Mercredi de la science - Institut français Oslo - Christel Van Besien - avril 2011

15/04/2011

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Les Mercredis de la Science

LA MALADIE DE PARKINSON

Actualités & perspectives

Dr Christel VANBESIEN, Ph.D.

Conférence/Débat Institut Français d’Oslo - 6 Avril 2011

Univ. Lille Nord de France - USTLINSERM UMR837 / JPArc – Equipe 6

Dr James Parkinson, 1755-1828.

Une leçon de médecine avec le DrCharcot à la Salpêtrière , Pierre AndréBrouillet (1887).

Dick notices that Say is trembling.

“Why dost thou quiver, man” he asks.

Say responds:

“The palsy and not fear provokes me.”

William Shakespeare, 1564-1616.

Henry IV (1597)

La maladie de Parkinson: épidémiologie (1)

� ~ 6,5 millions de personnes atteintes dans le monde

�En Europe : 1,8 - 2 % des personnes âgées de plus de 65 ans10 à 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants / an

�En France : plus de 150 000 personnes atteintes~ 8 000 à 10 000 nouveaux cas par an10 à 20% non diagnostiqués…

The EUROPARKINSON Collaborative Study (1997), J Neurol Neurosurg Psychiatry, 62(1):10-5.

�Maladie neurodégénérative de l’adulte la plusfréquente après la maladie d’Alzheimer

�Prévalence augmente en fonction de l’âge:

• entre 65 et 69 ans : 0,9 %

• de 85 à 89 ans : 5,1 %

�� L’augmentation de l’espérance de vie laisse prévoir un accroissement du nombre de malades…

• > 90 ans : 6,1 %

La maladie de Parkinson: épidémiologie (2)

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Ganglions de la base et structu-res associées :

Caudé

Globus Pallidus

Putamen

Noyau sous thalamiqueSubstance

noire

Noyau ventro-latéral du thalamus

(mésencephale)

Striatum

�Maladie liée à l’âge

�Affectioncérébralecaractériséepar une mortlente etprogressivedes neuronesde la parscompacta dela substancenoire

La maladie de Parkinson: définition

1. La maladie de Parkinson : symptômes cliniques et éléments de diagnostic

SYMPTÔMES CARDINAUX

• Tremblement de repos

• Bradykinésie

• Rigidité

• Instabilité posturale

D’après Sir Richard Glower (1886)

La maladie de Parkinson Symptomatologie motrice (1)

& Paul Richer (1880)

• MOTRICES: akinésies de fin de dose, effets ‘ON/OFF’,dyskinésies , freezing, chutes…

• PSYCHIATRIQUES: anxiété, dépression, troublescognitifs, démence, hallucinations, états confusionnels…

• PHYSIOLOGIQUES: troubles digestifs, cardio-vasculaires, vésiosphinctériens, sexuels, oculaires,ostéo-articulaires, cutanés, du sommeil…

La maladie de Parkinson Complications

La maladie de Parkinson Diagnostic

�Aucun test diagnostique de certitude du vivant du patient

�Défi: distinguer la MP d’autres maladies apparentées (DLB, PSP,FTDP-17...)

�Consensus: échelles de Hoehn & Yahr / UPDRS⇒ Evaluation des capacités mentales, du comportement, de l’humeur, des

activités quotidiennes & des fonctions motrices

�Diagnostic de MP probable si :

1) Au moins 2 des 3 symptômes moteurs majeurs sont présents

2) Les symptômes sont asymétriques au début

3) Ces symptômes ne sont pas liés à des causes secondaires(médicaments / AVC...)

4) Amélioration des symptômes sous L-DOPA

�LA LUNE DE MIEL

Diagnostic posé, traitement instauré, disparition des symptômes

�LA PHASE DES FLUCTUATIONS (= déclin)

⇒ Etat de satisfaction (du patient & du médecin) : 3 à 8 ans

Apparition des fluctuations motrices, majoration de lasymptomatologie, 1ères complications

⇒ ↑ des doses médicamenteuses / ↓ des bénéfices thérapeutiques

�LA PHASE DE PERTE D’EFFICACITE DE LA L-DOPAAccentuation des symptômes et complications, perted’autonomie& perte de l’efficacité des traitements

⇒ Décès du patient

La maladie de Parkinson Evolution

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2. Caractéristiques neuropathologiques de la maladie de Parkinson (MP)

Coupe axiale passant par le mésencéphale

Cerveau d’un sujet témoin Cerveau d’un patient parkinsonien

�� Dépigmentation de la région cérébrale au niveau de la SN.

La maladie de Parkinson Aspects neuropathologiques (1)

La maladie de Parkinson Aspects neuropathologiques (2)

Photos: C-A. Maurage

Spillantini et al. (1998)

Brochard et al. (2009).

⇒⇒⇒⇒ Diagnostic neuropathologique requis

pour confirmer le diagnostic clinique

3. Prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (1)

La synapse dopaminergique :MALADIE DE PARKINSON

- ↓ neurones DA

- ↓ [DA] dans le striatum

�� Symptômes moteurs

Restaurer les taux de DA striatale

??

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La maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (2)

�� Précurseurs de la Dopamine, inhibiteurs de la dégradation, agonistes…

La maladie de Parkinson Thérapies alternatives (1)

�� Pour bloquer une des structures du circuit cérébral dontl’hyperactivité est responsable de la symptomatologie

Thermocoagulation : lésion de la structure (unilatéral)

Neurostimulation : stimulation chronique ou « à la carte »

- Différentes cibles neuroanatomiques en fonction des symptômes

- Différentes techniques :

�� Traitements neurochirurgicaux

3- Anesthésie

4- Rasage, trépanation…

2- Positionnement du cadre stéréotaxique

1- Localisation précise de la cibleanatomique (IRM, ventriculo-

graphie, angiographie)

• Stimulation cérébrale profonde


6- Lente insertion d’une micro-électrode d’enregistrement vers lacible anatomique

5- Anesthésie locale (→ coopération

du patient pendant la chirurgie)

7- Vérification fonctionnelle (neurologue)8- Mise en place de l’électrode

définitive

9- Fixation sur l’os et externalisation du cablage

10- Implantation du boîtier de stimulation sous AG

10- Programmation électronique du stimulateur après récupération de la neurochirurgie

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Medtronic®

- Programmation initiale : 2-4 semaines post-chirurgie

- Ajustements fréquents les 3 premiers mois

- Remplacement des neurostimulateurs tous les 3 à 5 ans

�� Suivi des patients


- Tout patient parkinsonien :

�� En bon état général

�� Qui a déjà suivi une thérapie L-DOPA

�� Qui commence à développer des complicationsmotrices

↓ doses médicamenteuses

� Meilleure réponse motrice

au cours de la journée

� Pas de fluctuations, ni de

dyskinésies, ni de

mouvements involontaires


�� Qui est candidat ?


�� Greffes de neurones dans la SN

Neurones mésencéphaliques humains (fœtus de 6-9semaines): structure riche en neurones DA mais pbs éthiques(alternative : cellules souches cérébrales ?)

D’après P. Hantraye (Caen)

Implantation stéréotaxique


�� Localisation de la cible neuro-anatomique (IRM)

�� Injection intracérébrale (stéréotaxie)


→Restauration des taux de DA dans les ganglions de la base

�� Greffes de neurones dans la SN: résultats

D’après P. Hantraye (Caen)

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Nat. Med (2008) 14(5): 501-503.

�� Greffes de neurones dans la SN: suivi à 15 ans

�� NE GUERIT PAS LES PATIENTS !

4. Etiologie de la maladie de Parkinson

La maladie de ParkinsonEtiologie (1)

Locus Gène Transmission Age moyen de début

PARK1

PARK2

PARK3

PARK4

PARK5

PARK6

PARK7

PARK8

PARK9

PARK10

PARK11

Corps de Lewy

+

- (sf pr 1 cas)

+

+

ND

ND

ND

+

ND

4q21-22

6q25-27

2p13

4p15

4p14

1p35-36

1p36

12p11.2-q13.1

1p36

1p32

2q36-q37

Xq21-q25

SNCA

Parkine

UCH-L1

PINK1

DJ-1

LRRK2

AD

AR

AD

AD

AD

AR

AR

AD

AR

∼∼∼∼ 45 (20-85)

∼∼∼∼ 30 (7-72)

∼∼∼∼ 59 (37-89)

∼∼∼∼ 33

∼∼∼∼ 50

∼∼∼∼ 40 (30-68)

∼∼∼∼ 33 (27-40)

∼∼∼∼ 51

JuvénileATP13A2

SNCA

GIGYF2

PARK12

PARK13

AD

2p12 sporadiqueHTRA2

∼∼∼∼ 65.8

variable

�� Formes familiales : 7 à 15%

- PARK 14: GBA- PARK 15: FXBO7- Nurr 1- Sca2- Tau- FMR1- …

�� Plus de 85% des cas sont sporadiques

La maladie de ParkinsonEtiologie (2)

�� Rôle de l’environnement

MPTP

méthyl-4-phényl-1’,2’,3’,6’-

tétrahydro-pyridine

MPTP

Paraquat

CH3N+ MPP+

� Données épidémiologiques

Ann. Neurol. (2006) 60:197-203.

Etude de cohorte (143 325 individus)

Risque relatif

Pesticides ��augmentation

de 70% du risque de MP

Ann. Neurol. (2009) 66:494-504.

Etude cas-contrôle (784 individus, dont 224 patients parkinsoniens)

�� Association entre MP et exposition professionnelle aux pesticidesOR (95% CI) = 1,8 (1,1-3,1)

Roténone

La maladie de ParkinsonRôle des pesticides (1)


Insecticide végétal naturel extrait des racines deplantes de la famille des légumineuses originairesd’Amérique centrale et d’Afrique (espèces Derris elliptica,Lonchocarpus nicou ou Tephrosia vogelii …)

Plants et racines de Derris en Amazonie.

� La roténone

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� Toxicité ? Modèle de syndrome parkinsonien par exposition au pesticide Roténone (R)

Betarbet et al., Nat. Neurosci. 2000, 3(12):1301-6.



La maladie de ParkinsonEtiologie

�� Facteurs inversement corrélés

- TABAC

- CAFE

�� Rôle de la nicotine (récepteurs nicotiniques) dans la MP ?

MALADIE MUTIFACTORIELLE

Age

Interactionsgènes - environnement

La maladie de ParkinsonEtiologie

Gènes

Environnement

Facteurs de risque

5. Recherches en cours et perspectives thérapeutiques

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Asymptomatique Préclinique

Symptômes modérés

Maladie déclarée

Symptômes modérés

La maladie de ParkinsonVers un diagnostic plus précoce

Traitement

↓ 50% neurones DA (SNpc)

C.A. Maurage

Bernheimer et al. (1973); Riederer & Wuketich (1976)

1. Améliorer le diagnostic �� plus précoce ?

2. Améliorer la prise en charge thérapeutique �� neuroprotection ?

3. Améliorer nos connaissances de la physiopathologie et de l’évolution de la maladie

Stratégies de recherche

Traitement

CAUSES : multifactoriellesCAUSES : multifactorielles

Symptômes discrets

Asymptomatique Préclinique Déclarée

�� Facteurs environnementaux

�� Facteurs génétiques

Photos: C.A. Maurage

- Hyposmie- Dépression- Sommeil- Constipation- Anomalies électrophysiologiques- …

Symptômes moteurs

50% de pertes DA dans la SNpc


Chartier-Harlin et al, Lancet (2004); Ross et al, Ann Neurol. (2008); Ibanez et al, Arch Neurol. (2009); Mutez et

al. (2011)

Famille P59 : duplication SNCA (4.9 Mb, ~ 33-34 gènes)

1 sujet asymptomatique : III-4


- Chartier-Harlin et al, Lancet (2004)

- Ross et al, Ann Neurol. (2008)

- Ibanez et al, Arch Neurol. (2009)

Temps (sec)

-100

-50

0

50

100

150

200

-0.25 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5

ß-synchronisation59.0459.03

Delval et al., Neurology (2006)

�� Alterations chez les sujets pré-symptomatiques →

diagnostic plus précoce

59.04 (duplication)

3.70/2.3 3.8/3.0 3.6/1.35

Global Striatum Caudé Putamen

Sujet Sain (59.03)

3.17/3.06 3.71/3.51 3.28/3.14

Global Striatum Caudé Putamen

DAT Scan® ( 123I) FP-CIT


Patient

Analyses sur micropuces à ADN


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�� Dérégulation de réseaux moléculaires

impliqués dans les cerveaux MP

Calcium signalling

IL6 signalling

Toll-Like receptor signalling

Neuregulin signalling

IL 4 signalling

IL10 signalling

TGF- ββββ signalling

0.005Axonal guidance signalling

Voie canonique P(Fisher exact test)

Parkinson’s disease signalling

Leukocyte extravasation signalling

0.006

0.007

0.009

0.018

0.018

0.026

0.032

0.032

0.036

Sujet asymptomatique

Mutez et al, Neurobiol. Ageing (2010)

Sujets G2019S

Contrôles


Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée

Environnement

ARN

Maladie

Protéine Marqueur biologique

Marqueur clinique

1

2

3…..

1ers symptômes moteurs

Symptômes non moteursPas de symptôms


PatientPBMC

Asymptomatique Prémotrice Déclarée

Microcebus murinus

D. melanogaster

M. musculus C. elegans

Cellules nerveuses

Danio rerio

R. norvegicus

??

J.W.S. Van der Wereld

Health & Medicine

Mercredi de la science - Institut français Oslo - Christel Van Besien - avril 2011