Techniques avancées en méta-analyseméta-analyse en réseau, méta-regression

Michel CucheratFaculté de médecine Laennec, Lyon

TrialResults-center, Mably

Définition

Nombreux synonymes– Méta-analyse en réseau– Méta-analyse multitraitement– « Comparaisons indirectes »

Approche visant à faire simultanément la synthèse concernant plusieurs traitements de la même « condition clinique »– Synthèse des comparaisons effectuées dans les essais– Extrapolation des comparaisons non disponibles par un processus de

« comparaison indirecte »

Plusieurs méthodes statistiques – En particulier Bayesiennes

Utilisation en évaluation des technologies de santé

Récente Exemple : prévention de la thrombose NICE janvier 2010

5

6

Lancet 2009

Formalisation des comparaisons indirectes

Comparaisons indirectes extrapolées– Adjusted indirect comparisons

reconstruction par extrapolation de l’effet de B vs Aà partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO

A Placebo B

Comparaison directe A vs B

A vs PBO B vs PBO

Comparaison indirecte de A vs B

Principe de l’extrapolation

Pour gagner en précision– Utilisation de tous les essais méta-analyse (MA)– RRa/pbo et RRb/pbo résultats de la MA

pboA

pboBAB RR

RRRR

/

//

)log(var)log(var)log(var /// pboApboBAB RRRRRR

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Total

A versus placebo

Essai 5

Essai 6

Essai 7

Essai 8

Total

B versus placeboCo

mpa

rais

on in

dire

cte

ajus

tée

(CIA

) Essai 9

Essai 10

Total A vs B

A versus B

CIA A vs B

Mixed treatment

comparisonMTC A vs B

1

2

En pratique

Utilisation d’une méthode Bayesienne– introduction d’une information initiale (apriori)– l’apriori doit être non informatif

• normal (mean=0, variance=100) pour les paramètres• gamma (0·0001, 0·0001) pour les précisions

– le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori Utilisation d’une méthode itérative

– test de la convergence– pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori pas trop

non-informatif Effet « boite noire »

– Estimation global– La précision de A vs C dépend de toutes les autres comparaisons du

réseaux

Notion d’incohérence du réseau

A

C

B

0.4

0.6

D

0.6

0.5

A

C

B

-0.6

-0.4

D

0.5

0.6

A vs B /C = 0.4+0.6=1A vs B /D = 0.6+0.5=1.1

A vs B /C=-0.6-0.4=-1A vs B /D = 0.6+0.5=1.1

Evaluation de l’incohérence

Meta-analyseA vs placebo RRA/pbo

Meta-analyseB vs placebo RRB/pbo

Meta-analyseA vs C RRA/C

Meta-analyseB vs C RRB/C

Comparaison indirecte ajustée A vs B

RRA/B

Comparaison indirecte ajustée A vs B

RR’A/B

Hétérogénéité entre les 2 comparaisons indirectes ajustéespermettant de tester l’incohérence

regroupement des 2 estimations RRA/B et

RR’A/B

Résultat final(s’il n’y a pas d’incohérence)

Chem

inA

p

lace

bo

BCh

emin

A

C

B

Etude empirique

Méthode

Résultats des comparaisons directes

Résultats des comparaisons indirectes extrapolées

Différence ?

Pour une même question thérapeutique A vs B:

Etudes empiriques

Combinaison des estimations directs et indirectes (MTC)

Les comparaisons directes sont-elles un étalon-or ?

Limites des essais de comparaison directe– Très souvent sans double insu

• Difficulté de faire un placebo d’un traitement commercialisé– NSN– Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif)– Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire)– Souvent réalisés en non infériorité

Variabilités des résultats entre essais pour la même comparaison– …

2 essais de comparaisons directes donépézil vs galatamine

Jones et al., 2004 Wilcock et al., 2003

Laboratoires Fabriquant du donépézil(Eisai Inc., Teaneck, NJ, Etats Unis, Pfizer Global Pharmaceuticals, Pfizer Inc., NY, Etats Unis)

Fabriquant de la galantamine(Janssen-Cilag, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research, Shire Pharmaceuticals)

Patients Mild to moderate Alzheimer’s disease Alzheimer’s disease

Comparaison donepezil (jusqu’à 10mg/j) or galantamine (jusqu’à 24mg/j)

galantamine (24 mg/j) or donepezil (10 mg/j)

Durée 12 weeks 53 weeks

Effectif 120 182

Critère de jugement principal/secondaires

Physicians and caregivers satisfaction with treatment/ease of use in daily practice / ADAS-cog, MMSE, DAD-ADL

BrADL, MMSE, ADAS-cog/11, NPI, Screen for Caregiver Burden

Aveugle Open Open, rater-blinded

Conclusion de l’essai Physician and caregiver ease of use/satisfaction scores, and assessments of cognition and ADL, showed significant benefits for donepezil compared with galantamine

Significant advantages were found in the treatment response to galantamine (versus donepezil) on cognition as measured by response rates on the MMSE and ADAS-cog/11

suite …

Acceptabilité des CI

Validité interne maximale (en particulier pour les comparaisons directes)

Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses

– A vs PBO– B vs PBO– A vs B

Pas d’inconsistance (si multichemin)

Intérêts– Positionner l’efficacité d’un traitement par rapport aux autres

• Même en l’absence d’essais le faisant de manière directe– Pour toutes les discussions de valeur ajoutée propre à un traitement

• Accès au marché, etc..• Recommandations, HTA, etc..

Limites– Difficultés techniques– Reconnaissance de la validité de l’approche non unanime

MÉTA-ANALYSE PROSPECTIVE

L’idéal pour remplacer un grand essai par une méta-analyse

Méta-analyse prospective– Prévue avant la réalisation des essais– Noyau commun dans les protocoles

• Traitement, dose, etc• Qualité recueil information

Intérêts– Plus facile à mettre en place que de grands essais collaboratifs

• Financements nationaux pour les études– Permet d’envisager des populations différentes pour chaque essai

• Plus grande généralisabilité • Inverse d’une démarche en sous groupes

– Contrôle du biais de publication

Exemple de CHARM

Programme d’évaluation du candesartan– 3 essais versus placebo– Insuffisance cardiaque stade NYHA 2-4– Critère principal : décès CV + hospitalisation

3 populations – CHARM added : 2548 patients avec FE<40% et IEC– CHARM alternative : 2028 patients FE<40% intolérants aux IEC– CHARM preserved : 3025 patients FE>40%– Chaque essai : puissance de 80% pour une réduction de 15% du critère

jugement principal CHARM overall

– MA prospective– Critère : mortalité totale

Lancet 2003

CHARM overall - résultat

CJ principal

Difficultés d’interprétation

Si CHARM overall avait été un grand essai incluant les 3 types de patients– ce résultat aurait été celui d’une analyse en sous groupe sans interaction

Problème spécifique d’interprétation– Discordances entre les conclusions

• des essais individuels• et de la MA prospective

– Provient • Les essais ont une valeur confirmatoire• Le critère de la MA est plus cliniquement important que ceux des essais

Nécessité de travailler sur l’hétérogénéité

Intérêts potentiels– Obtenir le même niveau de preuve sur un regroupement de petit essais

que celui d’un essais de grande taille Difficultés/limites

– Caractère prospectif– Cout– Résister à la tentation d’interpréter chaque étude séparément– Acceptabilité de l’hétérogénéité clinique des patients du regroupement

MÉTA-REGRESSION

Explication de l’hétérogénéité– À l’aide d’une covariable

Cucherat EHJ 2007

Résultat de la méta-regression

Exemple : réduction du LDL et bénéfice des statines

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators Lancet 2005

Méta-régression

Techniques très délicates a mettre en œuvre– Exposée

• Pêche à la ligne (choix du X, choix du Y)• Biais écologique• Faible détermination des modèles

Recommendations

Protocole A PRIORI– Hypothèse précise– Absence de sélection a posteriori des essais– Choix a priori de X et Y– Choix a priori du temps de mesure de X

Variable à expliquer– Log OR

• Log pour homoscédasticité• OR pour la symétrie

Variable explicative– Changement absolu et relatif

Modèle de méta-regression

modèle linéaire

estimation par un modèle aléatoire• • tau2 permet de prendre en compte l’hétérogénéité liée à

– traitements différentes– patients différents– Etc.

• estimation par REML (ou MCMC)

log iOR x

2( , )i i iy N x v

Biais écologique - 1

Delta X

Effet

Biais écologique - 2

Delta X

effet

Mécanisme du biais écologique

1er essais– Woscops, 4S

• Population à haut risque réduction de risque potentiellement importante• Hypercholestérolémiques +++ baisse de C possible importante

Essais suivants– CARE, LIPID

• Population à plus faible risque réduction de risque moins importante• Moins hypercholestérolémiques baisse de C possible plus limitée

Métaregression– Biais possible dans la relation RRR=Changement absolue

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators Lancet 2005

HPS

HPS Lancet 2002

in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)

Essai T. étudié n/N

T. controle n/N

Graphique RR [IC95%]

Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]

Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]

PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]

Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]

Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]

Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]

Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]

Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1

Hypothèse - Modèle

Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard

Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune

But de la MA : estimer cette valeur commune

Valeur commune

Hétérogénéité - graphique

0 0.5 1 1.5 2

Essai 1Essai 2Essai 3Essai 4Global

Absence d'hétérogénéité

OR0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Global

I²

% de la variabilité totale non explicable par le hasard, du à une vraie variabilité de l'effet traitement dans les essais

varie de 0% à 100% Problème d'extrapolabilité du résultat si I²>70%

Il existe un autre indice important tau 2– Lié au modèle aléatoire

22

2max 0, 100%het

het

ddlI

Deux types d’hétérogénéité

Hétérogénéité des caractéristiques des essais– patients– traitements– etc.

Hétérogénéité statistique des résultats– taille de l’effet obtenu différente d’un essai à l’autre

Statut de l'hétérogénéité

Nuisance– utilisation d'un modèle aléatoire– hypothèse forte sur l'hétérogénéité (gaussienne)

Informative – recherche des sources de l'hétérogénéité– "explication" de l'hétérogénéité en fonction des caractéristiques des

études – témoin de l'existence d'interactions– Sous groupe, méta-régression

Modèle aléatoire

Essai 1

Essai 2

Essai 3

vrai ET 1

vrai ET 2

vrai ET 3

ET observé 1

ET observé 2

ET observé 3

Modèleessai Résultats

MA estimation MA

Modèlegénéral

vrai ET

vrai ET

var. intra essaivar. inter essai

var = t2

i

Modèle fixe - aléatoire

Modèle fixe– modèle simple

Modèle aléatoire– variabilité structurelle de l'effet traitement– variabilité aléatoire ?– forme de la distribution ?– prise en compte d'une certaine hétérogénéité

(mais ne l'explique pas)– diminution de puissance