Michel MAKHLOUF

Maria-Nour SALIBA

Synthese

cholesterol

Pregnenolone

17OH pregnenolone

17-OH progesterone

11 desoxycortisol

Cortisol

Mecanisme d’action:

Recepteurs aux glucocorticoides

Les glucocorticoïdes agissent par le biais dun récepteur

spécifique,(des récepteurs aux stéroïdes) intracellulaires.

Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol

variable selon la cellule. On distingue 3 domaines

fonctionnels :

domaine dactivation du gène (ou de régulation

transcriptionnelle)

domaine immunogénique

domaine de liaison à lADN domaine de liaison au ligand

Proprietes pharmacodynamiques

Les glucocorticoïdes stimulent également la libération de lipocortine-1 dans l'espace extracellulaire, où elle se lie aux récepteurs membranaires des leucocytes et inhibent differentsphenomenes inflammatoires:

Réduction de la perméabilité capillaire

Réduction de la production de facteurs chimiotactiques

Réduction de la phagocytose

Blocage de la libération de sérotonine, dhistamine et de bradykinine…

Augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine 1 (anexine1) qui inhibe la phospholipase A2

puisque l’enzyme n’est pa capable de rentrer en contact avec son substrat, donc diminution de l’acide arachidonique libre (substrat)

Réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et Leucotriènes

action anti-inflammatoires

Inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la transcription de gènes des molécules proinflammatoires (TNF-α, interleukines1 et 2, cyclooxygénase 2)

Agissent par inhibition de gènes codant les cytokines

suivantes: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 et TNF-γ.

reduction de la production de cytokine reduction

de la proliferation des LT

Diminuent egalement l’immunite humorale:

l’expansion clonale des LB est reduite reduction

de la synthese des immunoglobulines

- L’inhibition de la production des prostaglandines et des

leukotriènes par blocage de la phospholipase A2.

- Inhibition de la dégranulation des mastocytes et des

basophiles (augmentation du taux d'AMP cyclique

intracellulaire)

Effets metaboliques

Induction dune série denzymes impliquées dans la

néogluco- et la néo-glycogénèse

synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et

du glycérol

avec dérèglement de

l’équilibre glycémique chez les patients diabétiques.

Augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation

sanguine (à destination du foie)

Augmentation du catabolisme des proteines

réduction de la masse musculaire voire

Le cortisol induit un catabolisme osseux global

chez ladulte et arrêt réversible de la

croissance chez lenfant.

une perte de calcium au niveau de l’os => décalcification

osseuse.

Augmentation du taux des lipides circulants

Il y a une redistribution des lipides.

Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les

redistribuent d'une manière particulière avec accumulation

au niveau de la face et du dos.

Maladie de Cushing

On parle de « syndrome de Cushing » lorsqu’un patient

pre sente un ensemble de manifestations cliniques

(sympto mes et/ou signes) qui sont apparues parce que son

organisme a ete soumis a un exce s durable d’hormones a

action « glucocorticoi de »: hypersecretion du cortisol

La manifestation la plus visible est l’apparition d’une obe site

de la partie supe rieure du corps et un aspect bouffi du visage

Les corticoi des de synthese sont une cause tres fre quente,

mais en quelque sorte previsible, voire attendue, de

syndrome de Cushing (cause iatroge ne).

le syndrome de Cushing est une affection se rieuse qui peut faire courir un risque mortel. Plusieurs e le mentscontribuent a cette gravite :

- il s’agit d’une affection rare, dont la reconnaissance est souvent tardive.

- risques de complications se ve res (cardiaques du fait de l’hypertension arte rielle, diabe tiques, infec- tieuses, psychiatriques, ...).

- l’oste oporose fait partie des complications possibles du syndrome de Cushing.

- Rarement, le syndrome de Cushing peut e tre secondaire ades tumeurs malignes : cancer du poumon avec se cre tionectopique d’ACTH ou cancer de la surre nale

fuite urinaire de potassium à lorigine dune

Action due a l’inhibition des PGs

cytoprotectrices (augmentant la sécrétion d’ions H+ et de

pepsine)

Effet psychostimulant en augmentant lexcitabilité

corticale

Action euphorisante => un état dagitation

Chez l’épileptique, favorise la survenue de convulsions

Stimulent le centre de l’appétit

Action hypopyrétique mais non hypothermisante

Action analgésique centrale.

Tendance à

- en potentialisant laction des catécholamines

- en stimulant le système rénine angiotensine.

Diminution de la libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse

A long terme, une peut

apparaître. Deux conséquences en pratique :

- Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée

de façon brutale.

- Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas

réagir à des demandes importantes de corticoïdes tel

lors d’un stress

peut survenir à larrêt

brutal de la corticothérapie et même aucours de la

corticothérapie en cas de stress.

par stimulation de la moelle

osseuse,

Bioequivalence

Tous les corticoi des n’ont pas la meme puissance anti-inflammatoire

Ex : Celeste ne 25 fois l’action de la cortisone Solupred 4 fois l’action de la cortisone

Notion de Bioequivalence :

Posologie ne cessaire pour obtenir la meme activite

anti-inflammatoire

1 cp de Solupred® 20 mg (prednisolone)

=1cp de Cortancyl® 20 mg (prednisone)

=1cp de Medrol® 16 mg (methylprednisolone)

=1,5 cp de Celestene® 2mg (3mg) (betame thasone)

PharmacocinetiqueVoies d’administrations

Orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivéssynthétiques sont bien absorbés après administration orale.

Intraveineuses: des esters hydrosolubles de ‘lhydrocortisone pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées

Intramusculaires: pour prolonger la durée des effets thérapeutiques

Locaux

- corticoïdes inhalés dans le traitement de lasthme

- crèmes pour des utilisations dermatologiques (lipophiles)

- collyres ophtalmiques

- solutions pour pulvérisations nasales

Fixation proteique

Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majoritésous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport:

- l’albumine, possédant une forte capacité mais une faibleaffinité

- la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacitémais une forte affinité

Metabolisme

Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencéepar l’administration d’inducteurs ou d’inhibiteursenzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.

Elimination

Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et

éliminés par le rein.

La demi-vie des divers produits est variable et on distingue

des drogues à durée d’action courte, moyenne ou longue.

Il faut cependant noter que la durée des effets biologiques

dépassera toujours celle de la demi-vie plasmatique

Hydrocortisone 1 1 20 mg 8-12

Cortisone 0.8 0.8 25 mg 8-12

Prednisolone* 4 0.8 5 mg 12-36

Méthylprednisolone 5 0.5 4 mg 12-36

Triamcinolone 5 0 4 mg 12-36

Bétaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54

Dexaméthasone 25 0 0.75 mg 36-54

Cortivazol 60 0 0.3 mg >60

Anti-

Inflammat.

Miner.

Cortic.

Equivalence

De doses

tps 1/2

Formes galeniques et Voies

d’administration

Triamcinolone

Kenacort

Nasacort

Cidermex

Corticotulle

Kenalcol

Localone

Mycolog

Pevisone

DexamethasoneDectancylDesocortMaxidexCorticétineDexagraneFrakidexFramyxone

MaxidrolPercutalgineAuricularumCébédexacol PolydexaChibro CadronSterdexTobradex

Deacadron

Betamethasone

Betnesol

Betneval

Célestène

Celestoderm

Diprolène

Diprosone

Célestamine

Célestène ch

Diprosalic

Diprosept

Diprostène

Fluocinolone

Synalar

Fludrocortisone

Florinef

Methylprednisolone

Depomedrol

Medrol

Solumedrol

Prednisolone

Hydrocortancyl

Solupred

Cortisol

Deliproct

Solucortef

Prednisone

Cortansyl

Indications

Prednisolone - Prednisone

Obtenues a partir du cortisol

Augmentation de l’effet des glucocorticoides

Metabolises plus lentement que la cortisone

Duree d’action intermediaire

Fluocinolone

JAMAIS VO, ni parenterale

slt usage externe

Augmentation importante

de l’activite gluco/mineral

corticoides

Fludrocortisone

Activite mineralcorticoide

importante

Duree d’action

intermediaire

Triamcinolone

Dexamethasone

BetamethasoneMetylcortisol

Augmentation de l’activite

glucocorticoides

Methylprednisolone

Meilleure activite glucoc.

(derives methyles)

PAS d’activite mineralcort.

(pas d’oedeme, pas hypoK+..)

Activite glucocort. Tres

importante

HTA (car pas d’affinite aux

R.mineralcort.)

Faiblesse musculaire

Antiinflamm. Longue duree

(dexa/beta metasone)

Effets secondaires: Voie generale

Troubles digestifs :

Ulcères gastro-duodénaux.

Constipation, pancreatites

Perforations et hémorragies digestives

Troubles hydroélectrolytiques : hypokaliémie, hypernatrémie, rétentionhydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque.

Troubles métaboliques et endocriniens :

Hyperglycémie, Syndrome de Cushing : hypercorticisme.

Insuffisance surrénalienne par atrophie corti-surrénalienne

Arrêt de la croissance, Irregularite des regles

Troubles musculo-squelettiques :

Fonte musculaire, myasthénie. Osteoporose, risque de

fractures

Troubles cutanés :

Retard de cicatrisation, hyperpilosite, acne, purpura

Troubles neuropsychiques :

Euphorie, insomnie, excitation

Troubles oculaires :

Glaucome, cataracte

Voie inhalee

Candidoses oropharyngées.

Modification de la voix.

Possibilité de bronchospasme.

Sevrage des glucocorticoides

Sevrage des glucocorticoides si:

L’effet therapeutique maximum desire a ete atteint

Le benefice therapeutique est insuffisant malgre un

traitement bien conduit

Des E.I apparus qu’on arrive pas a maitriser

Si le patient a suivi un traitement de glucocorticoïdes au long cours à hautes doses ou s'il a suivi plusieurs traitements dans un intervalle rapproché,

il faut diminuer progressivement les glucocorticoïdes jusqu'àune dose d'entretien correspondant à un équivalent de 30 mg d'hydrocortisone par jour.

Ensuite, il faut diminuer les doses progressivement par paliersde 5-10 mg d'hydrocortisone sur un mois en surveillantl'éventuelle réactivation de la maladie sous-jacente oul'apparition de symptômes de sevrage aux glucocorticoïdes(steroid withdrawal syndrome)

Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être informésde la possibilité (même si elle est faible) de la survenue d'uneinsuffisance surrénalienne pendant encore plusieurs mois, jusqu'à une année lors de situations de stress ou de maladieintercurrente qui peut nécessiter la prise de glucocorticoïdes.

Interactions medicamenteuses

Du fait de l’induction dune hypokaliémie

=> risque de de torsades de pointes avec bépridil,

érythromycine IV, fluoroquinolones…

=> Majoration de l’hypoK+: diurétiques hypoK+, laxatifs…

En relation avec les effets hyperglycémiants des corticoïdes

Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance et adaptation

posologique)

Réduction defficacité des corticoïdes par les inducteurs

enzymatiques

Mesures adjuvantes à la

corticothérapie par voie générale

Elles doivent être systématiques pour des traitements à des doses de plus de 15 mg/j pour une durée dépassant 15 jours. Elles sontd'autant plus nécessaires que la posologie et la durée de traitements sont importantes :

régime normocalorique, sans sel strict, hyperprotidique et pauvre en sucre d'absorption rapide,

supplémentation potassique par le chlorure de potassium: DIFFU-K® 1 à 3 gélules par jour,

traitement vitaminocalcique: association de calcium (1 g/j) et de vitamine D (800 UI/j) actuellement disponible dans la mêmespécialité pharmaceutique: Cacit® D3 1 sachet/j ; Ideos® 1 cp x 2/j ; Orocal® D3 1 cp x 2/j, couplé à une prévention de l'ostéoporose cortisonique par un bisphosphonate : Didronel 400 mg 1 cp par trimestre ou Fosamax 5 mg 1 cp/jour

MERCI

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