Ludovic Rondini - La nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments

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La Nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments

Dr Ludovic RONDINI,

17 Mai 2014


Bibliographie principale


Changement de paradigme et nouveaux défis de l’alimentation

• Nutrition : science du XXe siècle – découverte des nutriments – établissement des standards

nutritionnels (ANC) – recommandations nutritionnelles – Directives alimentaires

Concept d’alimentation équilibrée Eviter les carences dans la

population

• Nutrition : science du XXIe siècle – Connaissance du microbiote

humain – Nutrigénomique

Concept de nutrition

optimalisée : améliorer la qualité de la vie

Concept de nutrition

personnalisée


La notion de terrain en naturopathie • Notion explicite pour les plantes :

– Terrain = type de sols – Le métabolisme de la plante dépend du sol dans lequel elle vit

• Notion implicite chez les animaux : – Terrain = composition des fluides corporels (sang, lymphe,

liquides extracellulaires…) – Recherche du terrain organique idéal => Fonctionnement

optimal des organes, des cellules, des enzymes

• Principaux dérèglements du terrain

– Carences : teneur trop pauvres en nutriments (vitamines, oligo-éléments…)

ralentissement cellulaire – Surcharges : teneur trop élevées en substances endogènes

(acides organiques, urée, cholestérol…) ou exogènes (toxines, contaminants chimiques…)

Ralentissement des échanges cellulaires (transports cellulaires, oxygénation…)

Agression des structures cellulaires (ADN, membranes…) = inflammation, stress oxydatif…

4

Pas de guérison sans rééquilibrage du terrain

≠ traitement symptomatique


Des terrains et des approches de terrain

• Des terrains

– Acide

– Inflammatoire

– Allergique

– Intoxiné…

• Des approches de terrain = Holistique

– Médecine Chinoise / acuponcture

– Médecines énergétiques : Reiki, shiatsu…

– Diathèses de Ménétrier (oligothérapie)

– Equilibre acide base

– Ostéopathie

– Homéopathie

– Nutrigénomique…


Les origines de la nutrigénomique

• Séquençage du génome humain

– 1ère ébauche : 2001

– Séquençage complet 2003

• Définition

– Nutrigénomique : étude de l'influence des pratiques alimentaires sur la variabilité des réponses du génome en fonction de facteurs environnementaux.

– Va de pair avec la Nutrigénétique

• Autres sciences dérivées du séquençage

– Transcriptomique : ensemble des gènes actifs (ARNm)

– Protéomique : ensemble des protéines exprimées (+ activité et localisation tissulaire)

– Métabolomique : ensemble des métaboliques (+ activité et localisation cellulaire)


La génomique nutritionnelle

Nutrigénomique Effet de l’alimentation sur les gènes

Nutrigénétique Conséquences des différences génétiques entre les individus

Adapté de Wahli et Constantin, 2011


Génétique et préférences alimentaires

• Gout amer (Garcia-Bailo et al., 2009)

– Souvent associé à de nombreux poisons (plantes amères)

– Commun dans l’alimentation : épinard, endive, brocolis, chou-fleur, choux, cresson, soja, roquette, fromages à pâte persillée, café…

– Lié à la présence de nombreuses molécules : isoflavones, glucosinolates, isothiocyanates, methylxanthine…

Protecteurs de certaines maladies (cancers, MCV, )

Moindre consommation liée à un polymorphisme « TAS2R38 »

Variations génétiques

Conséquences sur la santé


Quels sont les principes de la génomique nutritionnelle

Les hypothèses sont les suivantes :

1. L’alimentation a un impact direct sur l’expression des gènes

2. L’alimentation agit en protégeant les gènes des mutations

3. Le génome influence la biodisponibilité des nutriments et leur action sur le métabolisme


Diversité (polymorphisme génétique) et sensibilité aux maladies


La synthèse des protéines dans la cellule eucaryote

© FDarel

ADN = matériel génétique stable

et protégé

ARNm = « photocopie » qui sort

du noyau

Protéine = unités structurelles ou

fonctionnelles de l’organisme


La molécule d’ADN porteuse de l’information génétique

© openlab


Modifications épigénétiques de l’ADN

• Définition : ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN), et avec un caractère réversible

• Type de modification (histones):

– Acétylation : Lysines

– Méthylation : Lysines / Arginines

– Phosphorylation : Sérines / Tyrosines

=> L’ADN n’est pas le seul porteur de l’hérédité


La méthylation de l’ADN, régulateur de l’expression génétique

• Inhibition de la transcription par méthylation

• Inactivation supplémentaire par liaison de protéines spécifiques

D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009


Le diabète, un exemple de pathologie à composante épigénétique

• Facteurs de risque

– Activité physique réduite

– Obésité

– Vieillissement

– Alimentation riche en glucides à fort index glycémique / insulinémique

N’engendrent pas systématiquement un diabète ou insulino-résistance

• Composante génétique

– Etudes sur l’hérédité => forte sur le diabète de type 2

• Composante épigénétique

• Influence de l’alimentation des parents à l’adolescence

• Influence de l’alimentation fœtale

D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009


Une réponse dans l’explication des différences entre jumeaux monozygotes

• Jumeaux monozygotes = même séquence ADN

• Comment expliquer des différences phénotypique (sensibilité à certaines maladies, comportement, habitude de vie…) ?

=> Le degré d’acétylation et de méthylation est différents pour 65% des gènes

=> Cette différence est significative dans 35% des cas

=> Les différences augmentent avec l’âge Fraga et al., 2005


La notion d’allèle

© openlab


La notion de polymorphisme génétique

• Définition : (du grec « poly » plusieurs et « morphê » forme) désigne la coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné, dans une population

• Exemples : Couleurs des yeux, groupes sanguins, couleur de peau…

• Lié aux mutations génétiques

• Susceptibilité aux maladies / notion de terrain ?


Les SNPs

• Définition :

– « Single-Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme d'un seul nucléotide

– La variation (polymorphisme) d'une seule paire de bases du génome, entre individus d'une même espèce

– Présente dans plus de 1% de la population

• Touche 1 nucléotide sur 1000

• Mutation la plus fréquente (90% des polymorphismes)

• Explique la sensibilité / prédisposition / terrain de à plus de 80 maladies

© David Hall


Ls SNPs identifiés

www,genome.gov/gwastudies


SNPs et diabète

102 SNPs identifiés


Autres pathologies

Dysfonctionnement Gènes avec SNPs Référence

Obésité et masse corporelle APOA2 Corella et al., 2009

Obésité FTO, MC4R, NPC1 Meyre D et al., 2009

Obésité et ostéoporose SOX6 Liu et al., 2009

Diabète de type 2 CDKAL1, CDKN2, KCNQ1, TCF7L2, SCL30A8, HHEX

Takeuchi et al., 2009

Hypertension ATP2B1 Levy et al., 2009

Maladie des coronaires PSRC1, MTHFD1L, CXCL12, SMD3

Sanami et al., 2009

Asthme EDN1, NOS1 Immervoll et al., 2001

Adapté de Wahli et Constantin, 2011


SNPs et système HLA

• HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) • Locus : bras court du chromosome 6 • Code pour des protéines transmembranaires de différentiation du soi / non-soi

Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine


Rôles biologiques des molécules du HLA-DR

• Liaison à des peptides dans les cellules présentatrices d’antigènes

• Facteurs influençant l’affinité :

– Type de molécules HLA-DR (1, 10, 4 => affinité +++)

– Peptide X / Y

• Activation des LT par fixation sur récepteur TCR (« T cell receptor ») => Début de la réponse immunitaire

• Expression des gènes HLA-DR

– Sujet sain : HLA-DR sur cellules immunitaires (MP, LT activés, LB)

– Sujet malade : synoviocytes, chondrocytes => Attaque immunitaire


Hypothèse sur l’origine de la polyarthrite rhumatoïde

Rondini, adapté de Seignalet 2004

1

2 3

4

25

PR= polyarthrite rhumatoïde SPA = Spondylarthrite ankylosante

PR

1

SPA


Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes

Maladie Antigène HLA

% chez malades

% chez témoins

Risque relatif

Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141

Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52

Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38

Polyarthrite rhumatoïde DR-4c

DR-1

DR-10

60 %

38 %

6 %

20 %

20 %

2 %

6

2,5

3

Arthrites chroniques

Juvéniles (type polyarthrite)

B27 90 % 6 % 141


juvéniles (type oligoarticulaire)

DR-5

DR-8

50 %

28 %

30 %

5 %

2,5

7



Polymorphisme génétique de la polyarthrite rhumatoïde

• Polymorphisme :

– Séquence HLA-D (3ème région hypervariable) code pour des acides aminés 67-74

– Glutamine / Arginine en position 70

– Lysine / Alanine en position 71

– Alanine en position 74

• Polymorphisme ethnique (région B1)

– HLA-DRB1*0101/2 -> population caucasienne

– HLA-DRB1*0405 -> population asiatique

– HLA-DRB1*1402 -> populations indigènes d’Amérique du nord

– HLA-DRB1*10 -> population grecque

Aa basiques =

pas d’association PR


Les mutations sont-elles porteuses de maladies ?

Dépranocytose Obésité

Venus de Willendorf, Autriche. Paléolithique supérieur – 22 000 à -24 000

L’avantage ou le désavantage d’un polymorphisme dépend de son environnement

HIV - 5 % des Kenyans sont naturellement immunisés - 1 à 2 % des américains Source : Diamond Aids Research Center


Pourquoi nous ne réagissons pas tous de la même façon aux aliments

que nous ingérons ?

Exemples :

- Intolérance au lactose

- Polyarthrite rhumatoïde


Expression génétique: l’exemple de l’opéron lactose

http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/operonlactose/schema.htm

=> Certains nutriments influence l’expression des gènes


Intolérance au lactose

Blackwell publishing 2012

Pratt et de Voet


L’introduction du lait dans l’alimentation date du paléolithique

www.hominides.com

-4,4 à -1 millions d’années

-1 million à -200 000 années

-200 000 à -12 000 années

-9 000 à – 3 300 années

XXème siècle


Intolérance au lactose

• Les mutations ont permis d’induire une tolérance au lactose

• Ex : SNPs C/T13910 (chromosome 2) => présent en Finlande

• 11 polymorphismes identifiés

• Intolérance au lactose / persistance lactasique


Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes

Maladie Antigène HLA

% chez malades

% chez témoins

Risque relatif

Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141

Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52

Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38

Polyarthrite rhumatoïde DR-4c

DR-1

DR-10

60 %

38 %

6 %

20 %

20 %

2 %

6

2,5

3


Juvéniles (type polyarthrite)

B27 90 % 6 % 141


juvéniles (type oligoarticulaire)

DR-5

DR-8

50 %

28 %

30 %

5 %

2,5

7



Exemple de la PR : Mise en évidence du rôle de l’alimentation

• Le jeûne améliore la PR (Skoldstam et al., 1979) – 16 malades

– Jeûne complet + 9 semaines de diète fruits + produits laitiers

– Amélioration sous 7 à 10 jours chez 5 des 10 patients : réduction de la douleur, de la consommation d’antalgiques

– Pas d’amélioration pendant la période de diète lacto-végétarienne

Confirmation par Lithell (1983), Trang (1983), Kroker (1984), Beri (1988), Palmblad (1991) et Kjeldsen-Kragh (1991)

• L’exclusion de certains aliments améliore la PR • Mise en évidence par Parkes et Hugues (1981) -> Amélioration suite à la

suppression de produits laitiers / Détérioration quand réintroduction

• Autres études cliniques : • Hicklin et al., 1980 (22 patients / 20 réponses +)

• Darlington et al., 1986 (33 / 44)

• Beri et al., 1986 (10 / 14)


Alimentation et sensibilité à la polyarthrite rhumatoïde

Aliments Catégorie % sujets sensibles

Maïs Céréales 56

Blé Céréales 54

Bacon / porc Aliments cuits 39

Orange Fruits 39

Lait Produits laitiers 37

Avoine Céréales 37

Seigle Céréales 34

Œuf Aliments cuits 32

Bœuf Aliments cuits 32

Café Aliments cuits 32

Orge Céréales 27

Fromage Produits laitiers 24

Pamplemousse Fruits 24

Tomate Fruits 24

Noix Fruits 20

Beurre Produits laitiers 17

Agneau Aliments cuits 17

Citron Fruits 17

Soja Légumineuse 17

Ad

apté

de

Dar

lingt

on

, 19

91


Relations entre alimentation et expression génétique

• Trois niveaux de régulation

1. Maintien de l’intégrité du matériel génétique

2. Modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN, phosphorylation)

3. Modulation de la transcription et de la traduction

Wahli et Constantin, 2009


Nutriments et régulation des gènes : Mécanismes d’action

Influence sur l’expression des gènes

Exemples Type de régulation

Réparation de l’ADN Niacine, Folates Maintien de l’intégrité

Liaison avec un facteur de transcription

Vitamine A, Flavan-3-ols

Modulation de la transcription / traduction

Méthylation de l’ADN Folate Modifications épigénétiques

Stabilité des ARNm Fer, glucose, vitamine D

Modulation de la transcription/ traduction

Renouvellement des protéines de régulation

Catéchines Modifications épigénétiques + Modulation de la transcription / traduction

Adapté de Evans et al., 2006


Modifications épigénétiques

Cycle de l’homocystéine et méthylation


Folates, méthylation et homocystéine

• Les folates permettent de régénérer l’homocystéine Extinction de gène impliqués dans la prolifération des cancers Diminution de l’homocystéine (facteur de risque cardiovasculaire pro-inflammatoire) Polymorphisme C677T : diminution de l’activité enzymatique (thermolabile).

Cycle de l’homocystéine

Cycle des folates

5,10-methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR)

C677T, Ala --> Val = ADN


Carence en micronutriments et conséquence sur le génome

• Carences alimentaires => diminution de l’intégrité du matériel génétique

Wahli et Constantin, 2011

Micronutriment Conséquences d’une carence

Vitamine C et E Cassures des brins d’ADN et des chromosomes, lésions oxydatives

Folates et vitamine B2, B6, B12

Incorporation faussée de l’Uracil (à la place de la Tymidine) dans l’ADN, cassure des chromosomes, hyperméthylation de l’ADN

Niacine Augmentation du taux de cassures non réparées dans l’ADN, de cassures des chromosomes et de sensibilité aux substances mutagènes

Zinc Oxydation de l’ADN, cassure des brins d’ADN et dommages aux chromosomes

Fer Réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN et augmentation du risque de dommages oxydatifs à l’ADN des mitochondries

Magnésium Réduction de la fidélité de la réplication de l’ADN, de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN, erreurs dans la disposition des chromosomes lors de la division cellulaire


Protection du matériel génétique


Resvératrol et allongement de la vie en bonne santé

Effet du resvératrol sur l’espérance vie des drosophiles

Wah

li et

Co

nst

anti

n, 2

01

1


Terrain inflammatoire et nutrigénomique :

exemple de régulations transcriptionnelles


Les radicaux libres et leurs conséquences sur la cellule

• ADN

– Oxydation des sucres

– Oxydation des bases dont la guanine + formation de

8-hydroxy-2’-désoxyguanosine

• Protéines et acides aminés

– Oxydation des acides aminés sensibles. Exemples : tryptophane (noyau indol), tyrosine et phénylalanine (noyau phényle), cystéine et méthionine (fonction thiol, chaîne latérale)

– Modification de la structure 3D des protéines

• Acides gras polyinsaturés (AGPI)

– Peroxydation lipidique

– => Altération des organes riches en AGPI : cerveau, œil…

– => fluidité membranaire => communication cellulaire


Antioxydants et inflammation

Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux en cédant un atome hydrogène (anti-radicalaire)

Chimiquement : anti-radicalaire = réducteur

R : Espèce radicalaire- Ao : Antioxydant

Alimentation, Compléments alimentaires

Action unique : Reconstitution nécessaire des réserves

Ao

Ao R

R

Inflammation Stress oxydatif, Radicaux libres


Classification des antioxydants primaires (anti-radicalaires)

Vitamines antioxydantes (C, E)

Polyphénols

Caroténoïdes (β-carotene...) Antioxydants Anti-radicalaires


Les différentes classes de polyphénols

Ac. hydroxycinnamiques

Ac. hydroxybenzoïques Acides phénoliques

Anthocyanes

Flavan-3-ols

Flavonols

Isoflavones

Flavonoïdes

tanins hydrolysables

tanins condensés

Polymères

Composés

phénoliques


Terrain inflammatoire et « antioxydants »

• Les flava-3-ols du thé et le resvératrol du raisin inhibent la transcription de la COX et du TNF-α => Protection cardiovasculaire => diminution des inflammations de bas-grade (hyperperméabilité intestinale, résistance à l’insuline…)

Evans et al., 2006


Conclusions

• 2 approches pour une même objectif = caractérisation des différences interindividuelles

• Vers une approche plus ciblée et personnalisée ?

Une puce à ADN pour diagnostiquer les SNPs

Un diagramme de bioélectronique (Vincent)

Polymorphisme Terrain


Merci de votre attention

Presentations & Public Speaking

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