1. r a p p o r t d ex p e r tiseDES mDicamEntS iSSuSDES biotEchnologiES auxmDicamEntS bioSimilairES :tat DES liEuxj u i l l e t 2 0 11

2. un mdicament biologique est une substance produite partir dune cellule ou dun organisme vivantou drive de ceux-ci. les vaccins, les facteurs de croissance ou les mdicaments drivs du sang sontdes exemples de produits biologiques.un mdicament biosimilaire est similaire un mdicament biologique dit de rfrence car dj autorisen Europe. tout mdicament biologique dont le brevet est tomb dans le domaine public peut tre copiet cest cette copie que lon dsigne comme un biosimilaire. la production des mdicaments biologiquesest complexe car elle sappuie sur des cellules ou des organismes vivants. En raison de la variabilitbiologique de ces sources de production, des diffrences de fabrication sont invitables et elles peuventimpacter les proprits cliniques des produits. les biosimilaires ne pouvant tre strictement identiques auproduit de rfrence, le principe de substitution, valable pour les mdicaments chimiques et les gnriquesqui sont leurs copies, ne peut sappliquer automatiquement aux mdicaments biosimilaires.les produits biosimilaires sont homologus selon des conditions strictes afin de garantir la scurit despatients. Dans la mesure o le processus de fabrication du mdicament biologique de rfrence nest paspublic, la production de biosimilaires est un exercice complexe. lautorisation de mise sur le march (amm)est dlivre sur la base dune quivalence de rsultats pharmacologiques et cliniques, et non pas uniquementsur la seule base de la bioquivalence pharmacocintique qui est requise pour les gnriques.ainsi, et contrairement aux produits gnriques, le dossier de demande damm repose tout dabord surune notion de comparaison avec un mdicament choisi comme rfrence et surtout ncessite de soumettredes donnes dans les trois domaines que sont la qualit, la scurit et lefficacit clinique. la dmonstrationde la biosimilarit ncessite donc de nouveaux essais prcliniques et cliniques.la mise sur le march des mdicaments biologiques saccompagne dun dispositif de surveillance mis enplace par le fabricant la demande des autorits de sant et suivant des recommandations adaptes chaque mdicament. ce dispositif doit comporter les mmes mesures particulires que pour le mdicamentbiologique de rfrence, mais aussi la surveillance du profil immunologique du produit biosimilaire.Quatorze spcialits pharmaceutiques reprsentant trois substances actives diffrentes (hormone decroissance, g-cSF et rythropotine alfa) ont t autorises aujourdhui en Europe sous le statut debiosimilaire. Sept demandeurs ont dpos des dossiers de biosimilaires (2 pour lhormone de croissance,2 pour lrythropotine et 3 pour le g-cSF) et chaque demandeur a effectu plusieurs demandes damm(nom de marque diffrent) pour le mme principe actif.En Europe, le march des produits biosimilaires nest pas comparable celui des mdicaments gnriquescar contrairement ces derniers, les produits biosimilaires ne sont pas substituables. ces spcialits sonten moyenne 30 % moins chers que les produits de rfrence mais ne reprsentent lheure actuelleque moins de 10 % des prescriptions. linstar des mdicaments gnriques, leur commercialisation etlarrive prochaine de nouveaux produits biosimilaires devraient provoquer une baisse mcanique duprix des mdicaments biologiques de rfrence.2 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

3. Sommaire1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas applicable aux mdicaments dorigine biologique ? 42. mdicaments biologiques 53. concept de biosimilarit 64. Enregistrement des produits biosimilaires 75. mdicaments biosimilaires autoriss en Europe 95.1. Epotines 95.2. Filgrastim 115.3. Somatropine 146. nouvelle gnration de mdicaments biosimilaires 16Anticorps monoclonaux biosimilaires 167. march des mdicaments biosimilaires 178. bon usage des mdicaments biosimilaires 189. liens 19 Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 3

4. 1. Pourquoi le concept du gnrique nest pas applicableaux mdicaments dorigine biologique ?Pour expliquer le concept de mdicament biosimilaire, on le compare volontiers celui du mdicamentgnrique. ces deux notions sont assez semblables pour aider la pdagogie, mais trs diffrentes bien des gards. Dans le domaine du mdicament chimique (principe actif issu de la synthse chimique),le concept de gnrique sapplique une fois la priode de protection (brevets et amm) coule. onentend par mdicament gnrique , un mdicament qui possde la mme composition qualitative etquantitative en substance(s) active(s) et la mme forme pharmaceutique que le mdicament de rfrenceet dont la bio-quivalence avec le mdicament de rfrence a t dmontre par des tudes appropries(pour les mdicaments actifs par voie gnrale, la bio-quivalence est dfinie par une quivalence desconcentrations sanguines).la bioquivalence avec le mdicament de rfrence, dmontre par une ou des tude(s) in vitro et invivo approprie(s) de biodisponibilit, est ainsi la seule condition pharmacologique et clinique que doitremplir le mdicament gnrique pour obtenir une autorisation de mise sur le march (amm), en dautrestermes aucune dmonstration clinique de lefficacit ou de la scurit nest en gnral requise pour unmdicament gnrique.Dans le domaine des mdicaments biologiques, et plus particulirement des mdicaments dits biotech-nologiques, les brevets et autres certificats de protection des donnes commencent tomber dans ledomaine public. Pour ces principes actifs dorigine biologique, et en miroir de lapproche gnrique pourles mdicaments chimiques, la question se pose douvrir cette mme possibilit de dvelopper, des copies de ces mdicaments biologiques/biotechnologiques et dautoriser leurs amm selon la mme procdureallge du mdicament gnrique. 4 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

5. 2. mdicaments biologiquesles substances biologiques (obtenues partir de systmes biologiques vivants) sont des molcules com-plexes tant par leur taille que leur conformation spatiale et leur formule chimique. ces structures complexesne peuvent pas tre obtenues par la chimie de synthse.Figure 1 : Les mdicaments chimiques diffrents des mdicaments biologiques. partir dune voiede synthse chimique, une population molculaire homogne et reproductible du mme principeactif est obtenue. Une population mixte de la molcule active sous des formes variantes estobtenue compte tenu de la complexit des processus biologiques. Qualit Scurit Evaluation Pr-Clinique Efficacitcette complexit molculaire impose davoir recours de nombreuses mthodes danalyses physico-chimiques et biologiques pour valuer et vrifier que chaque lot du mdicament produit rpond desnormes de qualit et de puret pr-dfinies. ces mthodes analytiques ont chacune leur puissancedanalyse, mais aussi leurs limites. il faut mettre en uvre une combinaison dessais physico-chimiqueset biologiques pour apprhender de faon globale lintgrit de la structure tridimensionnelle de lamolcule dintrt. il sagit de garantir in fine, une activit thrapeutique et un profil de tolrance identiques chaque utilisation.cependant, malgr la ralisation de lensemble de ces analyses trs complexes, il reste impossible detotalement garantir que le profil de la molcule a pu tre vrifi (ce qui nest pas le cas pour les mdica-ments chimiques qui peuvent tre analyss totalement par une srie danalyses). cest pourquoi uneattention particulire doit tre porte au procd de production.ce procd de production est lui-mme complexe car il fait appel aux systmes biologiques vivants, quiprsentent des sources de variabilit prendre en compte dans le contrle de la qualit finale des lotsde production.Enfin, sur le plan clinique (tolrance et efficacit), il faut rappeler que les substances actives doriginebiologique doivent avoir conserv, tout au long du procd de production du mdicament, leurs propritsbiologiques afin de pouvoir exercer leur activit dans lorganisme et de ne pas induire de ractionsdintolrance par la prsence dimpurets ou de produits de dgradation. Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 5

6. 3. concept de biosimilaritil nest pas possible dappliquer lapproche gnrique aux mdicaments biologiques. il a t ncessairede dvelopper une approche spcifique pour valuer les copies des mdicaments biologiques, sans leurimposer toutefois le dveloppement complet que lon attend pour une nouvelle molcule. cette approcheest rsume sous le terme de mdicament biologique similaire un mdicament de rfrence (conceptde biosimilarit). ce concept a t dvelopp en Europe au dbut des annes 2000, et une nouvellerglementation a t mise en place en 2004 pour permettre le dveloppement et lenregistrement deproduits biologiques, similaires des mdicaments biologiques de rfrence et dont les brevets taienttombs dans le domaine public.Figure 2 : Evaluation des produits biosimilaires. La comparaison porte sur une analyse extensiveet compare des donnes de qualit pharmaceutique, toxicologiques, defficacit et de scuritclinique. Produit Chimique Produit Biologique Gnrique Biosimilairele concept de biosimilaire repose sur le principe essentiel de la comparaison de deux mdicaments, luntant le mdicament de rfrence, commercialis depuis plus de 10 ans dans lunion europenne, etlautre tant le mdicament qui souhaite tre dclar biosimilaire au mdicament de rfrence. lacomparaison porte sur une analyse extensive et compare des proprits physico-chimiques et biolo-giques (qualit), pharmacodynamique et toxicologique (scurit) et enfin cliniques (efficacit et tolrance)entre le mdicament qui se rclame similaire et le mdicament biologique de rfrence.Figure 3 : Donnes requises pour lvaluation dun produit gnrique et dun produit biosimilaire.CMC : Chemistry, Manufacturing, Control. Gnrique Biosimilaire CMC information standard CMC comparabilit Donnes non-cliniques Bioquivalence clinique Efficacit clinique Scurit clinique 6 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

7. 4. Enregistrement des produits biosimilairesle dveloppeur dun mdicament biosimilaire doit dposer un dossier de demande damm, qui comprendrades donnes documentant : la qualit pharmaceutique du produit, telle quelle dcoule du procd de production qui aura t dvelopp. ces donnes de qualit seront compares extensivement aux critres de qualit du mdi- cament de rfrence, afin dtudier les ventuelles diffrences en termes de structure molculaire ou de proprits physico-chimiques ou biologiques qui pourraient exister, compte tenu dun procd de production diffrent de celui du mdicament de rfrence ; les lments comparatifs du profil de scurit et toxicologie du mdicament similaire. ce profil sera, nouveau, compar celui du mdicament de rfrence, laide dtudes in vitro et in vivo, sur les principaux marqueurs et critres dactivit (tude pharmacodynamiques et pharmacocintiques notam- ment). toutes les tudes sont donc comparatives, dans le but, non dtablir le profil de scurit du mdicament (celui-ci est connu avec le mdicament de rfrence), mais didentifier dventuelles dif- frences de profil pharmacologique qui pourraient avoir un impact sur le profil defficacit clinique ; enfin, un dossier clinique comportant des lments de preuve defficacit clinique, toujours selon des protocoles qui permettront dtablir lquivalence thrapeutique entre le mdicament similaire et le mdicament de rfrence.le dossier de demande damm repose donc principalement sur une notion de comparaison avec unmdicament choisi comme rfrence et surtout ncessite de soumettre des donnes dans les trois domainesde la qualit, de la scurit et de lefficacit clinique, tandis que pour le mdicament gnrique, le dossierde qualit et ltude de bioquivalence suffisent.Sur le plan de la procdure, les mdicaments biosimilaires qui ont t dvelopps jusqu prsent sontdes protines recombinantes. ce titre, conformment la directive 2011/83, ils doivent tre enregistrsselon la procdure dite centralise avec examen du dossier par le comit des mdicaments usagehumain (chmP) de lagence Europenne du mdicament (Ema).cette procdure centralise consiste en la soumission dune seule demande pour une valuation coor-donne. ceci aboutit une seule amm (rcP, notice et tiquetage communs aux 27 tats membres etmme nom commercial), et permet laccs direct lensemble du march communautaire europen. Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 7

8. Figure 4 : LAgence Europenne du Mdicament centralise la demande dAMM. Les donnes sontensuite values simultanment par les 27 pays membres de lUnion. EMA Demande AMM Unique Europenne 27 Agences Nationales EvaluationPour lvaluation du dossier de demande dautorisation, le chmP choisi un pays rapporteur et un paysco-rapporteur chargs de procder, en parallle, lvaluation du dossier damm. les rapporteurs doiventprsenter dans un dlai fix un rapport qui sera soumis aux autres membres du comit pour quils fassentleurs commentaires.Enfin, dans un contexte dassurance qualit, certains tats membres sont dsigns pour effectuer unerevue systmatique de lvaluation scientifique des rapporteurs. le comit, en sance plnire, se pro-nonce sur les rapports des rapporteurs et co-rapporteurs, tablit une liste commune des questionsauxquelles le demandeur devra apporter une rponse satisfaisante dans les 6 mois. une fois que len-semble du dossier aura t revu, critiqu, et que le demandeur aura rpondu aux questions poses, lecomit met ventuellement un avis positif sur la demande, propose un rsum des caractristiques duProduit (rcP).lEma adresse ensuite le dossier la commission Europenne qui va transformer lavis positif en une ammofficielle qui sera valide pour la commercialisation dans les 27 tats membres.cette procdure est commune toute demande damm par la procdure centralise. 8 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

9. 5. mdicaments biosimilaires autoriss en EuropeQuatorze spcialits pharmaceutiques reprsentant trois substances actives diffrentes (hormone decroissance, g-cSF et rythropotine alpha) sont autorises aujourdhui en Europe. Sept demandeurs ontdpos des demandes dautorisation de biosimilaires (2 pour lhormone de croissance, 2 pour lrythro-potine et 3 pour le g-cSF) et chaque demandeur a effectu plusieurs demandes damm (nom de marquediffrent) pour le mme principe actif, do les 14 amm biosimilaires actuellement disponibles en Europe.le chmP a considr que le profil de qualit, de scurit et defficacit tait pour chacun deux comparable celui des spcialits de rfrence et a conclu que, comme pour les mdicaments de rfrence, le rapportbnfice/risque tait favorable. il a, ds lors, recommand quune amm soit dlivre pour ces produitsbiosimilaires. lamm a ensuite t octroye par dcision de la commission Europenne.5.1. Epotineslpotine alfa est une copie de lrythropotine, hormone stimulant la production de globules rouges dansla moelle osseuse. cette substance est notamment indique dans le traitement de lanmie chez des patientsatteints dinsuffisance rnale ou de certains types de cancers. le mdicament de rfrence est Eprex.afin de dmontrer la similarit entre lpotine de rfrence et son biosimilaire, il est notamment demandaux laboratoires en charge du dveloppement du produit biosimilaire de fournir des rsultats issus dedeux tudes cliniques comparatives, randomises, en double aveugle, incluant une phase de correctionet une phase de maintenance de lanmie chez des patients atteints dinsuffisance rnale chronique/anmique suite une chimiothrapie recevant lrythropotine de synthse par voie sous-cutane(tude 1) et intraveineuse (tude 2). une importance particulire doit tre porte la possible immuno-gnicit du produit tudi.lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres indications dj autorises pour lrythro-potine de rfrence, mais non tudies lors du dveloppement clinique du produit biosimilaire.Abseamed, Binocrit, Epoetin alfa Hexal (Spcialits identiques commercialises sous trois dnominationsdiffrentes)cette spcialit a t tudie pour dmontrer sa similitude au mdicament de rfrence, Eprex. le produitbiosimilaire inject par voie intraveineuse, a t compar Eprex au cours dune tude principale portantsur 479 patients insuffisants rnaux anmiques. tous les patients ont t traits par injection intraveineusedEprex pendant au moins huit semaines avant de recevoir le produit biosimilaire ou de continuer prendre Eprex. le principal critre dvaluation de lefficacit tait la modification des taux dhmoglobineentre le dbut de ltude et la priode dvaluation, comprise entre les semaines 25 et 29. le laboratoirea galement prsent les rsultats dune seconde tude clinique comparant les effets du produit biosi-milaire inject par voie sous-cutane ceux dEprex chez 114 patients atteints de cancer souschimiothrapie.la spcialit biosimilaire sest avre tre aussi efficace quEprex pour augmenter et maintenir le nombrede globules rouges. Dans ltude mene chez des patients insuffisants rnaux, les patients ayant changde traitement pour prendre le produit biosimilaire ont maintenu leurs taux dhmoglobine dans les mmes Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 9

10. proportions que ceux ayant continu prendre Eprex. ltude mene chez des patients sous chimio-thrapie a montr que le produit biosimilaire sest avr tre aussi efficace quEprex lorsquil tait injectpar voie sous-cutane.leffet indsirable le plus couramment observ sous abseamed/binocrit/EPo hexal (chez plus dun patientsur 10) est la nause. chez les patients atteints de cancer, maux de tte et fivre sont galement constatschez plus dun patient sur 10, et chez les patients atteints dinsuffisance rnale chronique, arthralgie etmaladie grippale sont galement observes chez plus dun patient sur 10.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour abseamed medice arzneimittel Ptter gmbh & co Kg, pour binocrit Sandoz gmbh,et enfin hexal ag pour Epoetin alfa hexal le 28 aot 2007 dans les indications suivantes : traitement de lanmie chez les patients souffrant dinsuffisance rnale chronique ou dautres problmes rnaux ; traitement de lanmie chez les adultes recevant une chimiothrapie pour le traitement de certains types de cancer et rduire les besoins de transfusions sanguines ; pour accrotre la quantit de sang pouvant tre prleve chez les patients adultes atteints danmie modre qui vont subir une opration et donner leur propre sang avant lintervention (transfusion sanguine autologue) ; pour rduire le besoin de transfusions sanguines chez ladulte souffrant danmie modre sur le point de subir une intervention orthopdique (osseuse) majeure, telle quune opration de la hanche. le mdicament est utilis chez des patients prsentant des taux sanguins de fer normaux, susceptibles de connatre des complications en cas de transfusion, qui nont pas accs un programme de prl- vement autologue avant lintervention chirurgicale et chez lesquels on prvoit des pertes sanguines de 900 1 800 ml.Retacrit, Silapo (Spcialits identiques commercialises sous deux dnominations diffrentes)Silapo/retacrit a fait lobjet dtudes visant montrer quil est comparable au mdicament de rfrencedans des modles exprimentaux et chez les tres humains.la spcialit biosimilaire injecte par voie intraveineuse a t compare au mdicament de rfrencedans le cadre de deux tudes principales incluant 922 patients, qui prsentaient une anmie associe une insuffisance rnale chronique ncessitant une hmodialyse. la premire tude a compar les effetsde Silapo/retacrit ceux dEprex concernant la correction du nombre de globules rouges chez 609patients sur 24 semaines. la seconde tude a compar les effets de Silapo/retacrit ceux dEprex en cequi concerne le maintien du nombre de globules rouges chez 313 patients. tous les patients de la secondetude ont t traits par Eprex pendant au moins trois mois ; ils sont ensuite soit passs Silapo/retacrit,soit rests sous Eprex durant 12 semaines. les deux groupes sont ensuite passs un traitement parlautre mdicament pour une nouvelle dure de 12 semaines. Dans les deux tudes, les principaux critresdvaluation de lefficacit ont t la dtermination des taux dhmoglobine pendant le traitement, ainsique la dose dpotine reue.le laboratoire a galement prsent les rsultats issus de deux tudes cliniques recherchant les effetsde Silapo/retacrit inject par voie sous-cutane : lune delle incluait 261 patients recevant une chimio-thrapie et lautre visait comparer Silapo avec Eprex chez 462 patients prsentant une anmie lie une insuffisance rnale. 10 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

11. Silapo/retacrit sest avr aussi efficace quEprex sagissant de la correction et du maintien du nombrede globules rouges. Dans ltude de la correction, les taux dhmoglobine se situaient autour de 11,6 g/dl pendant les quatre dernires semaines de ltude, aprs une augmentation partir dune valeur initialedenviron 8,0 g/dl avant le traitement. Dans ltude mene chez des patients dj sous traitement parune potine, les taux dhmoglobine taient maintenus autour de 11,4 g/dl lorsque les patients recevaientle produit biosimilaire et lorsquils recevaient Eprex. Dans les deux tudes, la dose dpotine reue taitla mme pour les deux mdicaments.ltude mene chez les patients recevant une chimiothrapie a montr que Silapo/retacrit a apportdes amliorations des taux dhmoglobine similaires celles rapportes dans la littrature scientifiquepour dautres potines. Silapo/retacrit tait galement aussi efficace que le mdicament de rfrencechez les patients prsentant des problmes rnaux.comme avec dautres mdicaments contenant une potine, leffet indsirable le plus frquent avecSilapo/retacrit est une augmentation de la tension artrielle, qui peut parfois entraner des symptmesdencphalopathie, tels que mal de tte subit et lancinant, de type migraine, et confusion mentale. Silapo/retacrit peut galement provoquer une ruption cutane et des symptmes grippaux.5.2. Filgrastimle Filgrastim est proche dune protine humaine appele facteur de croissance de la ligne granulo-cytaire (g-cSF) qui stimule la production de globules blancs par la moelle osseuse. cette substance estindique pour stimuler la production de globules blancs. le mdicament de rfrence de ces mdicamentsbiosimilaires est neupogen.les proprits pharmacocintiques du produit biosimilaire et du mdicament de rfrence doivent trecompares dans des tudes incluant des sujets recevant une dose unique de chaque spcialit par voiesous-cutane et par voie intraveineuse. la pharmacodynamie du produit doit tre tudie chez le volon-taire sain. il est galement conseill aux laboratoires pharmaceutiques en charge du dveloppement desmdicaments biosimilaires au g-cSF de fournir des rsultats issus dune tude clinique comparative dontlobjectif est la rduction de la dure de la neutropnie chez les patients recevant une chimiothrapie.la population choisie devra tre homogne (type de tumeur, stade de la maladie, chimiothrapie prvue/dj reue).lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres indications dj autorises pour le g-cSFde rfrence, mais non tudies lors du dveloppement clinique du produit biosimilaire.Biograstim, Filgrastim Ratiopharm, Ratiograstim, Tevagrastim (Spcialits identiques commercialises sousquatre dnominations diffrentes)la spcialit biosimilaire a t compare neupogen et un placebo dans le cadre dune tude principaleimpliquant 348 patientes atteintes de cancer du sein. ltude a examin la dure de neutropnie svreau cours du premier cycle de la chimiothrapie cytotoxique des patientes. Pour tudier la scurit duproduit biosimilaire, deux autres tudes ont t effectues sur des patients prsentant un cancer dupoumon ou un lymphome non hodgkinien (lnh). Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 11

12. les traitements avec le produit biosimilaire et neupogen ont dbouch sur des rductions similaires dela dure de neutropnie svre. au cours du premier cycle de chimiothrapie (21 jours), les patients traitsavec le produit biosimilaire ou avec neupogen ont prsent une neutropnie svre de 1,1 jour enmoyenne, contre 3,8 jours chez ceux recevant un placebo. il a donc t dmontr que le produit biosi-milaire tait tout aussi efficace que neupogen.leffet indsirable le plus communment observ sous cette spcialit biosimilaire (chez plus dun patientsur dix) rside dans les douleurs musculo-squelettiques (douleurs dans les muscles et les os). Dautreseffets indsirables sont observables chez plus dun patient sur dix, en fonction de la pathologie pourlaquelle le mdicament est utilis.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour Filgrastim ratiopharm/ratiograstim ratiopharm gmbh, pour biograstim ct arzneimittelgmbh et enfin teva generics gmbh pour tevagrastim le 15 septembre 2008 dans les indicationssuivantes :biograstim/Filgrastim ratiopharm/ratiograstim/tevagrastim est utilis pour stimuler la production deglobules blancs dans les situations suivantes : pour rduire la dure de la neutropnie et lapparition de la neutropnie fbrile chez les patients recevant une chimiothrapie qui est cytotoxique ; pour rduire la dure de neutropnie chez les patients recevant un traitement destin dtruire les cellules de moelle osseuse avant une transplantation de moelle osseuse, si ces patients prsentent un risque de neutropnie svre prolonge ; pour augmenter les taux de neutrophiles et rduire les risques dinfection chez les patients atteints de neutropnie, qui prsentent des antcdents dinfections graves rptition ; pour traiter les neutropnies persistantes chez les patients infects par le virus dimmunodficience humaine (Vih) un stade avanc, afin de rduire le risque dinfection bactrienne quand les autres traitements sont inappropris.biograstim, Filgrastim ratiopharm, ratiograstim, tevagrastim peuvent galement tre utiliss chez lespatients qui sont sur le point de donner des cellules souches sanguines en vue dune transplantation,pour aider la moelle osseuse produire ces cellules.ces indications sont identiques celles de neupogen.Filgrastim Hexal, Zarzio (Spcialits identiques commercialises sous deux dnominations diffrentes)Quatre tudes ont t menes pour examiner les niveaux de neutrophiles dans le sang sur un total de146 volontaires sains traits par Zarzio/Filgrastim hexal ou neupogen. ces tudes analysaient les effetsde ladministration unique ou rpte de diverses doses de mdicaments, soit en injection sous-cutane,soit en perfusion intraveineuse. ces tudes mesuraient principalement le nombre de neutrophiles aucours des 10 premiers jours de traitement. au cours des tudes, Zarzio/Filgrastim hexal et neupogen ontinduit des augmentations similaires des taux de neutrophiles sanguins chez les volontaires sains. cersultat a t jug suffisant pour dmontrer que les bnfices de Zarzio/Filgrastim hexal taient compa-rables ceux du mdicament de rfrence. 12 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

13. leffet indsirable le plus communment observ sous cette spcialit biosimilaire (chez plus dun patientsur dix) rside dans les douleurs musculo-squelettiques. Dautres effets indsirables sont observableschez plus dun patient sur dix, en fonction de la pathologie pour laquelle Zarzio/Filgrastim hexal estutilis.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour Zarzio Sandoz gmbh et pour Filgrastim hexal hexal ag le 06 fvrier 2009 dans lesindications suivantes :Zarzio/Filgrastim hexal est utilis pour stimuler la production de globules blancs dans les situationssuivantes : pour rduire la dure de la neutropnie et lapparition de la neutropnie fbrile chez les patients recevant une chimiothrapie ; pour rduire la dure de neutropnie chez les patients recevant un traitement destin dtruire les cellules de moelle osseuse avant une transplantation de moelle osseuse, si ces patients prsentent un risque de neutropnie svre prolonge ; pour augmenter les taux de neutrophiles et rduire les risques dinfection chez les patients atteints de neutropnie, qui prsentent des antcdents dinfections graves rptition ; pour traiter les neutropnies persistantes chez les patients infects par le virus dimmunodficience humaine (Vih) un stade avanc, afin de rduire le risque dinfection bactrienne quand les autres traitements sont inappropris.Zarzio/Filgrastim hexal peut galement tre utilis chez les personnes qui sont sur le point de donnerdes cellules souches de sang en vue dune transplantation, pour aider la moelle osseuse produire cescellules.ces indications sont identiques celles de neupogen.Nivestimnivestim a t compar neupogen lors dune tude principale portant sur 279 femmes souffrant duncancer du sein traites par des mdicaments anticancreux. le principal critre defficacit se basait surla diminution de lintervalle de temps au cours duquel les patients prsentaient une neutropnie grave.les tudes ralises avec nivestim ont montr quil est comparable neupogen. Dans ltude principale,les patients sous nivestim souffraient dune neutropnie grave pendant une priode similaire celle despatients sous neupogen.leffet indsirable le plus couramment observ sous nivestim (chez plus dun patient sur dix) rside dansles douleurs musculo-squelettiques. Dautres effets indsirables sont observables chez plus dun patientsur dix, en fonction de la pathologie pour laquelle nivestim est utilis.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunionEuropenne pour nivestim hospira uK limited le 8 juin 2010 dans les indications suivantes : pour rduire la dure de la neutropnie et lapparition de la neutropnie fbrile chez les patients sous chimiothrapie qui est cytotoxique ; Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 13

14. pour rduire la dure de la neutropnie chez les patients recevant un traitement destin dtruire les cellules de moelle osseuse avant une transplantation de moelle osseuse, si ces patients prsentent un risque de neutropnie svre prolonge ; pour augmenter les taux de neutrophiles et rduire les risques dinfection chez les patients atteints de neutropnie, qui prsentent des antcdents dinfections graves rptition ; pour traiter les neutropnies persistantes chez les patients infects par le virus dimmunodficience humaine (Vih) un stade avanc, afin de rduire le risque dinfection bactrienne quand les autres traitements sont inappropris.nivestim peut galement tre utilis chez les personnes qui sont sur le point de donner des cellulessouches de sang en vue dune transplantation, pour aider la moelle osseuse produire ces cellules.ces indications sont identiques celles de neupogen.5.3. Somatropinela Somatropine est identique une hormone de croissance qui favorise la croissance pendant lenfanceet ladolescence, et influence galement la faon dont le corps prend en charge les protines, la graisseet les glucides. les mdicaments de rfrence de ces mdicaments biosimilaires sont genotropin ouhumatrope. les proprits pharmacocintiques du produit biosimilaire et du mdicament de rfrencedoivent tre compares dans une tude incluant des sujets recevant une dose unique de chaque spcialitpar voie sous-cutane. il est galement demand aux laboratoires pharmaceutiques en charge du dve-loppement des mdicaments biosimilaires la Somatropine de fournir des rsultats issus dau moins unetude clinique randomise comparative.lobtention de ces donnes permet lextrapolation dautres indications dj autorises pour lhormonede croissance de rfrence, mais non tudies lors du dveloppement clinique du produit biosimilaire.Omnitropeomnitrope a t tudi pour dmontrer sa similitude au mdicament de rfrence, genotropin. omnitropea t compar genotropin chez 89 enfants prsentant un dficit en hormone de croissance et nayantjamais reu de traitement. ltude a dur neuf mois ; des mesures de la taille, au dbut et la fin de ltude,et de la vitesse de croissance, pendant ltude, ont t effectues. Pour tudier la scurit domnitrope,ce mdicament a t administr 51 autres enfants pendant un an au plus. au bout de neuf mois, lestraitements par omnitrope et genotropin ont permis dobtenir des augmentations similaires en taille eten vitesse de croissance (quivalentes une augmentation de 10,7 cm par an avec les deux mdicaments).il a donc t dmontr quomnitrope est aussi efficace que genotropin.les effets indsirables observs avec omnitrope taient de type et de gravit similaires ceux observsavec le mdicament de rfrence, genotropin. les effets indsirables les plus courants (observs chez 1 10 patients sur 100) sont, chez lenfant, des ractions cutanes locales et temporaires au site dinjection,et, chez ladulte, dme lger, paresthsie, douleurs articulaires et musculaires et raideurs des membres.De plus, comme avec tous les mdicaments base de protine, certains patients sont susceptibles dedvelopper des anticorps. nanmoins, ces anticorps nont aucun effet inhibiteur sur la croissance. 14 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

15. la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunionEuropenne pour omnitrope Sandoz gmbh, le 12 avril 2006 dans les indications suivantes :omnitrope est utilis chez lenfant : prsentant des troubles de la croissance en raison dun dficit en hormone de croissance ; de petite taille en raison dune insuffisance rnale chronique ou dun syndrome de turner ; de petite taille car il est n petit pour son ge gestationnel et na pas rattrap son retard de croissance lge de quatre ans ou plus tard ; Syndrome de Prader-Willi ; omnitrope est administr pour amliorer sa croissance et sa composition corporelle (rapport graisse/masse musculaire). le diagnostic doit tre confirm par un test gntique appropri.omnitrope est galement utilis chez ladulte prsentant un dficit marqu en hormone de croissance,en tant que thrapie de substitution.ValtropinValtropin a t tudi pour dmontrer sa similitude au mdicament de rfrence, humatrope. Valtropina t compar humatrope sur 149 enfants prsentant un dficit en hormone de croissance et nayantjamais reu de traitement. ltude a dur 12 mois ; des mesures de la taille des enfants au dbut et la finde ltude et de la vitesse de croissance pendant ltude ont t effectues. au bout de 12 mois, lestraitements par Valtropin et humatrope ont permis dobtenir des augmentations similaires de la taille etde la vitesse de croissance (vitesses respectives de +11,4 et +10,5 cm par an). il a donc t dmontr queValtropin tait aussi efficace quhumatrope.les effets indsirables observs avec Valtropin ont t de type et de gravit similaires ceux observsavec le mdicament de rfrence, humatrope. les effets indsirables les plus courants (observs chez 1 10 patients sur 100) sont : chez les enfants, dme lger, ractions cutanes locales temporaires, tauxfaibles dhormone thyrodienne ; chez les adultes, cphales, oedme, engourdissement, fourmillements,douleurs et troubles articulaires et douleurs musculaires. De plus, comme avec tous les mdicaments base de protines, certains patients peuvent dvelopper des anticorps. nanmoins, ces anticorps nontaucun effet inhibiteur sur la croissance.la commission europenne a dlivr une autorisation de mise sur le march valide dans toute lunioneuropenne pour Valtropin bioPartners gmbh le 24 avril 2006 dans les indications suivantes :Valtropin est indiqu pour les enfants dans les cas suivants : enfants prsentant des troubles de la croissance en raison dun dficit en hormone de croissance (traitement substitutif) ; enfants sont le dficit de croissance est d au syndrome de turner, confirm par une analyse chromosomique ; enfants pr-pubres, qui nont pas grandi en raison dinsuffisance rnale chronique.Valtropin est galement indiqu pour les adultes dans le cas suivant : patients adultes prsentant un dficit marqu en hormone de croissance (traitement substitutif). Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 15

16. 6. nouvelle gnration de mdicaments biosimilairesAnticorps monoclonaux biosimilairesles anticorps sont des protines produites par certains types de globules blancs et qui reconnaissent defaon spcifique des cibles appeles antignes (microbes, toxines). les anticorps monoclonaux sont descopies identiques danticorps naturellement prsents dans lorganisme et sont utiliss dans le traitementde diverses maladies. Plusieurs anticorps monoclonaux peuvent partager certaines proprits sans for-cment avoir le mme mcanisme daction. leur structure est complexe et leurs proprits physicochi-miques, biologiques et fonctionnelles doivent tre pleinement caractrises. comme pour tout mdicamentissu des biotechnologies, il est possible de dvelopper un anticorps monoclonal biosimilaire un anticorpsmonoclonal de rfrence.Figure 5 : Les substances biologiques sont des molcules complexes tant par leur taille que leurconformation spatiale et leur formule chimique. Produit Anticorps Cytokine Chimique Monoclonal Aspirine EPO Mab 180 Da 34000 Da 150 000 Dala comparaison des proprits pharmacocintiques et pharmacodynamiques du produit biosimilaire etdu produit de rfrence fait partie intgrante du dveloppement dun anticorps monoclonal biosimilaire.lobjectif principal reste de dmontrer la comparabilit chez une population homogne de sujets afin derduire au maximum toute variabilit dans la rponse au traitement et den simplifier linterprtation. Side telles donnes ne peuvent tre fournies, il sera demand de dmontrer la similarit clinique partirde rsultats issus dtudes comparatives, randomises, et de prfrence en double aveugle.lextrapolation dautres indications dj autorises pour lanticorps monoclonal de rfrence, mais nontudies lors du dveloppement clinique de lanticorps monoclonal biosimilaire, dpend des rsultats destudes de comparabilit et doit tre pleinement justifie. Si lexercice de biosimilarit est uniquement bassur les proprits pharmacodynamiques du produit et si dautres mcanismes daction sont impliqus, ilpourra tre demand la compagnie pharmaceutique en charge du dveloppement du produit biosi-milaire de nouvelles donnes cliniques (tests fonctionnels, nouvelles tudes cliniques).aucun anticorps monoclonal biosimilaire nest autoris lheure actuelle en Europe. les brevets danticorpsmonoclonaux dj commercialiss tels mabthera (rituximab, roche), herceptin (trastuzumab, roche) ouremicade (infliximab) tomberont dans le domaine public dans les cinq prochaines annes. la versionprliminaire dun guide dcrivant les donnes pr-cliniques et cliniques requises pour lobtention duneamm dun anticorps monoclonal prtendant tre similaire un autre dj autoris est en consultation surle site internet de lagence Europenne du mdicament (Ema). 16 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

17. 7. march des mdicaments biosimilairesla pntration des produits biosimilaires en Europe nest actuellement pas comparable celle des mdi-caments gnriques car contrairement ces derniers, les produits biosimilaires ne sont ni substituables,ni interchangeables. ces produits sont de plus nouveaux sur le march et leur efficacit et scurit peuconnue des prescripteurs. Six spcialits biosimilaires taient commercialises en France en 2010 (binocrit,retactit (potine afla), Zarzio, ratiograstim, tevagrastim (Filgrastim) et omnitrope (hormone de croissance)).Si ces produits sont en moyenne 30 % moins chers que les produits de rfrence ils ne reprsentaienten valeur en 2010 que 9,4 % du march cibl en 2010. linstar des mdicaments gnriques, leurcommercialisation et larrive prochaine de nouveaux produits biosimilaires devrait provoquer une baissemcanique du prix des produits biologiques de rfrence.Figure 6 : Part de march des produits biosimilaires en France en 2010 Parts de march biosimilaires 2010 Epoetin alfa !! ! Filgrastim !!!! ! GH !! ! BS BS 5% BS 9% 25% R R 75% R 95% 91% BS: Biosimilaires; R: Produit de rfrence Epoetine alfa: R: Eprex, BS: Binocrit, Retacrit Filgrastim: R: Neupogen, BS: Zarzio, Ratiograstim, Tevagrastim GH: R: Genotropin, BS: Omnitrope Sources AfssapsFigure 7 : Ventes des produits biosimilaires en France en 2010 (millions ) Ventes biosimilaires 2010 (millions ) 11,9 GH 124,1 10,2 Filgrastim 29,8 12 Epoetine alfa 207,1 0 50 100 150 200 250 BS R BS: Biosimilaires; R: Produit de rfrence Epoetine alfa: R: Eprex, BS: Binocrit, Retacrit Filgrastim: R: Neupogen, BS: Zarzio, Ratiograstim, Tevagrastim GH: R: Genotropin, BS: Omnitrope Sources Afssaps Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 17

18. 8. bon usage des mdicaments biosimilairesles mdicaments biosimilaires sont en principe autoriss pour traiter les mmes maladies que le mdi-cament de rfrence. un mdicament biosimilaire peut toutefois avoir moins dindications que le mdi-cament de rfrence, le plus souvent faute dtudes probantes defficacit et de scurit dans lindicationconcerne alors que le mcanisme daction exige que ces tudes soient fournies.le concept de biosimilarit suppose que les doses recommandes soient les mmes que celles du mdi-cament de rfrence. Dans tous les cas il importe avant prescription de vrifier le rsum des caractris-tiques du produit (rcP) de chaque spcialit afin de vrifier dventuelles diffrences avantprescription.Pour un mme patient, les changements multiples ou frquents de traitement entre mdicaments dclarssimilaires (y compris le mdicament de rfrence), expose un risque plus lev de rponse immunolo-gique contre la protine dintrt thrapeutique et rend difficile le suivi des effets indsirables, en particulierdorigine immunitaire. il sera en effet impossible daffirmer, en cas de changement frquent de mdicament,lequel des traitements quivalents est responsable de leffet indsirable observ.En consquence, pour assurer le suivi de pharmacovigilance et la scurit des patients, lafssaps recom-mande de traiter dans la mesure du possible un mme patient avec un seul produit sans procder deschangements lintrieur dune famille de biosimilaires et dassurer la traabilit et la surveillance adaptedu patient si un changement de traitement a t dcid par le mdecin traitant. 18 afssaps - rapport dexpertise - juillet 2011

19. 9. lienshttp://www.afssaps.frhttp://www.ema.europa.eu Des mdicaments issus des biotechnologies aux mdicaments biosimilaires : tat des lieux 19

20. 22715 LAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant143/147, boulevard Anatole France - F-93285 Saint-Denis Cedex - tl. +33 (0) 1 55 87 30 00 - fax +33 (0) 1 55 87 30 12 www.afssaps.fr