO-INFECTION VIRALE VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille

Mathurin ph coinfection du 2015

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Page 1: Mathurin ph  coinfection du 2015

CO-INFECTION CO-INFECTION VIRALEVIRALE

P MathurinHôpital Claude HuriezCHRU Lille

Page 2: Mathurin ph  coinfection du 2015

05

101520253035404550

AgHBs 6 H AgHBe 6 H AgHBs 9 H AgHBe 9 H

Control

Plasmid core VHC

Shih CM et al, J Virology 1993

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B

CotransfectionCotransfection

Page 3: Mathurin ph  coinfection du 2015

Shütler CG et al, J Hepatol 2002

Effet in vitro de la capside sur la Effet in vitro de la capside sur la réplication virale Bréplication virale B

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

HBV Enhancer 1 HBV Enhancer 2

Control

Plasmid coreVHC

Page 4: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë

Données controverséesDonnées controversées

Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

J5 J30 J45 J180

ADN VHB

HCV RNA

Ag HBS + + - -+ + - -Ac HCV - - - +- - - +

Page 5: Mathurin ph  coinfection du 2015

Chulanov VP et al, J Med Viol 2003

Évolution de la réplication virale chez les Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguëcoinfectés VHC-VHB en phase aiguë

Données controverséesDonnées controversées

0

1

2

3

4

5

6

7

8

ADN J5 ADNJ30

ADNJ45

ADNJ180

MonoinfectionVHBCo-infection B-C-D

p < 0,02

Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+

Page 6: Mathurin ph  coinfection du 2015

La Co-infection virale B La Co-infection virale B ⇓⇓ le risque de passage à le risque de passage à la chronicité HCVla chronicité HCV

Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C:

- alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006- HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02- HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008

Piasecki R et al, Hepatology 2004

Page 7: Mathurin ph  coinfection du 2015

La Co-infection virale C La Co-infection virale C ⇑⇑ de clairance de clairance spontanée de lspontanée de l’Ag HBs’Ag HBs

Sheen IS et al, J Infect Disease 1994

0,4%

2%

0,6%

2%

Incidence annuelleélimination Ag Hbs

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

Page 8: Mathurin ph  coinfection du 2015

Influence de la co-infection sur la réponse Influence de la co-infection sur la réponse immunitaireimmunitaire

Chez les co-infectés B+C+- Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes

virus B- prolifération PMC en présence d’antigènes virus C

Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection

Tsai SL et al, Hepatology 1995

Page 9: Mathurin ph  coinfection du 2015

Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD

Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

54,0%

35,7%

12%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

ADN décelable

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001

Sagnelli E et al, Hepatology 2000

Page 10: Mathurin ph  coinfection du 2015

Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD

Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

90,7%

65,2%

30%

0%10%

20%30%40%50%

60%70%80%90%

100%

ARN VHC décelable

HCV+

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

p < 0,0001

Sagnelli E et al, Hepatology 2000

Page 11: Mathurin ph  coinfection du 2015

7,0

4,94,4 5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

ADN virus B en Log

HBV+

HBV+HCV +

HBV+HDV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001

Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD

Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Page 12: Mathurin ph  coinfection du 2015

17

7

1,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Virémie C (10 6)

HCV

HBV+HCV +

HBV+HCV+HDV +

Jardi R et al, Hepatology 2001

Inhibition de la réplication virale chez les porteurs Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHDchroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD

Données chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Page 13: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

p < 0,0001

Sagnelli E et al, Hepatology 2000

22% 26%

40% 38%

68%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

% Fibrose sévère

HCV+

HBV+

HCV+HBV+

HBV+HDV+

HBV+HCV+HDV+

Page 14: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C

34%

10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

% décompensation % décès

%décompensation

% décès

Liaw FL et al, gastroenterology 2004

Page 15: Mathurin ph  coinfection du 2015

Distribution of genotypes

14% 14%

43%

51%

7%9%

29%

18%

7% 8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Multiple infected group Matched HCV group

1a

1b2a

3aOthers

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Mathurin P et al, J Viral Hep 2000

Page 16: Mathurin ph  coinfection du 2015

Patients with multipleinfection

Patients with HCV infectionalone

No of patients 50 50Patients with triple infection 16 0Patients with dual infection 34 0No of males/females 42/8 42/8Age Median (95 % CI) 43 (95% CI: 39-46) 40 (95% CI:37-46)Activity score mean± SD (range)median (95% CI)

1.32± 0.88 (0-3)1 (95% CI 1-2)

1.4± 0.7 (0-3)1 (95% CI 1-2)

Fibrosis score mean± SD (range)median (95% CI)

2.5± 1.32 (0-4)2 (95% CI : 2-3)b

1.88± 0.98 (0-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 14/40c 4/50Positive PCR 23/48d 45/46HCV viremia mean± SD (range)Median (95% CI)

34.6± 76.6 (0-301)0 (95% CI :0-6)e

85.29± 108 (0-410)29 (95% CI : 15-78)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Page 17: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Patients with dual infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 34 34Fibrosis mean± SD (range)score median (95% CI)

2.18± 1.31 (0-4)2 (95% CI : 1-3)

1.79± 1.07 (0-4)2 (95% CI : 1-2)

No of Cirrhosis 7/28a 3/34ALT (upper the limit) mean± SD 3.6± 5.2 3± 1.7HBV DNA mean± SD (range)median (95% CI)

125.7± 407.9 (0-2000)0 (0-8)

Patients with HBe Ag or detectableDNA*

14/33

HCV RNA detected by amplicorPCR**

19/32 b 33/34

HCV viremia Median (95% CI) 51.5± 90.6 (0-301)7.5 (95% CI :0-30) c

92.7± 120. (0-410)26.1 (95% CI : 9.3-111)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

Page 18: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionDonnées chez les patients caucasiensDonnées chez les patients caucasiens

Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score mean± SD (range)median (95% CI)

1.8± 0.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.13± 0.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.3± 1.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.13± 0.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia mean± SD (range)Median (95% CI)

3± 10.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.4± 66.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)

Patients with triple infection Patients with HCV infectionalone

No of patients 16 16No of males/females 14/2 14/2Age Median (95 % CI) 40.5 (28-46) 39 (30-44)Activity score mean± SD (range)median (95% CI)

1.8± 0.79 (1-3)2 (95% CI 1-3)b

1.13± 0.62 (0-2)1 (95% CI 1-1)

Fibrosis score median (95% CI) 3.3± 1.05 (1-4)4 (95% CI : 2-4)c

2.13± 0.8 (1-4)2 (95% CI : 2-2)

No of Cirrhosis 7/12d 1/16PCR HDV 11/11HCV RNA detected by amplicor PCR 2/16 e 13/13HCV viremia mean± SD (range)Median (95% CI)

3± 10.6 (0-42)0 (95% CI :0-0) f (p<0.0001)

66.4± 66.3 (2-214)54.7 (95% CI : 2.5-87.3)

Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000

Page 19: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C

Liaw FL et al, gastroenterology 2004

Page 20: Mathurin ph  coinfection du 2015

Évolution histologique et co-infectionÉvolution histologique et co-infectionInfluence délétère de la surinfection CInfluence délétère de la surinfection C

Liaw FL et al, Gastroenterology 2004

Page 21: Mathurin ph  coinfection du 2015

Influence délétère de la co-infection sur évolution Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs porteurs chroniques après élimination Ag HBs

0%

12%

0%

4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

% ALAT élevé % cirrhose

HBV+Coinfectés

Chen YC et al, Gastroenterology 2002

Page 22: Mathurin ph  coinfection du 2015

La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique

Amin J et al, Lancet 2006

Page 23: Mathurin ph  coinfection du 2015

Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005

La co-infection augmente le risque de mortalité La co-infection augmente le risque de mortalité hépatiquehépatique

Page 24: Mathurin ph  coinfection du 2015

Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

Page 25: Mathurin ph  coinfection du 2015

E Villa, Am J Gastroenterol 2001

Impact de la co-infection sur la réponse au Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviraltraitement antiviral

Page 26: Mathurin ph  coinfection du 2015

Co-infection VHC-VHB (1)VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

• Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFNα-2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC

– 207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.)

– 114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.)

Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS)en intention de traiter

Pat

ien

ts (

%)

GénotypeCo-infection VHC-VHB Mono-infection VHC

Fin de traitement

RVS

85 88 8894

73

8677

88

0

20

40

60

80

100

1 Non-1 1 Non-1

Page 27: Mathurin ph  coinfection du 2015

Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB

Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi

Détectablen = 68 (46,9 %)

Indétectablen = 47 (69,1 %)

Indétectablen = 38 (55,9 %)

Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement

La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important

Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités

AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233

Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT

ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi

Indétectablen = 77 (54,1 %)

Détectablen = 16 (20,8 %)

Détectablen = 17 (22 %)

Page 28: Mathurin ph  coinfection du 2015

• Étude de cohorte prospective milanaise

• 268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue

• IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence

• 76 % d’hommes, âge moyen 48 ans

• Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 %

• AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 %

• Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 %

Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1)(1)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

Page 29: Mathurin ph  coinfection du 2015

Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2)(2)

• Facteurs prédictifs de CHC – cirrhose (RR : 3,3) – réplication VHB (RR : 3,1)

• Facteurs prédictifs de décès– cirrhose (RR : 3,2)– infection VIH (RR : 21)

Malades sans décompensation Malades sans CHC

Mois

0,5

1

0 107 201 240 329

(%)

Mois

0,5

1

0 120 215 240 354

Mois

0,5

1

0 121 221 240 341 377

Survie

0,85

0,85

0,9

(%)

AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé

85 % à 20 ans90 % à 20 ans

85 % à 20 ans

53

(%)

Page 30: Mathurin ph  coinfection du 2015

• Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et

biochimique de trois schémas thérapeutiques

• 39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés

• Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml

Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1)(1)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

• 14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN

LAM 100 mg/j

IFNα-2a 9 MU x 3/sem.

LAM seul

LAM + IFN

2 mois

12 mois

n = 17

n = 8

n= 14

Page 31: Mathurin ph  coinfection du 2015

Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2)(2)

AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé

Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement

ARN-VHDnégatif

ALATnormales

Amélioration histologique

Aggravation histologique

ARN-VHDnégatif

ALAT normales

I LAM (n = 17) 2/17(12 %)

3/17 (18 %)

3/17(18 %)

7/17 (41 %)

2/17 (24 %)

4/17 (24 %)

II LAM + IFN (n = 14)

7/14(50 %)

9/14 (64 %)

7/14 (50 %)

0/14 (0 %)

5/14 (36 %)

3/14 (21 %)

III IFN (n = 8) *4/8(50 %)

5/8 (63 %)

4/8 (50 %)

0/8 (0 %)

4/8 (50 %)

4/8 (50 %)

* différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT)

• Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18)

Page 32: Mathurin ph  coinfection du 2015

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue

Étude randomisée, contrôlée, ouverte 91 patients hépatite B + delta

AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ;H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé

PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo

ADV 10 mg/j R

48 semaines

Biopsie Biopsie

24 semaines suivi

Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovirHépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir

4

3

2Début S24 S48 S72

Tit

re m

ed

ian

Ag

HB

s

(lo

g1

0) I

U/m

l

PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001PEG versus ADV ; p = 0,05Tous PEG versus ADV ; p = 0,006

S48

AgHBsAgHBs

Début S24 S48

6

4

2

0

PEG-IFNα-2a + ADVPEG-IFNα-2a + placebo

ADV

AR

N-V

HD

(lo

g10

) c

op

ies

/ml

PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008PEG versus ADV ; p = 0,005

S48

ARN deltaARN delta

* p < 0,001 versus à l’inclusion

Page 33: Mathurin ph  coinfection du 2015

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés

La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4)

L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été clairement démontrée in vitro

Page 34: Mathurin ph  coinfection du 2015

CONCLUSIONSCONCLUSIONS

La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des2 virus

A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle

La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patientsayant éliminé spontanément le virus B

Page 35: Mathurin ph  coinfection du 2015

CONCLUSIONS CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B

Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiquesMécanimes?- la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination- la chronologie de contamination

Page 36: Mathurin ph  coinfection du 2015

CONCLUSIONS CONCLUSIONS

A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque ⇑ de cirrhose

Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC

Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant