Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux - Rapport d'expertise (12/07/2011) afssaps
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1. r a p p o r t d ex p e r tiseDES mDicamEntS iSSuSDES biotEchnologiES auxmDicamEntS bioSimilairES :tat DES liEuxj u i l l e t 2 0 11
2. un mdicament biologique est une substance produite partir dune cellule ou dun organisme vivantou drive de ceux-ci. les vaccins, les facteurs de croissance ou les mdicaments drivs du sang sontdes exemples de produits biologiques.un mdicament biosimilaire est similaire un mdicament biologique dit de rfrence car dj autorisen Europe. tout mdicament biologique dont le brevet est tomb dans le domaine public peut tre copiet cest cette copie que lon dsigne comme un biosimilaire. la production des mdicaments biologiquesest complexe car elle sappuie sur des cellules ou des organismes vivants. En raison de la variabilitbiologique de ces sources de production, des diffrences de fabrication sont invitables et elles peuventimpacter les proprits cliniques des produits. les biosimilaires ne pouvant tre strictement identiques auproduit de rfrence, le principe de substitution, valable pour les mdicaments chimiques et les gnriquesqui sont leurs copies, ne peut sappliquer automatiquement aux mdicaments biosimilaires.les produits biosimilaires sont homologus selon des conditions strictes afin de garantir la scurit despatients. Dans la mesure o le processus de fabrication du mdicament biologique de rfrence nest paspublic, la production de biosimilaires est un exercice complexe. lautorisation de mise sur le march (amm)est dlivre sur la base dune quivalence de rsultats pharmacologiques et cliniques, et non pas uniquementsur la seule base de la bioquivalence pharmacocintique qui est requise pour les gnriques.ainsi, et contrairement aux produits gnriques, le dossier de demande damm repose tout dabord surune notion de comparaison avec un mdicament choisi comme rfrence et surtout ncessite de soumettredes donnes dans les trois domaines que sont la qualit, la scurit et lefficacit clinique. la dmonstrationde la biosimilarit ncessite donc de nouveaux essais prcliniques et cliniques.la mise sur le march des mdicaments biologiques saccompagne dun dispositif de surveillance mis enplace par le fabricant la demande des autorits de sant et suivant des recommandations adaptes chaque mdicament. ce dispositif doit comporter les mmes mesures particulires que pour le mdicamentbiologique de rfrence, mais aussi la surveillance du profil immunologique du produit biosimilaire.Quatorze spcialits pharmaceutiques reprsentant trois substances actives diffrentes (hormone decroissance, g-cSF et rythropotine alfa) ont t autorises aujourdhui en Europe sous le statut debiosimilaire. Sept demandeurs ont dpos des dossiers de biosimilaires (2 pour lhormone de croissance,2 pour lrythropotine et 3 pour le g-cSF) et chaque demandeur a effectu plusieurs demandes damm(nom de marque diffrent) pour le mme principe actif.En Europe, le march des produits biosimilaires nest pas comparable celui des mdicaments gnriquescar contrairement ces derniers, les produits biosimilaires ne sont pas substituables. ces spcialits sonten moyenne 30 % moins chers que les produits de rfrence mais ne reprsentent lheure actuelleque moins de 10 % des prescriptions. linstar des mdicaments gnriques, leur commercialisation etlarrive prochaine de nouveaux produits biosimilaires devraient provoquer une baisse mcanique duprix des mdicaments biologiques de rfrence.2 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
3. Sommaire1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas applicable aux mdicaments dorigine biologique ? 42. mdicaments biologiques 53. concept de biosimilarit 64. Enregistrement des produits biosimilaires 75. mdicaments biosimilaires autoriss en Europe 95.1. Epotines 95.2. Filgrastim 115.3. Somatropine 146. nouvelle gnration de mdicaments biosimilaires 16Anticorps monoclonaux biosimilaires 167. march des mdicaments biosimilaires 178. bon usage des mdicaments biosimilaires 189. liens 19 Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 3
4. 1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas applicableaux mdicaments dorigine biologique ?Pour expliquer le concept de mdicament biosimilaire, on le compare volontiers celui du mdicamentgnrique. ces deux notions sont assez semblables pour aider la pdagogie, mais trs diffrentes bien des gards. Dans le domaine du mdicament chimique (principe actif issu de la synthse chimique),le concept de gnrique sapplique une fois la priode de protection (brevets et amm) coule. onentend par mdicament gnrique , un mdicament qui possde la mme composition qualitative etquantitative en substance(s) active(s) et la mme forme pharmaceutique que le mdicament de rfrenceet dont la bio-quivalence avec le mdicament de rfrence a t dmontre par des tudes appropries(pour les mdicaments actifs par voie gnrale, la bio-quivalence est dfinie par une quivalence desconcentrations sanguines).la bioquivalence avec le mdicament de rfrence, dmontre par une ou des tude(s) in vitro et invivo approprie(s) de biodisponibilit, est ainsi la seule condition pharmacologique et clinique que doitremplir le mdicament gnrique pour obtenir une autorisation de mise sur le march (amm), en dautrestermes aucune dmonstration clinique de lefficacit ou de la scurit nest en gnral requise pour unmdicament gnrique.Dans le domaine des mdicaments biologiques, et plus particulirement des mdicaments dits biotech-nologiques, les brevets et autres certificats de protection des donnes commencent tomber dans ledomaine public. Pour ces principes actifs dorigine biologique, et en miroir de lapproche gnrique pourles mdicaments chimiques, la question se pose douvrir cette mme possibilit de dvelopper, des copies de ces mdicaments biologiques/biotechnologiques et dautoriser leurs amm selon la mme procdureallge du mdicament gnrique. 4 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
5. 2. mdicaments biologiquesles substances biologiques (obtenues partir de systmes biologiques vivants) sont des molcules com-plexes tant par leur taille que leur conformation spatiale et leur formule chimique. ces structures complexesne peuvent pas tre obtenues par la chimie de synthse.Figure 1 : Les mdicaments chimiques diffrents des mdicaments biologiques. partir dune voiede synthse chimique, une population molculaire homogne et reproductible du mme principeactif est obtenue. Une population mixte de la molcule active sous des formes variantes estobtenue compte tenu de la complexit des processus biologiques. Qualit Scurit Evaluation Pr-Clinique Efficacitcette complexit molculaire impose davoir recours de nombreuses mthodes danalyses physico-chimiques et biologiques pour valuer et vrifier que chaque lot du mdicament produit rpond desnormes de qualit et de puret pr-dfinies. ces mthodes analytiques ont chacune leur puissancedanalyse, mais aussi leurs limites. il faut mettre en uvre une combinaison dessais physico-chimiqueset biologiques pour apprhender de faon globale lintgrit de la structure tridimensionnelle de lamolcule dintrt. il sagit de garantir in fine, une activit thrapeutique et un profil de tolrance identiques chaque utilisation.cependant, malgr la ralisation de lensemble de ces analyses trs complexes, il reste impossible detotalement garantir que le profil de la molcule a pu tre vrifi (ce qui nest pas le cas pour les mdica-ments chimiques qui peuvent tre analyss totalement par une srie danalyses). cest pourquoi uneattention particulire doit tre porte au procd de production.ce procd de production est lui-mme complexe car il fait appel aux systmes biologiques vivants, quiprsentent des sources de variabilit prendre en compte dans le contrle de la qualit finale des lotsde production.Enfin, sur le plan clinique (tolrance et efficacit), il faut rappeler que les substances actives doriginebiologique doivent avoir conserv, tout au long du procd de production du mdicament, leurs propritsbiologiques afin de pouvoir exercer leur activit dans lorganisme et de ne pas induire de ractionsdintolrance par la prsence dimpurets ou de produits de dgradation. Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 5
6. 3. concept de biosimilaritil nest pas possible dappliquer lapproche gnrique aux mdicaments biologiques. il a t ncessairede dvelopper une approche spcifique pour valuer les copies des mdicaments biologiques, sans leurimposer toutefois le dveloppement complet que lon attend pour une nouvelle molcule. cette approcheest rsume sous le terme de mdicament biologique similaire un mdicament de rfrence (conceptde biosimilarit). ce concept a t dvelopp en Europe au dbut des annes 2000, et une nouvellerglementation a t mise en place en 2004 pour permettre le dveloppement et lenregistrement deproduits biologiques, similaires des mdicaments biologiques de rfrence et dont les brevets taienttombs dans le domaine public.Figure 2 : Evaluation des produits biosimilaires. La comparaison porte sur une analyse extensiveet compare des donnes de qualit pharmaceutique, toxicologiques, defficacit et de scuritclinique. Produit Chimique Produit Biologique Gnrique Biosimilairele concept de biosimilaire repose sur le principe essentiel de la comparaison de deux mdicaments, luntant le mdicament de rfrence, commercialis depuis plus de 10 ans dans lunion europenne, etlautre tant le mdicament qui souhaite tre dclar biosimilaire au mdicament de rfrence. lacomparaison porte sur une analyse extensive et compare des proprits physico-chimiques et biolo-giques (qualit), pharmacodynamique et toxicologique (scurit) et enfin cliniques (efficacit et tolrance)entre le mdicament qui se rclame similaire et le mdicament biologique de rfrence.Figure 3 : Donnes requises pour lvaluation dun produit gnrique et dun produit biosimilaire.CMC : Chemistry, Manufacturing, Control. Gnrique Biosimilaire CMC information standard CMC comparabilit Donnes non-cliniques Bioquivalence clinique Efficacit clinique Scurit clinique 6 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
7. 4. Enregistrement des produits biosimilairesle dveloppeur dun mdicament biosimilaire doit dposer un dossier de demande damm, qui comprendrades donnes documentant : la qualit pharmaceutique du produit, telle quelle dcoule du procd de production qui aura t dvelopp. ces donnes de qualit seront compares extensivement aux critres de qualit du mdi- cament de rfrence, afin dtudier les ventuelles diffrences en termes de structure molculaire ou de proprits physico-chimiques ou biologiques qui pourraient exister, compte tenu dun procd de production diffrent de celui du mdicament de rfrence ; les lments comparatifs du profil de scurit et toxicologie du mdicament similaire. ce profil sera, nouveau, compar celui du mdicament de rfrence, laide dtudes in vitro et in vivo, sur les principaux marqueurs et critres dactivit (tude pharmacodynamiques et pharmacocintiques notam- ment). toutes les tudes sont donc comparatives, dans le but, non dtablir le profil de scurit du mdicament (celui-ci est connu avec le mdicament de rfrence), mais didentifier dventuelles dif- frences de profil pharmacologique qui pourraient avoir un impact sur le profil defficacit clinique ; enfin, un dossier clinique comportant des lments de preuve defficacit clinique, toujours selon des protocoles qui permettront dtablir lquivalence thrapeutique entre le mdicament similaire et le mdicament de rfrence.le dossier de demande damm repose donc principalement sur une notion de comparaison avec unmdicament choisi comme rfrence et surtout ncessite de soumettre des donnes dans les trois domainesde la qualit, de la scurit et de lefficacit clinique, tandis que pour le mdicament gnrique, le dossierde qualit et ltude de bioquivalence suffisent.Sur le plan de la procdure, les mdicaments biosimilaires qui ont t dvelopps jusqu prsent sontdes protines recombinantes. ce titre, conformment la directive 2011/83, ils doivent tre enregistrsselon la procdure dite centralise avec examen du dossier par le comit des mdicaments usagehumain (chmP) de lagence Europenne du mdicament (Ema).cette procdure centralise consiste en la soumission dune seule demande pour une valuation coor-donne. ceci aboutit une seule amm (rcP, notice et tiquetage communs aux 27 tats membres etmme nom commercial), et permet laccs direct lensemble du march communautaire europen. Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 7
8. Figure 4 : LAgence Europenne du Mdicament centralise la demande dAMM. Les donnes sontensuite values simultanment par les 27 pays membres de lUnion. EMA Demande AMM Unique Europenne 27 Agences Nationales EvaluationPour lvaluation du dossier de demande dautorisation, le chmP choisi un pays rapporteur et un paysco-rapporteur chargs de procder, en parallle, lvaluation du dossier damm. les rapporteurs doiven...
