Recherche de nouvelles molécules antipaludiques

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Docteur Ludovic RABARISON

MD,MPHANTSIRANANA

Madagascar

Atelier paludisme 2005

Plan� Introduction- Pourquoi la recherche de nouvelles molécules

antipaludiques?� Méthodes de recherche pour avoir les nouvelles

molécules antipaludiques� Conclusion Mots clés : paludisme – cycle parasitaire -

antipaludiques – séquençage du génome du protozoaire - recherche - nouvelles molécules

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Pourquoi la recherche de nouvelles molécules antipaludiques ?

Comment peut- on avoir de nouvelles molécules antipaludiques (la recherche)?

Médecine traditionnelle et plantes médicinales

- Plantes médicinales source potentielle de nouveaux médicaments ou molécules inconnues point de départ pour la synthèse de nouveaux médicaments

- Propriétés antipaludiques de certaines plantesprouvées scientifiquement

Exemple :- Quinine purifiée de l’écorce de Cinhona (Amérique

latine) dès 1820- Groupe artémisinine dérivant d’Artémisia annua de l’Asie

(chine)(www.a360.org/voyages/paludisme3.htm)

Médecine traditionnelle (Suite)

Etudes récentes de Nkunya et al 1992- Existence de nombreuses molécules ayant une

activités antipaludiques variables, extraites de plantes médicinales de la Tanzanie in vitro

- 3 extraits plus actifs à partir des tubercules du rotundus L (Cyperaceae),le rootbark de Cyperus de l’opposia Vahl de Hoslundia (labiatae), et le rootbackdu camara Lantana (Verbenaceae)


Recherche faite à Madagascar sur la capacité antipaludiqued’une plante appelée Zanthoxylium Tsihanimposa originairede la région orientale de Madagascar à partir des alcaloÏdes(Randrianarivelojosia M et al IPM Madagascar 2003)


� Enjeu : favoriser le développement des initiatives visant à recenser les plantes (test en la laboratoire des plantes , voir leur toxicité ou non, l’activité anti-parasitaire)

Recherche pharmacologique ciblée

1. Interférence sur le cycle parasitaire par inhibition du métabolisme d’un phospholipide majeur (phosphatidycholine) des membranes :

1.1 Proposition des chercheurs d’une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur le blocage par un agent pharmacologique,le G25 du métabolisme du plasmodium.

Recherche pharmacologique ciblée (suite)

1.2 Succès du test in vitro chez les singes : activité antipaludique puissante à de très faibles concentrations y compris sur des souches pharmacorésistantes(Henri Vial et al du CNRS 15 février 2002)


2.Interférence sur la libération de l’hémozoine ou pigmentmalarique du cycle érythrocytaire du parasite(rôle essentiel dans l’apparition de la fièvre).

� Criblage à haut rendement ou débit = opération consistant à la mise en œuvre des robots capable d’accélérer e des étapes de mise en contact de molécules potentiellement actives en pharmacologie (candidats médicaments) avec un système biologique qui reproduit certains aspects de la vie d’un organisme ou de son dérèglement (maladie)


� Une centaine de composés actifs sélectionnés par technique de synthèse de l’hémozoine in vitro adaptable au criblage à haut rendement pour leur activité sur l’étape clé du développement du Plasmodium

(Eric Deharo et Stéphane Bertani ,CNRS)[email protected]


Exemple de molécule antipaludique issuedu criblage à haut débit :- La xestoquinone : quinone d’origine marine

bioactive obtenue par criblage sur des protéines kinases plasmodiales.Michel Chauvin, partenariat organismes publics français (CNRS, Université Toulouse III et IRD,INSERM) etnéocalédoniens (université de Nouvelle Calédonie)([email protected])

Association de molécules

En expérimentation : mise au point d’un nouveauantipaludéen : Trioxaquine (Molécule de synthèse issue dela fusion d’un noyau provenant d’un groupement typequinoléine (comme la chloroquine) et d’un groupementendoperoxyde (comme l’artémisinine)

Association de molécules (suite)

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(Equipe de Bernard Meunier laboratoire de chimie de coordination du CNRS.1997 )

Association de molécules (suite)

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� = détermination de l’enchaînement des nucléotides (quatre types :A,C,G ouT) constituant les acides nucléiques ARN ou ADN

� 2002 : achèvement du séquençage nucléotide du génome d’un protozoaire responsable de la majoritédes cas de paludisme. (Axel KHAN et Laurent RENIA )

� Connaissance des gènes déterminant la construction de la vacuole alimentaire de P.falciparum dans laquelle est dégradée l’hémoglobine des globules rouges parasités

Conclusion

1. La recherche dans les nouvelles molécules antipaludiques est souvent limitée à une seule approche pharmacologique

2. Il est temps de concentrer les efforts sur la vraie cible lePlasmodium vue les difficultés (parasitisme intracellulaire duPlasmodium,spécificité des parasites chez l’homme).

3. La connaissance de l’utilisation des plantes médicinales peut être un point de départ de la recherche sur cette plante

Références

- Ambroise -Thomas P. For new antimalarial drugs: the methods offundamental research.Méd Trop (mars).1995;55(4 Suppl):23-6.

- Axel KHAN ET AL. Vaincre le paludisme? Sciences etdevenir de l’homme;n°23:mai2003.

- Henri Vial et al . Un pas supplémentaire dans la lutte contre le paludisme.15février2002

(http://www.caducee.net/communiques/paludisme-inserm.asp)- OMS.Paludisme. Le décryptage des génomes et du parasite

(http://www.who.int/médiacentre/news/reclass/who75/fr/print. htlml) - http://www.impact-malaria.com/FR/EPS/Formations- Randrianarivelojosia M et al.Plants traditionally prescribed to treat

tazo(malaria) in the eastern région of Madagascar.Institut Pasteur de Madagascar.Malar J.2003.Jul 24;2(1):25

Health & Medicine

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