Traitement hormonal de la

ménopause (THM) et risque de

cancer du sein

Agnès Fournier, Françoise Clavel-Chapelon

7 février 2011

• Plus de 10 millions de femmes ménopausées

• Au pic d’utilisation (années 2000 à 2001),

entre 2,5 millions et 3 millions d’utilisatrices

• Diminution nette après les résultats de l’essai

américain Women’s Health Initiative (WHI)

↑ risques de maladies cardiovasculaires (dont

coronariennes) et de cancer du sein

• Restent fréquemment utilisés pour leur

efficacité sur les bouffées de chaleur

THM : fréquence d’utilisation en France

Sein : 1er cancer chez la femme en termes

d’incidence et de mortalité

Cancer du sein en 2005

D’après Belot et coll. Revue d’épidémiologie et de santé publique 2008

• Forte incidence du cancer du sein

• Fréquence importante d’utilisation des THM

Impact potentiel non négligeable en termes de santé publique.

La diminution marquée de l’utilisation des THM depuis quelques années s’est accompagnée d’une baisse de l’incidence des cancers du sein dans les tranches d’âge >50 ans, en France et ailleurs

Importance du problème

THM ET RISQUE DE CANCERS

DU SEIN : ROLE DE LA

COMPOSANTE

PROGESTATIVE

ECE

+ AMP

ECE ou estradiol + AMP ou noréthistérone

norgestrel, lévonorgestrel

Estradiol +

« Les » THM plutôt que « le » THM (1)

progestérone,

dydrogestérone,

médrogestone ou cyprotérone ou

AMP

nomégestrol,

promégestone, noréthistérone,

chlormadinone,

ECE = Estrogènes Conjugués Equins

AMP = Acétate de médroxyprogestérone

On peut en outre jouer sur:

• La voie d’administration des estrogènes, voire du progestatif (DIU)

• Les doses,

• Le nombre de jours d’utilisation du progestatif par mois.

« Les » THM plutôt que « le » THM (2)

• En 1995, on pensait que l’ajout d’un progestatif pouvait diminuer le risque

de cancer du sein

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (1)

• 2000 : Etude de cohorte ”Breast Cancer Detection Demonstration

Project” :

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (2)

Et depuis ...

• Essais randomisés

– E-seuls: 0,78 (95% CI, 0,61-1,01)

– E+P: 1,24 (95% CI, 1,03-1,50)

• Etudes observationnelles, “current use”

– E-seuls: 1,18 (95% CI, 1,01-1,38)

– E+P: 1,70 (95% CI, 1,36-2,13)

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (3)

Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal

hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (4)

* Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-

progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet

Oncol. 2005;6(8):552-3.

THM estro-progestatifs : risque de cancer du sein*

Effet classe des progestatifs ? Ou différents progestatifs pourraient avoir un effet différent ? Et QUID de la dose ou du schéma d’administration ?

• Cohorte française E3N – 80 000 femmes

Résultats de E3N (1)

Risque relatif (Intervalle de confiance à 95%)

Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer

associated with different hormone replacement therapies: results from the

E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111

Résultats de E3N (2)

Estrogènes seuls

<2 ans

2-4 ans

4-6 ans

6+ ans

Estrogènes + progesterone

<2 ans

2-4 ans

4-6 ans

6+ ans

Estrogènes+ dydrogesterone

<2 ans

2-4 ans

4-6 ans

6+ ans

Estrogens + autres progestatifs

<2 ans

2-4 ans

4-6 ans

6+ ans

1,7

1,2

1,0

1,3

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

p de tendance = 0,04

p de tendance = 0,16

p de tendance = 0,01

• Cohorte européenne EPIC – 135 000

femmes ménopausées, 9 ans de suivi

– Pas de différence entre estradiol et CEE

– Pas de différence entre estrogènes oraux et

cutanés

– Pas de différence entre dérivés de la

progestérone et dérivés de la testostérone, à

schéma d’administration égal

Résultats d’EPIC (1)

Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer

risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156

• Cohorte européenne EPIC – 135 000

femmes ménopausées, 9 ans de suivi

– Différence entre schémas séquentiel et continu, à

progestatif égal: le risque est 1,5 fois plus élevé

pour les schémas continus que pour les schémas

séquentiels

– Ceci peut être dû à la dose progestative plus

qu’au schéma d’administration, puisque dans la

plupart des pays la dose quotidienne est la même

dans les deux schémas

Résultats d’EPIC (2)

Bakken K, Fournier A, et al. Menopausal hormone therapy and breast cancer

risk: impact of different treatments. Int J Cancer (2011) 128:144–156

• Associations estro-progestatives : du risque de cancer

du sein.

• Même des durées courtes de certains THM sont

associées à une du risque de cancer du sein : suggère

un effet promoteur

• Estrogène+progestérone ou dydrogestérone: absence de

sur-risque pour des durées courtes (<4 ans) ?

• Progestatifs : rôle de la molécule, du schéma

d’administration ou de la dose ??

Conclusion

THM ET RISQUE DE CANCERS

DU SEIN CARACTERISES PAR

LEUR TYPE HISTOLOGIQUE

ET LEUR STATUT EN

RECEPTEURS HORMONAUX Fournier A, Fabre A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC,

Berrino F, Clavel-Chapelon F. Use of different hormone replacement therapies and risk of histology-

and hormone receptor-defined invasive breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2008; 26:1260-1268

Type histologique : résultats

1,3

1,0

1,1

1,6

lobulaires

canalaires

Risque relatif et intervalle

de confiance à 95%

• Pour certains THM estro-progestatifs, RRs

cancer du sein lobulaire > RRs cancer du sein

canalaire (en accord avec la littérature)

• Mécanismes biologiques ?

– Hormonodépendance élevée des tumeurs lobulaires

– La progestérone induit le développement

lobuloalvéolaire

Type histologique : conclusion

Récepteurs hormonaux : résultats (1)

Risque de cancer du sein RE+RP+

p hétérogénéité = 0,005

Risque relatif et intervalle

de confiance à 95%

Récepteurs hormonaux : résultats (2)

Risque de cancer du sein RE+RP-

p hétérogénéité < 0,0001

Risque relatif et intervalle

de confiance à 95%

Récepteurs hormonaux : résultats (3)

Risque de cancer du sein RE-RP-

p hétérogénéité = 0,6

Risque relatif et intervalle

de confiance à 95%

Récepteurs hormonaux : résultats (4)

Risques relatifs associés à l’utilisation de THM

de type estrogène + autres progestatifs

Hétérogénéité signi.

Risque relatif et intervalle

de confiance à 95%

• Pour estrogène + progestérone et estrogène +

dydrogestérone : pas d’ significative des risques

• Pour les THM estrogène + autres progestatifs :

RRs cancer RE+ > RRs cancer RE- (en accord avec la littérature)

RRs cancer RE+RP- > RRs cancer RE+RP+ (non observé dans la littérature)

• Mécanismes biologiques ?

– Effet prolifératif direct des estrogènes dans les tumeurs RE+

– Augmentation de l’activité de facteurs de croissance

Récepteurs hormonaux : conclusion

THM et risque de cancer du

sein – Le risque dépend-il du

délai entre la ménopause et

l’initiation du traitement ?

• 53 000 femmes, 1726 cas de KS

• Délai entre la ménopause et l’initiation du traitement : ≤3 ans

ou >3 ans

• Résultats pour les THM estro-progestatifs uniquement

Résultats de la cohorte E3N (1)

RRs de cancer du sein associés à l'utilisation de THM

(ref = n'a jamais utilisé de THM)

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

Utilisation passée Utilisation en cours,

initiée moins de 3 ans

après la ménopause

Utilisation en cours,

initiée plus de 3 ans

après la ménopause

RR

p homogénéité 0,07

Résultats de la cohorte E3N (2)

Traitement initié

dans les 3 années

suivant la ménopause

Traitement initié

plus de 3 ans après

la ménopause

Durée d’utilisation

RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

RR

(IC

95

%)

≤ 2 ans 2-5 ans 5-10 ans >10 ans

p homogénéité 0.04

E+autre progestatif E+dydrogestérone E+progestérone

RRs de cancer du sein (ref = n'a jamais utilisé de THM)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

RR

(IC

95

%)

Résultats de la cohorte E3N (3)

Type d’estro-progestatif, 2 premières

années de traitement

Traitement initié

plus de 3 ans après

la ménopause

Traitement initié

dans les 3 années

suivant la ménopause

• Le moment auquel est initié le THM pourrait influencer de façon transitoire le risque de cancer du sein:

– Les 2 premières années de traitement seraient associées à des augmentations de risque seulement si le THM est initié à proximité de la ménopause.

– Les durées plus longues de traitement augmenteraient le risque de cancer du sein, quel que soit le moment où le

THM est initié.

• Les associations estrogène+progestérone utilisées moins de 2 ans pourraient ne pas comporter de sur-risque de cancer du sein, même si le traitement est initié à proximité de la ménopause

• Résultats concordants avec une analyse de la Women’s Health Initiative (Prentice AJE 2008), la seule à avoir étudié cette question

Discussion et conclusion

Conclusion

• Encore du travail pour tenter d’identifier les

modalités de traitement les moins délétères

vis-à-vis du risque de cancer du sein, qui

pèse lourd dans la balance bénéfices-risques

• Importance de la composante progestative

• Risque existe même pour des durées courtes

de traitement si initié à proximité de la

ménopause

• Effet promoteur sur des tumeurs pré-

existantes qui seraient apparues plus tard ou

ne seraient jamais apparues ?

En attendant …