Ttt palliatif du chc

Traitement palliatif des Carcinomes Hépatocellulaires

(CHC)

BONNIVARD SophieInterne Reims

Plan 1.Introduction

2.Traitement loco régional

Chimioembolisation Intra artérielle : CEIA

3. Perspectives

4. Traitement systémique

Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

IntroductionChoix traitement CHC Fonction de différents facteurs

1. Caractéristiques tumoralesNombre, taille, invasion vasculaire, métastases extra hépatiques

2. Fonction hépatique sous jacenteChild Pugh, HTP, hépatopathie sous jacente

3. Etat généralOMS

Introduction• Combinaison de ces différents facteurs

Classification BCLCRecommandée par les sociétés savantes internationales EASL AASLD

Regroupe CHC en 3 grandes catégories- Stade PRECOCE- Stades INTERMEDIAIRE et AVANCE- Stade TERMINAL

TRAITEMENT PALLIATIF

Introduction

Dilou et al, gastroenterol Clin Biol, 2004

Classification BCLC

Après discussion RCP

Introduction

Stade intermédiaire

Traitement loco régional

CEIA

Stade avancé

Biothérapie ciblée

Sorafénib

Plan 1.Introduction



3. Perspectives


Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

Vascularisation du foie sain

Vascularisation CHC

5% Système porte

95% Artère hépatique

25% Artère hépatique

75% Système porte

CEIA

CEIATechnique de radiologie interventionnelle locorégionaleInjection par voie artérielle +/- sélective :

Doxorubicine / cisplatine

CEIA

CEIA

CEIA

CEIA

Efficacité de la CEIA

- Llovet JM et al, 2002Etude EuropéenneMajorité de cirrhose virale CCEL : Adriamycine / lipiodol

Critères inclusion : CHC non accessibles à un ttt curatifChild A ou BOkuda I ou II

2 essais de phase III

Intérêt CEIA vs TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

- Lo CM et al, 2002Etude asiatiqueMajorité de cirrhose virale BCEL : Cisplatine / lipiodol

Lo CM and al. Hepatology 2002Llovet JM and al. Lancet 2002


CEIA CONTROL

N 40 35

1 an 82% 63%

2 ans 63% 27%

Essai Européen : Llovet

Efficacité de la CEIAEssai Asiatique : Lo

CEIA CONTROL

n 40 39

1 an 57% 32%

2 ans 31% 11%

CEIA dans CHC sur cirrhose OH

Prospectif de 1995 à 2002, randomisé, multicentrique de phase III

123 patients CHC évolué sur cirrhose dont 76% cirrhose OH

Pas de bénéfice sur la survie ou la qualité de vie

Efficacité discutée en cas de CHC sur cirrhose OH

Essai FFCD 9402

Doffoel and al, Eur J Cancer. 2008

Camma and al : 5 essais contrôlés randomisés / 480 patients

Llovet and al : 6 essais contrôlés randomisés / 503 patients

Amélioration significative de la survie à 2 ans chez les patients traités par CEIACamma : OR : 0,54 ; IC 95 % : 0,33-0,89 ; p = 0,015Llovet : OR : 0,53 ; IC 95 % : 0,32-0,89 ; p = 0,017


2 Méta analyses

Camma C and al. Radiology 2002Llovet JM and al Hepatology 2003


Llovet JM and al Hepatology 2003

Indications CEIA

Traitement palliatif de première ligne des CHC

- Multinodulaire (> 3 nodules) ou nodule > 5 cm- Absence de métastase extra hépatique- Sans anomalie significative du flux portal

- Child-Pugh A +/- B7

- OMS 0

Contre indications CEIA

- I. Cardiaque sévère (FEVG < 35%)- I. Rénale- IHC sévère- Thrombose porte tronculaire- Inversion flux portal

Intérêt CEL hyper selective- Thrombose porte segmentaire

Syndrome post chimioembolisation-Hyperthermie-Douleur hypochondre droit-Nausées vomissements-Iléus

Régresse en 48 h à 72h

Effets secondaires CEIA

Altération de la fonction hépatique-Cytolyse (> 1 000 UI)-Ictère-AsciteLiée à ischémie hépatique

Régresse en 2 à 3 semaines

Abcès hépatiqueCholécystite

Effets secondaires CEIA

Bonne fonction hé patique

Plan 1.Introduction



3. Perspectives


Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

CEIA aux billes chargées

Drug-eluting beads (DEBs TACE)

Injection hyper sélective de microparticules sphériques remplies d’une drogue cytotoxique

Intérêt serait : - Augmenter l’efficacité anti tumorale- Diminuer relargage systémique de la chimiothérapie


Hong et al, clinic Cancer Res, 2006

CEIA aux billes chargéesEtude PRECISION V

Phase IIMulticentrique : 19 centres européensRandomisée, n= 212Simple aveugle

Comparaison CEIA Billes chargées vs CEIAc

Lammer J and al. PRECISION V, Cardiovasc Intervent Radiol 2010

CEIA aux billes chargéesEtude PRECISION V

Lammer J, PRECISION V, 2010

Réponse tumorale à 6 mois : Pas de différence significative entre CEIA aux billes chargées vs CEIAcp = 0.11

Toxicité :

• Effets indésirables liés à la chimiothérapie :alopécie, stomatite, toxicité hématologiqueDC-Bead < cTACE (p=0,0001)

• Toxicité hépatique : DC-Bead < cTACE (p<0,001)

• Syndrome post-CE :DC-Bead = cTACE


Lammer J, PRECISION V, 2010

Etude PRECISION V

Prodige 16 - SATURNE

Essai randomisé Double aveuglePhase II/III

Evalue CEIA micro billes combinée au sunitinib ou à un placebo

RANDO

BRAS EXPERIMENTALCEIA micro billes (1 à 3 séances) + Sunitinib 37,5mg/j PO

4 semaines sur 6 pendant 1 an

BRAS CONTRÔLECEIA micro billes (1 à 3 séances) + Placebo

4 semaines sur 6 pendant 1 an

Critères inclusion : Child Pugh AAbsence de thrombose porteOMS 0 - 2

Radioembolisation

• Injection intra artérielle microsphères chargées d’yttrium-90

Plusieurs études non randomisées: CEIA vs Radioembolisation

• Radioembolisation semble équivalente à CEIA en termes de taux de réponse et de survie globale • Toxicité paraît plus faible

Salem R and al. Gastroenterology 2011Carr Bl and al. Cancer 2010Dubreuil and al. Lettre du cancerologue, 2011

Radiothérapie « interne » + une embolisation

Intérêts en cas: -Absence de réponse à CEIA-CI à CEIA

Peut être utilisée en cas de thrombose porte

Essai en cours phase III multicentrique: SARAH compare efficacité de radioembolisation vs sorafénib

Radioembolisation

Kulik Lm and al. Hepatology 2008

Plan 1.Introduction



3. Perspectives


Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

Traitements médicamenteux• Nombreux traitements testés ces dernières années

- Chimiothérapie conventionnelle (gemox)- Octréotide- Hormonothérapie (anti androgènes, tamoxifene)- Immunothérapie (INF alpha)

Pas de bénéfice par rapport soins de support

2007 Ere des biothérapies… Sorafénib

Sorafénib

Propriété anti proliférative / Propriété anti angiogénique

Double mode d’action

Sorafénib

Randomisationn = 602

Sorafenib n = 299400 mg x2 PO

Placebo n = 303

Llovet and al. N Engl J Med 2008Cheng Al and al. Lancet Oncol 2009

Essai SHARP

International, multicentrique, double aveugle

Critères InclusionAucun autre traitement possibleSurvie estimée > ou = 12 semaines

Confirmé par étude de phase IIIEssai ASIE PACIFIC

Sorafénib

Llovet et al., N Engl J Med 2008

Sorafénib


Sorafénib


Indications Sorafénib

- CHC stade palliatif ne relevant pas d’une CEIA (thrombose porte, métastase ganglionnaire ou viscérale)Ou - En récidive après traitement spécifique (TH, résection chirurgicale, destruction percutanée, CEIA)

- Child-Pugh A

- OMS 0 à 2

-Accident ischémique de < 6 mois-Accident hémorragique de moins de 30 jours Traitement préventif si VO grade 2 -HTA non contrôlée

Contre indications Sorafénib

Sorafénib

Effets secondaires Sorafenib Grade 3/4 Placebo

diarrhée 39% 8% 11%

Syndrome main pied 21% 8% 3%

Anorexie 14% 3%

HTA 5% 2%

Hémorragie 7% 4%

Llovet et al. N Engl J Med 2008

Sorafénib

• TTT préventif +++

- Émollients

- Détersion des zones d’hyperkératose

- Éviter traumatismes : Chaussures amples, ouvertes sans talon, chaussettes coton, semelles absorbantes (gel ou mousse) répartissant le poids du corps

- Éviter les bains chauds

Sorafénib

• Kératolytiques urée ou acide salicylique En occlusif Tegaderm®

- Non remboursée Eucerin® - Préparation magistrale remboursée

.Vaseline salicylée à 20% ou 30%

.Urée 40g, eau purifiée 40g, excipial lipocreme 20g

• +/- Dermocorticoide classe III-IV 10-15 j si inflammatoire

Plan 1.Introduction



3. Perspectives


Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

PRODIGE 11

Essai randomiséPhase IIIControlé ouvertMulticentrique

RANDO

Sorafénib + Pravastatine

Sorafénib seul

Traitement de 2nd Ligne ?

c-MET (HGF R : Hepatocyte Growth Factor)

TIVANTINIB

Essais phase IIAucune molécule n’a AMM

EverolimusRamucirumabTivantinib…

Nombreuses molécules en cours d’évaluation

Critères inclusion :-CHC Avancé-Child Pugh A-Echec ou intolérance ttt systémique > 3 semaines

Analyse en fonction du niveau d’expression de c-MET en IHC

Santoro et al, Lancet Oncol 2013


Niveau d’expression de c-MET facteur pronostique et prédictif de réponse

Santoro et al, Lancet Oncol 2013


Plan 1.Introduction



3. Perspectives


Sorafénib

5. Perspectives

6. Conclusion

ConclusionTraitement palliatif CHC

•Concerne 60% des patients

•Concertation spécialisée RCP

•Évaluation-De la tumeur-De la fonction hépatique-De l’état général du patient

Classification BCLCTraitement palliatif

Stade avancéInvasion porteMétastase extra hépatiqueOMS 1 - 2

SorafénibChimioembolisation

OMS 0

Nombreuses études en cours…

Nouvelles perspectives

Attente études phase III

Orientation vers des ttt « à la carte »

Health & Medicine

Ttt palliatif du chc