PANCREATITES HEREDITAIRES

Dr. Salim KHELIFHépato-Gastro-entérologie

CHU Batna Algérie

INTRODUCTION• Déf de la PC: processus inflammatoire chronique qui aboutit à la destruction progressive du parenchyme pancréatique remplacé par une fibrose plus ou moins mutilante.

• Le Dg repose sur 3 éléments: - la présence de fibrose au sein du parenchyme - la présence de calcifications pancréatiques - des anomalies canalaires visibles sur les examens d’imagerie.

LES ETIOLOGIES

Toxique

Métabolique

Autoimmune

Obstructive

Idiopathique

Génétique

Physiopathologie des pancréatites

La pancréatite héréditaire

• Affection autosomique dominante à pénétrance incomplète du pancréas exocrine caractérisée par des poussées aigues récidivantes avec ou sans évolution à la pancréatite chronique

• Maladie rare classée parmi les maladies orphelines

• Prévalence inconnue• Environ de 700 cas rapportés aux états unis et l'Europe

HISTOIRE

Jian-Min Chen Annual reviews of medecine 2009

LES GENES IMPLIQUEES

PRSS1

SPINK1/PSTI

CFTR

Autres

Mutations du PRSS1 (gène du trypsinogène cationique)

Physiopathologie

Trypsinogène (inactif)

Trypsine (active)

PSTI (SPINK 1)

Cascade enzymatiqueAutodigestion

Pancréatite

autorégulation

mésotrypsine, enzyme Y

mutation PRSS1

Cascade enzymatiqueAutodigestion

Pancréatite

• Identifiées pour la 1ère fois en 1996 par une équipe française localisant le gène cible sur le Chr 7 (7q35)

• Whitcomb en 1996 a montré que les mutations du PRSS1 sont à l’origine des formes héréditaires de pancréatites.

• Les mutations du PRSS1 sont de transmission autosomique dominante avec une pénétrance incomplète ( 80-93%)

• Représentent plus de 90% des mutations trouvées.

• Plus de 23 mutations ont été rapportées. • Augmentation du risque de pancréatite de 1000 à 2000 fois par rapport à la population générale Jian-Min Chen Annual review of medicine 2009

Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis WJG 2008

• Les plus fréquentes: - R122H: changement de l’argenine en position 122 par une histidine altération du site d’autoclivage de la trypsine - N29I: substitution d’une asparagine par une isoleucine sur le codon 29 dont l’effet de la mutation est moins clair- les mutations R122H et N29I représentent plus de ¾ des mutations du PRSS1.

• Autres mutations plus rares: - A 16V: moins de 1% des cas, très faible pénétrance - K23R, D22G et D19A: très rares.

F. Maire, P. Lévy GCB 2009

Mutations du SPINK1 (PSTI)

SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor)

Trypsinogène (inactif)

Trypsine (active) PSTI (SPINK 1)

Pancréatite

autorégulation

- Gène SPINK1 (chr 5q) protéine de 56 AA qui inhibe l'activation du trypsinogène en bloquant son site

actif- Le SPINK1 inhibe 20% de l’activité de la trypsine dans le pancréas

Pancréatite

Mutation SPINK1

• La mutation la + fréquente (N34S): asparagine → serine• Le rôle des ses mutations n’est pas encore clair dans le

dysfonctionnement du SPINK1• Le mode de transmission et la pénétrance reste toujours

indéterminés • Considérée comme un facteur prédisposant plutôt

qu’une cause (en présence de facteurs environnementaux ou génétiques)

• Association fréquente avec les pancréatites OH (5.8% vs 0.8% dans la population générale) ce qui pourrait expliquer pourquoi seulement 5-10% des sujets alcooliques développent une PC.

• Si double mutation N34S et CFTR → risque x 900

Annual Review of medecine 2009, GCB 2009Human mutation 2007Yadav & Whitcomb Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol.2010

CFTR( gène de la mucoviscidose)

• Identifié en 1989, localisé sur le chr 7 (7q31)• Transmission autosomique récessive• Code pour une Pr- trans membranaire → canal de Cl- au pole apical des cellules de nombreux organes (poumons, intestin, pancréas, canaux biliaires…)

• Conséquences: sécrétion ductulaire pauvre en H2O et en HCO3

- → précipitation protéique → obstruction canalaire

• Environ 4% de la population générale est porteuse hétérozygotes

• Plus de 1200 mutations ont été identifiées.

F. Maire, P. Lévy GCB 2009

• Les mutations sont reparties en 6 classes selon les conséquences fonctionnelles sur la protéine:

- classe I (protéine non exprimée) ;- classe II (protéine non fonctionnelle par blocage de la

maturation) ;- classe III (protéine non fonctionnelle par blocage de

l’activation) ;- classe IV (la conductance du canal altérée) ;- classes V et VI (protéine instable et en faible

quantité).

• L’atteinte pulmonaire et l’insuffisance pancréatique exocrine sont présentes pour les mutations de classe I, II et III.

• Les mutations CFTR sont des facteurs de prédisposition génétique à la survenue de pancréatites

Critères du diagnostic positif de mucoviscidose

- une ou plusieurs caractéristiques phénotypiques - ou antécédent familial de mucoviscidose- ou trypsine immunoréactive augmentée (dépistage néonatal)

ET

- 2 tests de la sueur +- ou 2 mutations du gène CFTR - ou différence de potentiel nasal pathologique

Autres mutations plus rares

http://www.unileipzig.de/pancreasmutation

• CTRC: - identifié en 2007 par Szmola et Sahin-Toth

- rôle dans l’inactivation de la trypsine

• CASR: rôle dans l’homeostasie du calcium

• Déficit en alpha 1 antitrypsine

Implication de ces mutations dans les

pancréatites chroniques

CLINIQUE

• Sexe ratio: H = F• Le tableau le plus typique: PA récidivante évoluant vers la PC

• début des symptômes avant l’âge de 30 ans dans 90% .

• les symptômes les plus fréquents: douleurs pancréatiques récidivantes surtout chez l’enfant (83%)

Pancréatites aigues (69%)Les douleurs pancréatiques sont rarement chroniques (<1%)

Cessent quasi complètement après 30 ans d’évolution

Les pancréatites aigues sont rarement sévères

F. Maire, P. Lévy GCB 2009, Textbook of GE Yamada 5th edition 2009

DIAGNOSTIC

• Critères cliniques: pancréatite aigue récidivante ou PC chez au moins 2 parents de 1er degré ou 3 de 2ème degré dans 2 générations successives, en l’absence d’autres facteurs étiologiques.

• Critères génétiques: pancréatite aigue récidivante ou PC avec présence de mutation PRSS1.

HISTOIRE NATURELLE

Selon la série française (200 patients):• Age moyen du début des symptômes : 10 ans• Pas de différence entre les mutations pour l'âge de

début • 4% présentent une forme sévère• 34% développent une insuffisance pancréatique

exocrine• 26% développent une insuffisance pancréatique

endocrine• Adénocarcinome 5% • Médian de survie 74 ans semblable à la population

générale

The natural history of hereditary pancreatitis a national series . P Ruszniewski, P Levy Gut 2009

HISTOIRE NATURELLE

Insuff pancreatique

exocrine

Insuf panceatique endocrine

Mortalité

HISTOIRE NATURELLE

COMPLICATIONS

• Les CPL sont celles des pancréatites d’autres étiologies.

• Les CPL des poussées aigues (troubles métaboliques, défaillance multi viscérales…)

• Les CPL de la PC:- Faux kystes du pancréas- Sténose de la VBP- Sténose duodénale- Insuffisance pancréatique exocrine- Insuffisance pancréatique endocrine : diabète- Adénocarcinome du pancréas +++

PH et ADK pancréatique

• CPL la plus redoutable de la pancréatite héréditaire

• Apparition 30 à 40 ans après le début des symptômes

• Risque cumulatif de 18.7% à 60 ans et de 53.5 % à 75 ans

• Ce risque est x60 par rapport à la population général

• Le tabac augmente le risque avec une apparition plus précoce de 15 à 20 ans par rapport aux non fumeurs

• Le type de mutation, le sexe et l’origine paternelle ou maternelle du la mutation n’influencent pas l’incidence du Kc

The pancreas 2nd edition 2008Rebours, Lévy, Ruszniewski Dig and liver Dis 2011

• D’abord:- Confirmer le Dg de pancréatite aigue ou PC- Rechercher les causes fréquentes- Rechercher des causes rares notamment les causes

obstructives tumorales

• Recommandations sur la pratique des tests génétiques:

- Avant le test, expliquer la nature de l’examen, la signification des résultats et ses conséquences en terme de suivi et de traitement

- Expliquer les risques (perturbations psychologiques, discrimination sociale)

- Il faut un consentement écrit- Garder le secret médical

Quand chercher des anomalies génétiques devant un pancréatite

F. Maire, P. Lévy GCB 2009

• Les recommandations du 3ème symposium international des maladies génétiques du pancréas:

Chez un sujet symptomatique ayant:

2 épisodes de pancréatite aiguë sans autre causeune pancréatite chronique idiopathiqueune histoire familiale de pancréatite chez un

apparenté au 1er ou 2nd degréprotocole de recherche

Quand chercher des anomalies génétiques devant un pancréatite

Ph. Ruszniewski FMC HGE 2005

Un épisode de pancréatite ayant nécessité une

hospitalisation.

• Au moins 2 pancréatites de causes indéterminées.

• 1 épisode avec un apparenté porteur d’une

mutation PRSS1.

• Des douleurs abdominales récidivantes d’étiologie

indéterminée, lorsque le Dg de PH est plausible.

• Une PC d’étiologie indéterminée lorsque le Dg de

PH est plausible.

CHEZ L’ENFANT

symptômes évocateurs de mucoviscidose ?

Pancréatite chronique ou pancréatites aiguës récidivantes

Histoire familiale ?

oui non

PRSSI (R122H, N29I)

âge < 40 ans ?

oui non

CFTR

alcool ? autres facteurs de risque ?

oui

pas de test génétique

non

SPINK 1 (N34S)PRSSI (A16V)

Teich J Gastroenterol 2002

TRAITEMENT

• Pas de traitement spécifique• Le trt n’est pas différent à celui des pancréatites

chroniques d’autres étiologies• Basé sur : Règles hygièno diététiques: - arrêt des facteurs favorisant: tabac+++, alcool… - repas pauvres en gras, riches en anti oxydants et en vitaminesTrt médical: - douleur → analgésiques - insuffisance pancréatique: supplémentation enzymatique, PEC nutritionnelle - insuffisance pancréatique endocrine (diabète) : insulineTrt endoscopique: sphincterotomie pancréatique,

dilatation des sténoses, prothèse, extraction de calculs…

Trt chirurgical: fenestrations des pseudo kystes, by-pass digestif ou biliaire en cas de sténose, pancréatectomie en cas d’ADK…

Prévention et dépistage du Kc

• Du fait du risque élevé du Kc du Pc en cas de PH notamment chez les fumeurs il faut recommander un arrêt définitif du tabac

• Recommandation du groupe français du pancréas pour le dépistage du kc chez les patients porteurs d’une mutation PRSS1 ou ayant le critère généalogique:

- Le dépistage débute dés l'âge de 35 ans- Bilan initiale: TDM pancréatique, pancréato IRM et

échoendoscopie- TDM et IRM répétée chaque année, si anomalie →

échoendoscopieF. Maire, P. Lévy GCB 2009

- Si anomalie (dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspectes) :

Prévention et dépistage du Kc

Pancréas gauche

Pancréatectomie gauche

Pancréas droit

Dysplasie de ht grade

Pancréatectomie totale

Dysplasie de bas grade

surveillance

Dysplasie modérée

Pancréatectomie totale ?

Surveillance? F. Maire, P. Lévy GCB 2009

POINTS FORTS A RETENIR

• 3 gènes jouant un rôle important: PRSS1, SPINK1, CFTR.

• Facteurs prédictifs: - histoire familiale de pancréatite. - âge jeune de début• Recherche des mutations PRSS1: indications établies

• Recherche des mutations SPINK11 et CFTR: pas de consensus.

• Ne pas négliger la recherche d’autres causes

• Conséquence de la découverte d’une cause génétique limitées en l’absence de:

- trt curatif de la pancréatite héréditaire - trt préventif des poussées - prévention efficace du kc (pas de consensus de dépistage)• L’arrêt du tabac et de l’alcool reste la seule mesure préventive recommandée qui diminue la progression de la PC.

POINTS FORTS A RETENIR

MERCI