Des médicaments issus des biotechnologies aux médicaments biosimilaires : état des lieux - Rapport d'expertise (12/07/2011) afssaps
Text of Medicaments biosimiliares
1. r a p p o r t d ex p e r tiseDES mDicamEntS iSSuSDES
biotEchnologiES auxmDicamEntS bioSimilairES :tat DES liEuxj u i l l
e t 2 0 11
2. un mdicament biologique est une substance produite partir
dune cellule ou dun organisme vivantou drive de ceux-ci. les
vaccins, les facteurs de croissance ou les mdicaments drivs du sang
sontdes exemples de produits biologiques.un mdicament biosimilaire
est similaire un mdicament biologique dit de rfrence car dj
autorisen Europe. tout mdicament biologique dont le brevet est tomb
dans le domaine public peut tre copiet cest cette copie que lon
dsigne comme un biosimilaire. la production des mdicaments
biologiquesest complexe car elle sappuie sur des cellules ou des
organismes vivants. En raison de la variabilitbiologique de ces
sources de production, des diffrences de fabrication sont
invitables et elles peuventimpacter les proprits cliniques des
produits. les biosimilaires ne pouvant tre strictement identiques
auproduit de rfrence, le principe de substitution, valable pour les
mdicaments chimiques et les gnriquesqui sont leurs copies, ne peut
sappliquer automatiquement aux mdicaments biosimilaires.les
produits biosimilaires sont homologus selon des conditions strictes
afin de garantir la scurit despatients. Dans la mesure o le
processus de fabrication du mdicament biologique de rfrence nest
paspublic, la production de biosimilaires est un exercice complexe.
lautorisation de mise sur le march (amm)est dlivre sur la base dune
quivalence de rsultats pharmacologiques et cliniques, et non pas
uniquementsur la seule base de la bioquivalence pharmacocintique
qui est requise pour les gnriques.ainsi, et contrairement aux
produits gnriques, le dossier de demande damm repose tout dabord
surune notion de comparaison avec un mdicament choisi comme rfrence
et surtout ncessite de soumettredes donnes dans les trois domaines
que sont la qualit, la scurit et lefficacit clinique. la
dmonstrationde la biosimilarit ncessite donc de nouveaux essais
prcliniques et cliniques.la mise sur le march des mdicaments
biologiques saccompagne dun dispositif de surveillance mis enplace
par le fabricant la demande des autorits de sant et suivant des
recommandations adaptes chaque mdicament. ce dispositif doit
comporter les mmes mesures particulires que pour le
mdicamentbiologique de rfrence, mais aussi la surveillance du
profil immunologique du produit biosimilaire.Quatorze spcialits
pharmaceutiques reprsentant trois substances actives diffrentes
(hormone decroissance, g-cSF et rythropotine alfa) ont t autorises
aujourdhui en Europe sous le statut debiosimilaire. Sept demandeurs
ont dpos des dossiers de biosimilaires (2 pour lhormone de
croissance,2 pour lrythropotine et 3 pour le g-cSF) et chaque
demandeur a effectu plusieurs demandes damm(nom de marque diffrent)
pour le mme principe actif.En Europe, le march des produits
biosimilaires nest pas comparable celui des mdicaments gnriquescar
contrairement ces derniers, les produits biosimilaires ne sont pas
substituables. ces spcialits sonten moyenne 30 % moins chers que
les produits de rfrence mais ne reprsentent lheure actuelleque
moins de 10 % des prescriptions. linstar des mdicaments gnriques,
leur commercialisation etlarrive prochaine de nouveaux produits
biosimilaires devraient provoquer une baisse mcanique duprix des
mdicaments biologiques de rfrence.2 afssaps - rapport dexpertise -
juillet 2011
3. Sommaire1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas
applicable aux mdicaments dorigine biologique ? 42. mdicaments
biologiques 53. concept de biosimilarit 64. Enregistrement des
produits biosimilaires 75. mdicaments biosimilaires autoriss en
Europe 95.1. Epotines 95.2. Filgrastim 115.3. Somatropine 146.
nouvelle gnration de mdicaments biosimilaires 16Anticorps
monoclonaux biosimilaires 167. march des mdicaments biosimilaires
178. bon usage des mdicaments biosimilaires 189. liens 19 Des
mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires :
tat des lieux 3
4. 1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas applicableaux
mdicaments dorigine biologique ?Pour expliquer le concept de
mdicament biosimilaire, on le compare volontiers celui du
mdicamentgnrique. ces deux notions sont assez semblables pour aider
la pdagogie, mais trs diffrentes bien des gards. Dans le domaine du
mdicament chimique (principe actif issu de la synthse chimique),le
concept de gnrique sapplique une fois la priode de protection
(brevets et amm) coule. onentend par mdicament gnrique , un
mdicament qui possde la mme composition qualitative etquantitative
en substance(s) active(s) et la mme forme pharmaceutique que le
mdicament de rfrenceet dont la bio-quivalence avec le mdicament de
rfrence a t dmontre par des tudes appropries(pour les mdicaments
actifs par voie gnrale, la bio-quivalence est dfinie par une
quivalence desconcentrations sanguines).la bioquivalence avec le
mdicament de rfrence, dmontre par une ou des tude(s) in vitro et
invivo approprie(s) de biodisponibilit, est ainsi la seule
condition pharmacologique et clinique que doitremplir le mdicament
gnrique pour obtenir une autorisation de mise sur le march (amm),
en dautrestermes aucune dmonstration clinique de lefficacit ou de
la scurit nest en gnral requise pour unmdicament gnrique.Dans le
domaine des mdicaments biologiques, et plus particulirement des
mdicaments dits biotech-nologiques, les brevets et autres
certificats de protection des donnes commencent tomber dans
ledomaine public. Pour ces principes actifs dorigine biologique, et
en miroir de lapproche gnrique pourles mdicaments chimiques, la
question se pose douvrir cette mme possibilit de dvelopper, des
copies de ces mdicaments biologiques/biotechnologiques et
dautoriser leurs amm selon la mme procdureallge du mdicament
gnrique. 4 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
5. 2. mdicaments biologiquesles substances biologiques
(obtenues partir de systmes biologiques vivants) sont des molcules
com-plexes tant par leur taille que leur conformation spatiale et
leur formule chimique. ces structures complexesne peuvent pas tre
obtenues par la chimie de synthse.Figure 1 : Les mdicaments
chimiques diffrents des mdicaments biologiques. partir dune voiede
synthse chimique, une population molculaire homogne et
reproductible du mme principeactif est obtenue. Une population
mixte de la molcule active sous des formes variantes estobtenue
compte tenu de la complexit des processus biologiques. Qualit
Scurit Evaluation Pr-Clinique Efficacitcette complexit molculaire
impose davoir recours de nombreuses mthodes danalyses
physico-chimiques et biologiques pour valuer et vrifier que chaque
lot du mdicament produit rpond desnormes de qualit et de puret
pr-dfinies. ces mthodes analytiques ont chacune leur
puissancedanalyse, mais aussi leurs limites. il faut mettre en uvre
une combinaison dessais physico-chimiqueset biologiques pour
apprhender de faon globale lintgrit de la structure
tridimensionnelle de lamolcule dintrt. il sagit de garantir in
fine, une activit thrapeutique et un profil de tolrance identiques
chaque utilisation.cependant, malgr la ralisation de lensemble de
ces analyses trs complexes, il reste impossible detotalement
garantir que le profil de la molcule a pu tre vrifi (ce qui nest
pas le cas pour les mdica-ments chimiques qui peuvent tre analyss
totalement par une srie danalyses). cest pourquoi uneattention
particulire doit tre porte au procd de production.ce procd de
production est lui-mme complexe car il fait appel aux systmes
biologiques vivants, quiprsentent des sources de variabilit prendre
en compte dans le contrle de la qualit finale des lotsde
production.Enfin, sur le plan clinique (tolrance et efficacit), il
faut rappeler que les substances actives doriginebiologique doivent
avoir conserv, tout au long du procd de production du mdicament,
leurs propritsbiologiques afin de pouvoir exercer leur activit dans
lorganisme et de ne pas induire de ractionsdintolrance par la
prsence dimpurets ou de produits de dgradation. Des mdicaments
issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des
lieux 5
6. 3. concept de biosimilaritil nest pas possible dappliquer
lapproche gnrique aux mdicaments biologiques. il a t ncessairede
dvelopper une approche spcifique pour valuer les copies des
mdicaments biologiques, sans leurimposer toutefois le dveloppement
complet que lon attend pour une nouvelle molcule. cette approcheest
rsume sous le terme de mdicament biologique similaire un mdicament
de rfrence (conceptde biosimilarit). ce concept a t dvelopp en
Europe au dbut des annes 2000, et une nouvellerglementation a t
mise en place en 2004 pour permettre le dveloppement et
lenregistrement deproduits biologiques, similaires des mdicaments
biologiques de rfrence et dont les brevets taienttombs dans le
domaine public.Figure 2 : Evaluation des produits biosimilaires. La
comparaison porte sur une analyse extensiveet compare des donnes de
qualit pharmaceutique, toxicologiques, defficacit et de
scuritclinique. Produit Chimique Produit Biologique Gnrique
Biosimilairele concept de biosimilaire repose sur le principe
essentiel de la comparaison de deux mdicaments, luntant le
mdicament de rfrence, commercialis depuis plus de 10 ans dans
lunion europenne, etlautre tant le mdicament qui souhaite tre dclar
biosimilaire au mdicament de rfrence. lacomparaison porte sur une
analyse extensive et compare des proprits physico-chimiques et
biolo-giques (qualit), pharmacodynamique et toxicologique (scurit)
et enfin cliniques (efficacit et tolrance)entre le mdicament qui se
rclame similaire et le mdicament biologique de rfrence.Figure 3 :
Donnes requises pour lvaluation dun produit gnrique et dun produit
biosimilaire.CMC : Chemistry, Manufacturing, Control. Gnrique
Biosimilaire CMC information standard CMC comparabilit Donnes
non-cliniques Bioquivalence clinique Efficacit clinique Scurit
clinique 6 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
7. 4. Enregistrement des produits biosimilairesle dveloppeur
dun mdicament biosimilaire doit dposer un dossier de demande damm,
qui comprendrades donnes documentant : la qualit pharmaceutique du
produit, telle quelle dcoule du procd de production qui aura t
dvelopp. ces donnes de qualit seront compares extensivement aux
critres de qualit du mdi- cament de rfrence, afin dtudier les
ventuelles diffrences en termes de structure molculaire ou de
proprits physico-chimiques ou biologiques qui pourraient exister,
compte tenu dun procd de production diffrent de celui du mdicament
de rfrence ; les lments comparatifs du profil de scurit et
toxicologie du mdicament similaire. ce profil sera, nouveau, compar
celui du mdicament de rfrence, laide dtudes in vitro et in vivo,
sur les principaux marqueurs et critres dactivit (tude
pharmacodynamiques et pharmacocintiques notam- ment). toutes les
tudes sont donc comparatives, dans le but, non dtablir le profil de
scurit du mdicament (celui-ci est connu avec le mdicament de
rfrence), mais didentifier dventuelles dif- frences de profil
pharmacologique qui pourraient avoir un impact sur le profil
defficacit clinique ; enfin, un dossier clinique comportant des
lments de preuve defficacit clinique, toujours selon des protocoles
qui permettront dtablir lquivalence thrapeutique entre le mdicament
similaire et le mdicament de rfrence.le dossier de demande damm
repose donc principalement sur une notion de comparaison avec
unmdicament choisi comme rfrence et surtout ncessite de soumettre
des donnes dans les trois domainesde la qualit, de la scurit et de
lefficacit clinique, tandis que pour le mdicament gnrique, le
dossierde qualit et ltude de bioquivalence suffisent.Sur le plan de
la procdure, les mdicaments biosimilaires qui ont t dvelopps jusqu
prsent sontdes protines recombinantes. ce titre, conformment la
directive 2011/83, ils doivent tre enregistrsselon la procdure dite
centralise avec examen du dossier par le comit des mdicaments
usagehumain (chmP) de lagence Europenne du mdicament (Ema).cette
procdure centralise consiste en la soumission dune seule demande
pour une valuation coor-donne. ceci aboutit une seule amm (rcP,
notice et tiquetage communs aux 27 tats membres etmme nom
commercial), et permet laccs direct lensemble du march
communautaire europen. Des mdicaments issus des biotechnologies aux
mdicaments biosimilaires : tat des lieux 7
8. Figure 4 : LAgence Europenne du Mdicament centralise la
demande dAMM. Les donnes sontensuite values simultanment par les 27
pays membres de lUnion. EMA Demande AMM Unique Europenne 27 Agences
Nationales EvaluationPour lvaluation du dossier de demande
dautorisation, le chmP choisi un pays rapporteur et un
paysco-rapporteur chargs de procder, en parallle, lvaluation du
dossier damm. les rapporteurs doiventprsenter dans un dlai fix un
rapport qui sera soumis aux autres membres du comit pour quils
fassentleurs commentaires.Enfin, dans un contexte dassurance
qualit, certains tats membres sont dsigns pour effectuer unerevue
systmatique de lvaluation scientifique des rapporteurs. le comit,
en sance plnire, se pro-nonce sur les rapports des rapporteurs et
co-rapporteurs, tablit une liste commune des questionsauxquelles le
demandeur devra apporter une rponse satisfaisante dans les 6 mois.
une fois que len-semble du dossier aura t revu, critiqu, et que le
demandeur aura rpondu aux questions poses, lecomit met
ventuellement un avis positif sur la demande, propose un rsum des
caractristiques duProduit (rcP).lEma adresse ensuite le dossier la
commission Europenne qui va transformer lavis positif en une
ammofficielle qui sera valide pour la commercialisation dans les 27
tats membres.cette procdure est commune toute demande damm par la
procdure centralise. 8 afssaps - rapport dexpertise - juillet
2011
9. 5. mdicaments biosimilaires autoriss en EuropeQuatorze
spcialits pharmaceutiques reprsentant trois substances actives
diffrentes (hormone decroissance, g-cSF et rythropotine alpha) sont
autorises aujourdhui en Europe. Sept demandeurs ontdpos des
demandes dautorisation de biosimilaires (2 pour lhormone de
croissance, 2 pour lrythro-potine et 3 pour le g-cSF) et chaque
demandeur a effectu plusieurs demandes damm (nom de marquediffrent)
pour le mme principe actif, do les 14 amm biosimilaires
actuellement disponibles en Europe.le chmP a considr que le profil
de qualit, de scurit et defficacit tait pour chacun deux comparable
celui des spcialits de rfrence et a conclu que, comme pour les
mdicaments de rfrence, le rapportbnfice/risque tait favorable. il
a, ds lors, recommand quune amm soit dlivre pour ces
produitsbiosimilaires. lamm a ensuite t octroye par dcision de la
commission Europenne.5.1. Epotineslpotine alfa est une copie de
lrythropotine, hormone stimulant la production de globules rouges
dansla moelle osseuse. cette substance est notamment indique dans
le traitement de lanmie chez des patientsatteints dinsuffisance
rnale ou de certains types de cancers. le mdicament de rfrence est
Eprex.afin de dmontrer la similarit entre lpotine de rfrence et son
biosimilaire, il est notamment demandaux laboratoires en charge du
dveloppement du produit biosimilaire de fournir des rsultats issus
dedeux tudes cliniques comparatives, randomises, en double aveugle,
incluant une phase de correctionet une phase de maintenance de
lanmie chez des patients atteints dinsuffisance rnale
chronique/anmique suite une chimiothrapie recevant lrythropotine de
synthse par voie sous-cutane(tude 1) et intraveineuse (tude 2). une
importance particulire doit tre porte la possible immuno-gnicit du
produit tudi.lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres
indications dj autorises pour lrythro-potine de rfrence, mais non
tudies lors du dveloppement clinique du produit
biosimilaire.Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa Hexal (Spcialits
identiques commercialises sous trois dnominationsdiffrentes)cette
spcialit a t tudie pour dmontrer sa similitude au mdicament de
rfrence, Eprex. le produitbiosimilaire inject par voie
intraveineuse, a t compar Eprex au cours dune tude principale
portantsur 479 patients insuffisants rnaux anmiques. tous les
patients ont t traits par injection intraveineusedEprex pendant au
moins huit semaines avant de recevoir le produit biosimilaire ou de
continuer prendre Eprex. le principal critre dvaluation de
lefficacit tait la modification des taux dhmoglobineentre le dbut
de ltude et la priode dvaluation, comprise entre les semaines 25 et
29. le laboratoirea galement prsent les rsultats dune seconde tude
clinique comparant les effets du produit biosi-milaire inject par
voie sous-cutane ceux dEprex chez 114 patients atteints de cancer
souschimiothrapie.la spcialit biosimilaire sest avre tre aussi
efficace quEprex pour augmenter et maintenir le nombrede globules
rouges. Dans ltude mene chez des patients insuffisants rnaux, les
patients ayant changde traitement pour prendre le produit
biosimilaire ont maintenu leurs taux dhmoglobine dans les mmes Des
mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires :
tat des lieux 9
10. proportions que ceux ayant continu prendre Eprex. ltude
mene chez des patients sous chimio-thrapie a montr que le produit
biosimilaire sest avr tre aussi efficace quEprex lorsquil tait
injectpar voie sous-cutane.leffet indsirable le plus couramment
observ sous abseamed/binocrit/EPo hexal (chez plus dun patientsur
10) est la nause. chez les patients atteints de cancer, maux de tte
et fivre sont galement constatschez plus dun patient sur 10, et
chez les patients atteints dinsuffisance rnale chronique,
arthralgie etmaladie grippale sont galement observes chez plus dun
patient sur 10.la commission europenne a dlivr une autorisation de
mise sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour abseamed
medice arzneimittel Ptter gmbh & co Kg, pour binocrit Sandoz
gmbh,et enfin hexal ag pour Epoetin alfa hexal le 28 aot 2007 dans
les indications suivantes : traitement de lanmie chez les patients
souffrant dinsuffisance rnale chronique ou dautres problmes rnaux ;
traitement de lanmie chez les adultes recevant une chimiothrapie
pour le traitement de certains types de cancer et rduire les
besoins de transfusions sanguines ; pour accrotre la quantit de
sang pouvant tre prleve chez les patients adultes atteints danmie
modre qui vont subir une opration et donner leur propre sang avant
lintervention (transfusion sanguine autologue) ; pour rduire le
besoin de transfusions sanguines chez ladulte souffrant danmie
modre sur le point de subir une intervention orthopdique (osseuse)
majeure, telle quune opration de la hanche. le mdicament est utilis
chez des patients prsentant des taux sanguins de fer normaux,
susceptibles de connatre des complications en cas de transfusion,
qui nont pas accs un programme de prl- vement autologue avant
lintervention chirurgicale et chez lesquels on prvoit des pertes
sanguines de 900 1 800 ml.Retacrit, Silapo (Spcialits identiques
commercialises sous deux dnominations diffrentes)Silapo/retacrit a
fait lobjet dtudes visant montrer quil est comparable au mdicament
de rfrencedans des modles exprimentaux et chez les tres humains.la
spcialit biosimilaire injecte par voie intraveineuse a t compare au
mdicament de rfrencedans le cadre de deux tudes principales
incluant 922 patients, qui prsentaient une anmie associe une
insuffisance rnale chronique ncessitant une hmodialyse. la premire
tude a compar les effetsde Silapo/retacrit ceux dEprex concernant
la correction du nombre de globules rouges chez 609patients sur 24
semaines. la seconde tude a compar les effets de Silapo/retacrit
ceux dEprex en cequi concerne le maintien du nombre de globules
rouges chez 313 patients. tous les patients de la secondetude ont t
traits par Eprex pendant au moins trois mois ; ils sont ensuite
soit passs Silapo/retacrit,soit rests sous Eprex durant 12
semaines. les deux groupes sont ensuite passs un traitement
parlautre mdicament pour une nouvelle dure de 12 semaines. Dans les
deux tudes, les principaux critresdvaluation de lefficacit ont t la
dtermination des taux dhmoglobine pendant le traitement, ainsique
la dose dpotine reue.le laboratoire a galement prsent les rsultats
issus de deux tudes cliniques recherchant les effetsde
Silapo/retacrit inject par voie sous-cutane : lune delle incluait
261 patients recevant une chimio-thrapie et lautre visait comparer
Silapo avec Eprex chez 462 patients prsentant une anmie lie une
insuffisance rnale. 10 afssaps - rapport dexpertise - juillet
2011
11. Silapo/retacrit sest avr aussi efficace quEprex sagissant
de la correction et du maintien du nombrede globules rouges. Dans
ltude de la correction, les taux dhmoglobine se situaient autour de
11,6 g/dl pendant les quatre dernires semaines de ltude, aprs une
augmentation partir dune valeur initialedenviron 8,0 g/dl avant le
traitement. Dans ltude mene chez des patients dj sous traitement
parune potine, les taux dhmoglobine taient maintenus autour de 11,4
g/dl lorsque les patients recevaientle produit biosimilaire et
lorsquils recevaient Eprex. Dans les deux tudes, la dose dpotine
reue taitla mme pour les deux mdicaments.ltude mene chez les
patients recevant une chimiothrapie a montr que Silapo/retacrit a
apportdes amliorations des taux dhmoglobine similaires celles
rapportes dans la littrature scientifiquepour dautres potines.
Silapo/retacrit tait galement aussi efficace que le mdicament de
rfrencechez les patients prsentant des problmes rnaux.comme avec
dautres mdicaments contenant une potine, leffet indsirable le plus
frquent avecSilapo/retacrit est une augmentation de la tension
artrielle, qui peut parfois entraner des symptmesdencphalopathie,
tels que mal de tte subit et lancinant, de type migraine, et
confusion mentale. Silapo/retacrit peut galement provoquer une
ruption cutane et des symptmes grippaux.5.2. Filgrastimle
Filgrastim est proche dune protine humaine appele facteur de
croissance de la ligne granulo-cytaire (g-cSF) qui stimule la
production de globules blancs par la moelle osseuse. cette
substance estindique pour stimuler la production de globules
blancs. le mdicament de rfrence de ces mdicamentsbiosimilaires est
neupogen.les proprits pharmacocintiques du produit biosimilaire et
du mdicament de rfrence doivent trecompares dans des tudes incluant
des sujets recevant une dose unique de chaque spcialit par
voiesous-cutane et par voie intraveineuse. la pharmacodynamie du
produit doit tre tudie chez le volon-taire sain. il est galement
conseill aux laboratoires pharmaceutiques en charge du dveloppement
desmdicaments biosimilaires au g-cSF de fournir des rsultats issus
dune tude clinique comparative dontlobjectif est la rduction de la
dure de la neutropnie chez les patients recevant une
chimiothrapie.la population choisie devra tre homogne (type de
tumeur, stade de la maladie, chimiothrapie prvue/dj
reue).lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres
indications dj autorises pour le g-cSFde rfrence, mais non tudies
lors du dveloppement clinique du produit biosimilaire.Biograstim,
Filgrastim Ratiopharm, Ratiograstim, Tevagrastim (Spcialits
identiques commercialises sousquatre dnominations diffrentes)la
spcialit biosimilaire a t compare neupogen et un placebo dans le
cadre dune tude principaleimpliquant 348 patientes atteintes de
cancer du sein. ltude a examin la dure de neutropnie svreau cours
du premier cycle de la chimiothrapie cytotoxique des patientes.
Pour tudier la scurit duproduit biosimilaire, deux autres tudes ont
t effectues sur des patients prsentant un cancer dupoumon ou un
lymphome non hodgkinien (lnh). Des mdicaments issus des
biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux
11
12. les traitements avec le produit biosimilaire et neupogen
ont dbouch sur des rductions similaires dela dure de neutropnie
svre. au cours du premier cycle de chimiothrapie (21 jours), les
patients traitsavec le produit biosimilaire ou avec neupogen ont
prsent une neutropnie svre de 1,1 jour enmoyenne, contre 3,8 jours
chez ceux recevant un placebo. il a donc t dmontr que le produit
biosi-milaire tait tout aussi efficace que neupogen.leffet
indsirable le plus communment observ sous cette spcialit
biosimilaire (chez plus dun patientsur dix) rside dans les douleurs
musculo-squelettiques (douleurs dans les muscles et les os).
Dautreseffets indsirables sont observables chez plus dun patient
sur dix, en fonction de la pathologie pourlaquelle le mdicament est
utilis.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur
le march valide dans toute lunioneuropenne pour Filgrastim
ratiopharm/ratiograstim ratiopharm gmbh, pour biograstim ct
arzneimittelgmbh et enfin teva generics gmbh pour tevagrastim le 15
septembre 2008 dans les indicationssuivantes :biograstim/Filgrastim
ratiopharm/ratiograstim/tevagrastim est utilis pour stimuler la
production deglobules blancs dans les situations suivantes : pour
rduire la dure de la neutropnie et lapparition de la neutropnie
fbrile chez les patients recevant une chimiothrapie qui est
cytotoxique ; pour rduire la dure de neutropnie chez les patients
recevant un traitement destin dtruire les cellules de moelle
osseuse avant une transplantation de moelle osseuse, si ces
patients prsentent un risque de neutropnie svre prolonge ; pour
augmenter les taux de neutrophiles et rduire les risques dinfection
chez les patients atteints de neutropnie, qui prsentent des
antcdents dinfections graves rptition ; pour traiter les
neutropnies persistantes chez les patients infects par le virus
dimmunodficience humaine (Vih) un stade avanc, afin de rduire le
risque dinfection bactrienne quand les autres traitements sont
inappropris.biograstim, Filgrastim ratiopharm, ratiograstim,
tevagrastim peuvent galement tre utiliss chez lespatients qui sont
sur le point de donner des cellules souches sanguines en vue dune
transplantation,pour aider la moelle osseuse produire ces
cellules.ces indications sont identiques celles de
neupogen.Filgrastim Hexal, Zarzio (Spcialits identiques
commercialises sous deux dnominations diffrentes)Quatre tudes ont t
menes pour examiner les niveaux de neutrophiles dans le sang sur un
total de146 volontaires sains traits par Zarzio/Filgrastim hexal ou
neupogen. ces tudes analysaient les effetsde ladministration unique
ou rpte de diverses doses de mdicaments, soit en injection
sous-cutane,soit en perfusion intraveineuse. ces tudes mesuraient
principalement le nombre de neutrophiles aucours des 10 premiers
jours de traitement. au cours des tudes, Zarzio/Filgrastim hexal et
neupogen ontinduit des augmentations similaires des taux de
neutrophiles sanguins chez les volontaires sains. cersultat a t jug
suffisant pour dmontrer que les bnfices de Zarzio/Filgrastim hexal
taient compa-rables ceux du mdicament de rfrence. 12 afssaps -
rapport dexpertise - juillet 2011
13. leffet indsirable le plus communment observ sous cette
spcialit biosimilaire (chez plus dun patientsur dix) rside dans les
douleurs musculo-squelettiques. Dautres effets indsirables sont
observableschez plus dun patient sur dix, en fonction de la
pathologie pour laquelle Zarzio/Filgrastim hexal estutilis.la
commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march
valide dans toute lunioneuropenne pour Zarzio Sandoz gmbh et pour
Filgrastim hexal hexal ag le 06 fvrier 2009 dans lesindications
suivantes :Zarzio/Filgrastim hexal est utilis pour stimuler la
production de globules blancs dans les situationssuivantes : pour
rduire la dure de la neutropnie et lapparition de la neutropnie
fbrile chez les patients recevant une chimiothrapie ; pour rduire
la dure de neutropnie chez les patients recevant un traitement
destin dtruire les cellules de moelle osseuse avant une
transplantation de moelle osseuse, si ces patients prsentent un
risque de neutropnie svre prolonge ; pour augmenter les taux de
neutrophiles et rduire les risques dinfection chez les patients
atteints de neutropnie, qui prsentent des antcdents dinfections
graves rptition ; pour traiter les neutropnies persistantes chez
les patients infects par le virus dimmunodficience humaine (Vih) un
stade avanc, afin de rduire le risque dinfection bactrienne quand
les autres traitements sont inappropris.Zarzio/Filgrastim hexal
peut galement tre utilis chez les personnes qui sont sur le point
de donnerdes cellules souches de sang en vue dune transplantation,
pour aider la moelle osseuse produire cescellules.ces indications
sont identiques celles de neupogen.Nivestimnivestim a t compar
neupogen lors dune tude principale portant sur 279 femmes souffrant
duncancer du sein traites par des mdicaments anticancreux. le
principal critre defficacit se basait surla diminution de
lintervalle de temps au cours duquel les patients prsentaient une
neutropnie grave.les tudes ralises avec nivestim ont montr quil est
comparable neupogen. Dans ltude principale,les patients sous
nivestim souffraient dune neutropnie grave pendant une priode
similaire celle despatients sous neupogen.leffet indsirable le plus
couramment observ sous nivestim (chez plus dun patient sur dix)
rside dansles douleurs musculo-squelettiques. Dautres effets
indsirables sont observables chez plus dun patientsur dix, en
fonction de la pathologie pour laquelle nivestim est utilis.la
commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march
valide dans toute lunionEuropenne pour nivestim hospira uK limited
le 8 juin 2010 dans les indications suivantes : pour rduire la dure
de la neutropnie et lapparition de la neutropnie fbrile chez les
patients sous chimiothrapie qui est cytotoxique ; Des mdicaments
issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des
lieux 13
14. pour rduire la dure de la neutropnie chez les patients
recevant un traitement destin dtruire les cellules de moelle
osseuse avant une transplantation de moelle osseuse, si ces
patients prsentent un risque de neutropnie svre prolonge ; pour
augmenter les taux de neutrophiles et rduire les risques dinfection
chez les patients atteints de neutropnie, qui prsentent des
antcdents dinfections graves rptition ; pour traiter les
neutropnies persistantes chez les patients infects par le virus
dimmunodficience humaine (Vih) un stade avanc, afin de rduire le
risque dinfection bactrienne quand les autres traitements sont
inappropris.nivestim peut galement tre utilis chez les personnes
qui sont sur le point de donner des cellulessouches de sang en vue
dune transplantation, pour aider la moelle osseuse produire ces
cellules.ces indications sont identiques celles de neupogen.5.3.
Somatropinela Somatropine est identique une hormone de croissance
qui favorise la croissance pendant lenfanceet ladolescence, et
influence galement la faon dont le corps prend en charge les
protines, la graisseet les glucides. les mdicaments de rfrence de
ces mdicaments biosimilaires sont genotropin ouhumatrope. les
proprits pharmacocintiques du produit biosimilaire et du mdicament
de rfrencedoivent tre compares dans une tude incluant des sujets
recevant une dose unique de chaque spcialitpar voie sous-cutane. il
est galement demand aux laboratoires pharmaceutiques en charge du
dve-loppement des mdicaments biosimilaires la Somatropine de
fournir des rsultats issus dau moins unetude clinique randomise
comparative.lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres
indications dj autorises pour lhormonede croissance de rfrence,
mais non tudies lors du dveloppement clinique du produit
biosimilaire.Omnitropeomnitrope a t tudi pour dmontrer sa
similitude au mdicament de rfrence, genotropin. omnitropea t compar
genotropin chez 89 enfants prsentant un dficit en hormone de
croissance et nayantjamais reu de traitement. ltude a dur neuf mois
; des mesures de la taille, au dbut et la fin de ltude,et de la
vitesse de croissance, pendant ltude, ont t effectues. Pour tudier
la scurit domnitrope,ce mdicament a t administr 51 autres enfants
pendant un an au plus. au bout de neuf mois, lestraitements par
omnitrope et genotropin ont permis dobtenir des augmentations
similaires en taille eten vitesse de croissance (quivalentes une
augmentation de 10,7 cm par an avec les deux mdicaments).il a donc
t dmontr quomnitrope est aussi efficace que genotropin.les effets
indsirables observs avec omnitrope taient de type et de gravit
similaires ceux observsavec le mdicament de rfrence, genotropin.
les effets indsirables les plus courants (observs chez 1 10
patients sur 100) sont, chez lenfant, des ractions cutanes locales
et temporaires au site dinjection,et, chez ladulte, dme lger,
paresthsie, douleurs articulaires et musculaires et raideurs des
membres.De plus, comme avec tous les mdicaments base de protine,
certains patients sont susceptibles dedvelopper des anticorps.
nanmoins, ces anticorps nont aucun effet inhibiteur sur la
croissance. 14 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
15. la commission europenne a dlivr une autorisation de mise
sur le march valide dans toute lunionEuropenne pour omnitrope
Sandoz gmbh, le 12 avril 2006 dans les indications suivantes
:omnitrope est utilis chez lenfant : prsentant des troubles de la
croissance en raison dun dficit en hormone de croissance ; de
petite taille en raison dune insuffisance rnale chronique ou dun
syndrome de turner ; de petite taille car il est n petit pour son
ge gestationnel et na pas rattrap son retard de croissance lge de
quatre ans ou plus tard ; Syndrome de Prader-Willi ; omnitrope est
administr pour amliorer sa croissance et sa composition corporelle
(rapport graisse/masse musculaire). le diagnostic doit tre confirm
par un test gntique appropri.omnitrope est galement utilis chez
ladulte prsentant un dficit marqu en hormone de croissance,en tant
que thrapie de substitution.ValtropinValtropin a t tudi pour
dmontrer sa similitude au mdicament de rfrence, humatrope.
Valtropina t compar humatrope sur 149 enfants prsentant un dficit
en hormone de croissance et nayantjamais reu de traitement. ltude a
dur 12 mois ; des mesures de la taille des enfants au dbut et la
finde ltude et de la vitesse de croissance pendant ltude ont t
effectues. au bout de 12 mois, lestraitements par Valtropin et
humatrope ont permis dobtenir des augmentations similaires de la
taille etde la vitesse de croissance (vitesses respectives de +11,4
et +10,5 cm par an). il a donc t dmontr queValtropin tait aussi
efficace quhumatrope.les effets indsirables observs avec Valtropin
ont t de type et de gravit similaires ceux observsavec le mdicament
de rfrence, humatrope. les effets indsirables les plus courants
(observs chez 1 10 patients sur 100) sont : chez les enfants, dme
lger, ractions cutanes locales temporaires, tauxfaibles dhormone
thyrodienne ; chez les adultes, cphales, oedme, engourdissement,
fourmillements,douleurs et troubles articulaires et douleurs
musculaires. De plus, comme avec tous les mdicaments base de
protines, certains patients peuvent dvelopper des anticorps.
nanmoins, ces anticorps nontaucun effet inhibiteur sur la
croissance.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise
sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour Valtropin
bioPartners gmbh le 24 avril 2006 dans les indications suivantes
:Valtropin est indiqu pour les enfants dans les cas suivants :
enfants prsentant des troubles de la croissance en raison dun
dficit en hormone de croissance (traitement substitutif) ; enfants
sont le dficit de croissance est d au syndrome de turner, confirm
par une analyse chromosomique ; enfants pr-pubres, qui nont pas
grandi en raison dinsuffisance rnale chronique.Valtropin est
galement indiqu pour les adultes dans le cas suivant : patients
adultes prsentant un dficit marqu en hormone de croissance
(traitement substitutif). Des mdicaments issus des biotechnologies
aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 15
16. 6. nouvelle gnration de mdicaments biosimilairesAnticorps
monoclonaux biosimilairesles anticorps sont des protines produites
par certains types de globules blancs et qui reconnaissent defaon
spcifique des cibles appeles antignes (microbes, toxines). les
anticorps monoclonaux sont descopies identiques danticorps
naturellement prsents dans lorganisme et sont utiliss dans le
traitementde diverses maladies. Plusieurs anticorps monoclonaux
peuvent partager certaines proprits sans for-cment avoir le mme
mcanisme daction. leur structure est complexe et leurs proprits
physicochi-miques, biologiques et fonctionnelles doivent tre
pleinement caractrises. comme pour tout mdicamentissu des
biotechnologies, il est possible de dvelopper un anticorps
monoclonal biosimilaire un anticorpsmonoclonal de rfrence.Figure 5
: Les substances biologiques sont des molcules complexes tant par
leur taille que leurconformation spatiale et leur formule chimique.
Produit Anticorps Cytokine Chimique Monoclonal Aspirine EPO Mab 180
Da 34000 Da 150 000 Dala comparaison des proprits pharmacocintiques
et pharmacodynamiques du produit biosimilaire etdu produit de
rfrence fait partie intgrante du dveloppement dun anticorps
monoclonal biosimilaire.lobjectif principal reste de dmontrer la
comparabilit chez une population homogne de sujets afin derduire au
maximum toute variabilit dans la rponse au traitement et den
simplifier linterprtation. Side telles donnes ne peuvent tre
fournies, il sera demand de dmontrer la similarit clinique partirde
rsultats issus dtudes comparatives, randomises, et de prfrence en
double aveugle.lextrapolation dautres indications dj autorises pour
lanticorps monoclonal de rfrence, mais nontudies lors du
dveloppement clinique de lanticorps monoclonal biosimilaire, dpend
des rsultats destudes de comparabilit et doit tre pleinement
justifie. Si lexercice de biosimilarit est uniquement bassur les
proprits pharmacodynamiques du produit et si dautres mcanismes
daction sont impliqus, ilpourra tre demand la compagnie
pharmaceutique en charge du dveloppement du produit biosi-milaire
de nouvelles donnes cliniques (tests fonctionnels, nouvelles tudes
cliniques).aucun anticorps monoclonal biosimilaire nest autoris
lheure actuelle en Europe. les brevets danticorpsmonoclonaux dj
commercialiss tels mabthera (rituximab, roche), herceptin
(trastuzumab, roche) ouremicade (infliximab) tomberont dans le
domaine public dans les cinq prochaines annes. la
versionprliminaire dun guide dcrivant les donnes pr-cliniques et
cliniques requises pour lobtention duneamm dun anticorps monoclonal
prtendant tre similaire un autre dj autoris est en consultation
surle site internet de lagence Europenne du mdicament (Ema). 16
afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011
17. 7. march des mdicaments biosimilairesla pntration des
produits biosimilaires en Europe nest actuellement pas comparable
celle des mdi-caments gnriques car contrairement ces derniers, les
produits biosimilaires ne sont ni substituables,ni
interchangeables. ces produits sont de plus nouveaux sur le march
et leur efficacit et scurit peuconnue des prescripteurs. Six
spcialits biosimilaires taient commercialises en France en 2010
(binocrit,retactit (potine afla), Zarzio, ratiograstim, tevagrastim
(Filgrastim) et omnitrope (hormone de croissance)).Si ces produits
sont en moyenne 30 % moins chers que les produits de rfrence ils ne
reprsentaienten valeur en 2010 que 9,4 % du march cibl en 2010.
linstar des mdicaments gnriques, leurcommercialisation et larrive
prochaine de nouveaux produits biosimilaires devrait provoquer une
baissemcanique du prix des produits biologiques de rfrence.Figure 6
: Part de march des produits biosimilaires en France en 2010 Parts
de march biosimilaires 2010 Epoetin alfa !! ! Filgrastim !!!! ! GH
!! ! BS BS 5% BS 9% 25% R R 75% R 95% 91% BS: Biosimilaires; R:
Produit de rfrence Epoetine alfa: R: Eprex, BS: Binocrit, Retacrit
Filgrastim: R: Neupogen, BS: Zarzio, Ratiograstim, Tevagrastim GH:
R: Genotropin, BS: Omnitrope Sources AfssapsFigure 7 : Ventes des
produits biosimilaires en France en 2010 (millions ) Ventes
biosimilaires 2010 (millions ) 11,9 GH 124,1 10,2 Filgrastim 29,8
12 Epoetine alfa 207,1 0 50 100 150 200 250 BS R BS: Biosimilaires;
R: Produit de rfrence Epoetine alfa: R: Eprex, BS: Binocrit,
Retacrit Filgrastim: R: Neupogen, BS: Zarzio, Ratiograstim,
Tevagrastim GH: R: Genotropin, BS: Omnitrope Sources Afssaps Des
mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires :
tat des lieux 17
18. 8. bon usage des mdicaments biosimilairesles mdicaments
biosimilaires sont en principe autoriss pour traiter les mmes
maladies que le mdi-cament de rfrence. un mdicament biosimilaire
peut toutefois avoir moins dindications que le mdi-cament de
rfrence, le plus souvent faute dtudes probantes defficacit et de
scurit dans lindicationconcerne alors que le mcanisme daction exige
que ces tudes soient fournies.le concept de biosimilarit suppose
que les doses recommandes soient les mmes que celles du mdi-cament
de rfrence. Dans tous les cas il importe avant prescription de
vrifier le rsum des caractris-tiques du produit (rcP) de chaque
spcialit afin de vrifier dventuelles diffrences
avantprescription.Pour un mme patient, les changements multiples ou
frquents de traitement entre mdicaments dclarssimilaires (y compris
le mdicament de rfrence), expose un risque plus lev de rponse
immunolo-gique contre la protine dintrt thrapeutique et rend
difficile le suivi des effets indsirables, en particulierdorigine
immunitaire. il sera en effet impossible daffirmer, en cas de
changement frquent de mdicament,lequel des traitements quivalents
est responsable de leffet indsirable observ.En consquence, pour
assurer le suivi de pharmacovigilance et la scurit des patients,
lafssaps recom-mande de traiter dans la mesure du possible un mme
patient avec un seul produit sans procder deschangements lintrieur
dune famille de biosimilaires et dassurer la traabilit et la
surveillance adaptedu patient si un changement de traitement a t
dcid par le mdecin traitant. 18 afssaps - rapport dexpertise -
juillet 2011
19. 9. lienshttp://www.afssaps.frhttp://www.ema.europa.eu Des
mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires :
tat des lieux 19
20. 22715 LAgence franaise de scurit sanitaire des produits de
sant143/147, boulevard Anatole France - F-93285 Saint-Denis Cedex -
tl. +33 (0) 1 55 87 30 00 - fax +33 (0) 1 55 87 30 12
www.afssaps.fr
