Roudot Thoraval Grossesse

DU Hépatites Virales 2010

VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant

Françoise ROUDOT-THORAVALSanté Publique, Hôpital Henri Mondor

Créteil.


VHC : femme enceinte et enfant• Femme enceinte

– prévalence de l’infection– Faut-il faire un dépistage systématique ?– relation VHC et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant

• incidence• facteurs de transmission• moment de la transmission

– problème de l’allaitement


Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte

• Similaire à celle de la population générale– dépendant du pays d’origine– de l’existence de facteurs de risque (UDIV)

• Prévalence chez les femmes en 2003-2004 :– 1,02 % tous âges confondus– augmente avec l’âge

• Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %


Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

• Recommandations actuelles : ANAES 2001= Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs

de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte :

– Prévalence similaire à celle de la population générale– Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :

• Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible• Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant• Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter



Quelques arguments pour un dépistage plus systématique• La qualité du dépistage ciblée est inégale• La grossesse représente une période privilégiée :

– médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU,

infection VHC• Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est

recommandé (taux > 2 %) �prise en charge précoce adaptée• Certaines maternités le pratiquent déjà



• Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né :– Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques :

• liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002)• Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque• Risque théorique : aucune preuve de transmission• Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de

traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse

– Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +

* European pediatric HCV network, J Hepatol 2005


Relation VHC - grossesse

• Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur

l’infection à VHC


Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C :• pas de relation entre issue de la grossesse et présence

d’anticorps anti-VHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-

• accouchement normal

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé– Âge gestationnel et poids de naissance comparables


Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

• Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 :– 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC-– Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+

• Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03)• Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96)

– Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC +• Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80)• Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13)• Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55) • Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85)• Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min

– Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV– Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilationMécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ?

SA Pergam et al, AJOG 2008


Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation

paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception »– 4 cases reports = 18 cas de grossesse

• 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux)• 5 fausses-couches• 2 avortements thérapeutiques• Aucun cas de malformation congénitale

• Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant– 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant– ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ?????

• Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception »


Influence de la grossesse sur l’infectionà VHC

• Sur le taux des transaminases ALAT– diminution au cours de la grossesse� taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 %des femmes– réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement

• Sur la virémie– augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre– phénomène de tolérance immunitaire


Evolution des ALAT et de la virémie Cau cours de la grossesse

0

100

200

300

0

1

2

3

4

5ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)

Avant la grossesse

Premiertrimestre

Secondtrimestre

Troisièmetrimestre

< 3 mois aprèsla grossesse

GROSSESSE


Influence de la grossesse sur l’infectionà VHC

• Sur les lésions histologiques– Etude cas-témoins, avant-après grossesse

cas témoins(n=12) (n=12)

Knodell 1ère biopsie 4,8 ± 1,3 5,3 ± 2,04,3 ± 3,2 ans

Knodell 2ème biopsie 8,4 ± 3,6 5,3 ± 3,3 p=0,016

en moyenne 1,6 ans après accouchement

- Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible

H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004


74

19 21 21

158

140

111

0

20

40

60

80

100

120

140

160ALAT UI/l

Réponse virologique prolongée après une grossesse

Grossesse

12/98

04/99

12/99

09/00

01/01

06/01

09/0110/01

02/02

PBH : A1F0Knodell : 3

PBH : A2F1Knodell : 11

ARN-VHC + + + + + - - - -

Génotype 4

Virémie : 6,12 logUI/ml

ALAT N

C. Barrault et al

4,26 logUI/ml PCR(50UI) - - -


Transmission mère-enfant du VHC

• Fréquence– Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :

(LTF Yeung et al, Hepatology 2001)

Global femmes ARN +taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %)taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %)

– Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005)

• 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois• 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -


Transmission mère-enfant du VHC

• Moment de la transmission :– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois

• Après rupture des membranes ou passage dans la filière– In utero :

• Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance• Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :

(J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jourpas de facteur de risque évident

• Expliquerait l’inefficacité de la césarienne


Facteurs de transmission virologiques

La charge virale chez la mère :– Relation entre importance de la CV et risque de

transmission


4010 0

10 1

10 2

10 3

10 4

10 5

10 6

10 7

Mères avec enfants non infectés

Mères avec enfants infectésd'après Otho et al, N Engl J Med 1994

Rôle de la charge viraledans la transmission verticale du VHC

DU Hépatites Virales 2010E.E. Mast et al, JID 2005


Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :

– Relation entre importance de la CV et risque de transmission• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)

– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque

• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes


Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :

– Relation entre importance de la CV et risque de transmission• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)

– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque

• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes

• Le génotype :– Même fréquence chez enfants infectés que dans la population– moindre hétérogénéité virale


Caractéristiques maternelles• Mères utilisatrices de drogue IV

– taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al)(VIH ? Charge virale ? Génotype ? )

– Non retrouvé dans l ’étude européenne

• Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission

Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE

femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 %femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 %

* 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART)Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007

• Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)


Circonstances de l’accouchement• Durée d’ouverture des membranes

– Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne• > 6h associé à OR = 9,3

• Monitorage foetal interne : OR = 6,7E.E. Mast et al, JID 2005


Circonstances de l’accouchement• Durée d’ouverture des membranes• Monitorage foetal interne• Mode d’accouchement

Transmission VHC (IC 95 %)UK EPNH ALHICE

Vaginal 7,7 (4,5-11,9)Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4)en urgence 5,9 (1,0-17,2)Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1)

Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007


Rôle de l’allaitement• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le

colostrum et le lait (15 – 50 %)• quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log

•Taux de transmission selon le type d’allaitementau sein au biberon

Yeung (2001) 6,0 % 6,3 %EPHN (2005) 4,9 % 5,7 %

• EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein


En conclusion1. Avant la grossesse : proposer un traitement

anti-viral si nécessaire, sinon après (?)2. Pendant la grossesse :

- pas de surveillance particulière- PCR (quantitative) pour évaluer le risque- pas de mesure connue pour prévenir le risque

3. Après la grossesse :- autoriser l’allaitement si la mère le désire- chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans

pour rechercher une transmission


Evolution chez l’enfant• Possibilité d’infection résolutive précoce ou

retardée– Étude Egyptienne (Shebl FM et al, J Med Virol 2009)

293 femmes enceintes anti-VHC +(203 ARN +)

2 mois

1-2 ans

2-3 ans

329 BB

33 anti-VHC + et ARN + (10 %)

15 anti-VHC+ et ARN + (4.6 %)

8 infections persistantes (2.4 %)

18 clearancesARN et Ac

7 clearancesARN

ARN 155 fois + élevé chez mères de BB avec infection persistanteque BB ayant une infection résolutive


Mère anti-VHC +

Contrôler VIHARN du VHC ?

ARN VHC indétectable ARN VHC positifPas de risque

détection précoce étude différée +++(inquiétude familiale)

ARN VHC à 3 mois

ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contaminationvérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ansvers 2 ans 3-6 mois plus tard

Si ARN + : surveiller anti-VHCARN VHC et ALAT +/- ARN VHCEvaluer à 3 ans et ALATSociété Française de Pédiatrie


VHB : femme enceinte et enfant

• Femme enceinte– prévalence de l’infection– dépistage de l ’infection– relation VHB et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant avant 1992– prévention :

• Pendant la grossesse ?• séro-vaccination anti –HBs à la naissance


Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte

• Portage chronique de l ’Ag HBs :– Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2003– Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %

nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %• Hépatite aiguë B pendant la grossesse:

incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997.


VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

19

70102030405060708090

0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998


VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

19

70102030405060708090

0 à 12 13 à 15 16 à 20

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

25 à 27 28 à 32 33 à 36 37 à 46 Age en 2010


Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte

• Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse⇒ permet le diagnostic du portage chronique

de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre

• Respect de l’obligation ?– France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB– France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%,

pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB


Compliance aux programmes de dépistage del’Ag HBs au cours de la grossesse, hors France

Italie Grèce8 régions, ES publics et privés tout le pays, pendant 15 j ≈ 12.000 femmes enceintes ≈ 3.800 femmes enceintes

Recherche de l’Ag HBs91.8 % 91.3 %

Facteurs de non recherche Femme immigrante femmes immigrantesFamille > 4 membres - albanaises, gitanes ++Suivi en hôpital privé suivi en hôpital public

Sérovaccination des enfants95 % à la naissance (maternité) 100 %

T. Stroffolini et al, Vaccine 2003, V. Papaenvangelou, BMC Infect Dis, 2006


Relation VHB - grossesse

• Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur

l’infection à VHB


Influence du VHB sur le déroulementde la grossesse

� Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +:• accouchement normal• pas de relation entre issue de la grossesse et

présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale

(en dehors de l ’hépatite aiguë)�Etude négative récente


Etude chinoise : impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse

• Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque• 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées • Plusieurs complications prénatales• En analyse multivariée :

– Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)– Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)– Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)

• Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..)

KY Tse et al : J Hepatol 2005


Influence de la grossesse sur l’infectionà VHB

• Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable

(A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) :– soit stable – soit augmente d’1 log en fin de grossesse ou juste après

accouchement• cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la

réplication virale dans les mois suivant l ’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989)

• Possibilité d’exacerbation après accouchement– ↑ ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement– chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par

Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)


Transmission mère-enfant du VHB

• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + :Marqueur sérique Risque de transmissionchez la mère néonataleAg HBe + 90-95 %HBV-DNA + # 100 %anti HBe + 20 %


Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

Schéma vaccinal recommandé en France


Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

(VACCIN IM)Dose supplémentairePour <2kg, <32sem

Schéma vaccinal recommandé en France

Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois)Respect de cette recommandation ?


Transmission mère-enfant du VHBmalgré séro-vaccination

• Une séro-vaccination bien conduite⇒⇒⇒⇒ protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés

• Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero– Transmission périnatale– Virus mutants


Transmission in utero du VHB• Fréquence :

– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique

– 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+• Mécanisme :

– passage transplacentaire du virus ?– Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré

• Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepatitis, 2006)

– HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine• Pas de modification de l’ADN chez la mère• Marqueurs HBV chez NN :

– Absence d’Ac anti-HBS dans le groupe traité– Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)


Relation entre transmission périnatale et niveau d’ADN du VHB chez la mère

0

10

20

30

40

50

60

70

<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log

Totalgroupe HBIggroupe contrôle

Copies/ml

Taux de transmission périnatale

J. Yuan et al, J Viral Hepatitis 2006


Transmission mère-enfant du VHBmalgré séro-vaccination

Fréquence en Occident• Pas de données en France

– Dans la première année de DO des hépatites aigues B : – 2 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination– dont une hépatite fulminante mortelle

• En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs +– Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance– À 5-14 ans après immunisation :

• 17 (3,3 %) anti-HBc +• dont 3 (0,6 %) Ag HBs +• 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml


Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite

• Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++– accouchement difficile avec ↑ durée de rupture des membranes

0

10

20

30

40

50

60

<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log Copies/mlADN du VHB chez la mère

Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)


Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien conduite

• Prévention :– Traitement anti-viral chez la mère pour ↓ la charge virale

avant l’accouchement• traitement par lamivudine : inconstamment efficace

– M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8 femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35)

– SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse

– GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance

– WM Xu et al (J Viral Hepatitis 2008) : LAM 1 mois ⇒10/56 (18%) vs Placebo 23/59 (39%, p=0.014)

– Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement


Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien conduite

• Traitement par Tenofovir– Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA– Large utilisation chez les femmes VIH +

• Bonne tolérance• Pharmacovigilance : pas d’excès de malformations chez le NN• (www.APRegistry.com)

– Pas de données d’ efficacité pour prévention de transmission– Pas de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B

• L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés


Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné

• Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ?

• Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface

– Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe -

– Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination


En conclusion• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter

la transmission mère-enfant du VHB chez la majoritédes nouveaux-nés à risque

• Des problèmes persistent :– Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants nés

de mère Ag HBs +– Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal

pour une immunisation optimale– Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale,

« résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 8 log UI

Health & Medicine

Roudot Thoraval Grossesse