Actualités du paludisme Pr RAPP 2014

Actualités du Paludisme d’importation

Pr C. Rapp

Service des maladies infectieuses et tropicales

Hôpital Bégin, Saint-Mandé

DESC 20141

Actualités du Paludisme d’importation

� Epidémiologie du paludisme d’importation

� Diagnostic du paludisme à P.falciparum

� Traitement du paludisme non compliqué à Pf � Traitement du paludisme non compliqué à Pf

Place des ACT

� Traitement du paludisme grave à P.falciparum

Artesunate IV

PALUDISME (Malaria)

Parasitose due à la présence et à la multiplication dans l'organisme d'un protozoaire du genre Plasmodium qui détermine une ÉRYTHROCYTOPATHIE avec HÉMOLYSE.

3

Le parasite est transmis d'homme à homme

par un moustique du genre Anopheles.

Plasmodium falciparumaccès simple, accès grave, décès P. ovale

Espèces en cause …

accès simple, accès grave, décès P. ovaleaccès simple, rechutes

P. vivaxaccès simple, rechutes,

rupture de rateExceptionnelles formes graves

P. malariaeaccès simple

P. knowlesi4

Worldwide distribution of malaria in 2010

200-300 millions cas, 0,85 million décès (2/3 avant 5 ans)

5http://www.who.int/malaria/fr/index.html

Plasmodium Falciparum +++ P. malariae

Distribution des 4 espèces principales de parasitespathogènes pour l’homme

P. ovaleP. vivax

6

Népal

Inde

Sri Lanka

Bangladesh

Bhoutan

Chine

Thaïlande

Laos

Cambodge Vietnam

MyanmarTaiwan

Malaisie

Philippines

P. Knowlesi et distribution géographique

Asie du sud Est

7777

IndonésieAire de distribution naturelle desmacaques à queue de cochonAire de distribution naturelle desmacaques à longue queueAire de distribution naturelled’Anopheles leucosphyrus

Cas d’infection humaine à P. knowlesi rapportés

Légende :

Cas importés rares ~ 10

Cox‐‐‐‐Singh J., CID 2008; DaneshvarC., CID 2009; Lee CE., Med J Malaysia 2010; KuoMC., Taiwan EpidBull 2009, D Delaune, C Rapp Med Trop sante 2012

Incidence du paludisme (adulte et enfant) dans les 4 pays européens les plus touchés

(Ladhani, Lancet Infect Dis 2007)8(Ladhani, Lancet Infect Dis 2007)

métropolitaine dans la période 1986-2012

Source : CNR du Paludisme, rapport 2012

3514 cas estimés en 2012

Evolution du paludisme d’importation en France métropolitaine 1996-2012

Evolution des destinations de voyages en zones impaludées

CNR Palu

CNR Palu

Distribution mensuelle des cas de paludismeFrance métropolitaine, 2012

11/02/2014 12

Répartition régionale des cas de paludismeen France métropolitaine en 2012, n = 1856

Répartition des cas pour les 17 pays de contamination présumée les plus fréquents

France métropolitaine, 2012 n = 1 700

Pays Afrique de l’ouestPays Afrique CentralePays Iles de l’Océan IndienPays Amérique du SudPays Amérique du Sud

Nature des séjoursFrance métropolitaine, 2012 n = 1 736

Conduite chimioprophylactiqueFrance métropolitaine, 2012 n = 1 732

Quand prise alléguée, souvent mal prise (pas de produit actif à dose attendue retrouvé dans le sang)

Vraies résistances = exception

Evolution de la proportion des cas de paludisme en fonction de l’ethnie

Répartition des espèces plasmodialesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 855

18

Accès simples n = 1 325

Parasitémie déclarée en fonction du type d’accèsFrance métropolitaine, 2012, n = 1 514

Accès graves n = 189

Répartition des formes cliniquesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 846

(dont 25,5% avec vomissements)

20Remerciements Dr M Thellier, CNR

Répartition des formes cliniquesFrance métropolitaine, 2012, n = 1 846

(dont 25,5% avec vomissements)

21Remerciements Dr M Thellier, CNR

Evolution des accès graves 2000-2012 en valeur absolue et en %

22

• Accès graves en augmentation• Nombre de morts : ≈ 10 – 20 /an

Evolution en pourcentage de la place des traitements pour P. falciparum chez l'adulte

CNR Paludisme 1996-2012

retour symptômes consultation diagnostic

prouvé

traitement

efficace

guérison

avérée

Chemin de soins d’un malade

délai d’accès aux délai d’accès aux soinsdélai d’accès aux soins

délai thérapeutique

RetardRetard

délai d’accès aux soins

ddélai diagnostique

délai thérapeutique

24

Question 1 :Reconnaitre et confirmer le diagnostic de paludisme à P.falciparum

25

diagnostic de paludisme à P.falciparum

Toute fièvre, isolée ou associée à dessymptômes généraux, digestifs, respiratoires, ouneurologiques, après un séjour en zoned’endémie, nécessite un avis médical urgent et la

Y penser …

26

d’endémie, nécessite un avis médical urgent et laréalisation d’un diagnostic parasitologique enurgence.

Évolution clinique naturelle

RRRREEEEAAAA

MORTMORTMORTMORT

SSSSééééFormes Formes Formes Formes

Formes Formes Formes Formes graves graves graves graves

Formes Formes Formes Formes sévères sévères sévères sévères

prépréprépré----perniciositéperniciositéperniciositéperniciosité

AAAANNNNIIII

MMMMAAAATTTTIIIIOOOONNNN

SSSSééééqqqquuuueeeelllllllleeeessss

1ers signes1ers signes1ers signes1ers signes

Formes Formes Formes Formes typiques, typiques, typiques, typiques, trompeusestrompeusestrompeusestrompeusesouououounégligéesnégligéesnégligéesnégligées

(accès pernicieux,(accès pernicieux,(accès pernicieux,(accès pernicieux,neuropaludisme)neuropaludisme)neuropaludisme)neuropaludisme)

J0J0J0J0 J2J2J2J2 J4J4J4J4 J6 J6 J6 J6

• Méthodes directesFrottis sanguin Goutte épaisse QBC-test

(acridine orange)

RECHERCHE DE PALUDISME

28

Seuil de détection100 à 200 HPM 20 HPM 5 HPM

• Méthodes indirectesDétection Ag (HRP2) PCR

Répéter si négatif

Seuils de détection des différentes méthodes dediagnostic biologique du paludisme à P. falciparum

méthodesseuil de détection de la parasitémie

pour P. falciparumnombre de

parasites par µlpour 100 hématies

microscopiques

frottis mince(20 mn/200 champs)

100 0,002

goutte épaisse 10 - 50 0,0002 - 0,001microscopiques goutte épaisse(n champs/500 leucocytes)

10 - 50 0,0002 - 0,001

QBC malaria 10 -50 0,0002 - 0,001

tests rapidessur bandelette

antigène HRP-2(P. falciparum)

100 0,002

pLDH(pan malarique ± pfLDH)

100 - 500 0,002 -0,001

aldolase(pan malarique)

500 0,01

génomiques PCR 5 0,000129

Prélèvement de sang veineuxsur anticoagulant EDTA

Tube A : diagnosticTube B : contrôle

En urgence Tube B : conserver à 4°CTransmission éventuelle

au CNR paludisme

HémogrammePlaquettes

Recherche de PlasmodiumThrombopénie ±±±± Anémie

forte valeur prédictive positive

Dé

lai

ma

xim

um

: 2

he

ure

s

30

Recherche de Plasmodiumforte valeur prédictive positive

Frottis mince et goutte épaisseDétermination de l'espèceMesure de la parasitémie

Frottis et goutte épaissenégatifs

Faire TDR

Frottis ou goutte épaissepositifs

Si TDR positifDiscuter 2e prélèvement

avec clinicien

TraitementSi TDR négatif

Paludisme réfuté *

* Répéter l’examen sanguin si suspicion clinique persistante

Dé

lai

ma

xim

um

: 2

he

ure

s

RCP 2007, Med Mal Infect 2008 (www.infectiologie.com)

Diagnostic parasitologique

31

Les tests de diagnostic rapide sont de plus en plus utilisés par les biologistes du réseau,mais associés à un examen microscopique. La pratique du frottis mince seul diminue en miroir.

Question 2 : comment évaluer l’urgence et organiser la prise en charge d’un organiser la prise en charge d’un

paludisme à Plasmodium falciparum ?

32

Stratégie face à une fièvre en zone d’endémie de paludisme ou au retour

1 – Évoquer le paludisme de principe

2 – Affirmer le paludisme en urgence

3 – P. falciparum ou non ?

33

3 – P. falciparum ou non ?

4 – Évaluation du patient (gravité, sévérité, terrain)

5 – Infection associée ?

6 – Thérapeutique en urgence

Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (1)

pronostic Critères cliniques ou biologiques fréquence

+++ Toute défaillance neurologique incluant :- obnubilation, confusion, somnolence, prostration- coma avec score de Glasgow < 11

+++

+++ Toute défaillance respiratoire incluant :- si VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHg- si non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90% en air ambiant

et/ou FR > 32/mn- signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires

+

- signes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires

+++ Toute défaillance cardio-circulatoire incluant : - pression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes

périphériques d’insuffisance circulatoire- patient recevant des drogues vasoactives quel que soit le chiffre

de pression artérielle- signes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension

++

++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24h +

++ Hémorragie : définition clinique +

+ Ictère : clinique ou bilirubine totale > 50 µmol/L +++

+ Hémoglobinurie macroscopique +

Critères de définition du paludisme grave d’importation de l’adulte (2)

pronostic Critères cliniques ou biologiques fréquence

+ Anémie profonde : hémoglobine < 7 g/dL, hématocrite < 20% +

+ Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +

+++ Acidose :- bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L- ou acidémie avec pH < 7,35

++

(surveillance rapprochée dès que bicarbonates < 18 mmol/L)

+++ Toute hyperlactatémie : - dès que la limite supérieure de la normale est dépassée - a fortiori si lactate plasmatique > 5 mmol/L

++

+ Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4%, notamment chez le non immun (selon les contextes les seuils de gravité varient de 4 à 20%)

+++

++ Insuffisance rénale : - créatininémie > 265 µmol/L ou urée sanguine > 17 mmol/L- diurèse < 400 ml/24h malgré réhydratation

+++

35

Qui hospitaliser en réanimation ?

- adulte : au moins 1 critère de gravité (surtout si valeur pronostique ++/+++)⇒ évaluation initiale avec le réanimateur

- prise en chargea- unité de réanimation lourde : ≥ 1 défaillance viscérale

coma (score de Glasgow < 11), convulsions répétées, toute défaillance respiratoire, cardio-circulatoire, acidose métabolique et/ou hyperlactatémie, hémorragie grave, insuffisance rénale imposant l’épuration extra-rénale, hyperparasitémie isolée marquée (> 15%).insuffisance rénale imposant l’épuration extra-rénale, hyperparasitémie isolée marquée (> 15%).

b- unité de surveillance continue (post-réanimation)patient à risque d’aggravation rapide : simple confusion/obnubilation, convulsion isolée, hémorragie mineure, ictère franc isolé, hyperparasitémie isolée (en règle de 10 à 15%), insuffisance rénale modérée, anémie isolée bien toléréepatients fragiles : patient âgé, patient avec comorbidités, infection bactérienne associée, voire patient nécessitant un traitement par quinine IV quelle qu’en soit la raison

c- unité de médecineidem b, notamment hyperparasitémie isolée < 10%, ou ictère isolé

36

Question 3 : modalités du traitement d’une forme non compliquée de d’une forme non compliquée de

paludisme à P.falciparum

37

Critères de prise en charge en ambulatoire chez l’adulte

Tous les critères suivants doivent être vérifiés :

• disponibilité d’un diagnostic parasitologique fiable(contact direct entre le médecin et le biologiste),

• absence de situation d’échec d’un premier traitement

• paludisme simple, sans aucun signe de gravité clinique ou biologique,

• absence de trouble digestif (vomissements, diarrhée importante…),

• absence de facteur de risque : sujet physiologiquement âgé, sujet fragilisé par une pathologie sous-jacente, notamment cardiopathie, patient splénectomisé,

• absence de grossesse38

• parasitémie < 2%,

• plaquettes > 50 000/mm3,

Critères de prise en charge en ambulatoire chez l’adulte

Critères biologiques (2007) :

39

• plaquettes > 50 000/mm3,

• hémoglobine > 10 g/dl,

• créatininémie < 150 µmol/L,

Critères de la prise en charge en ambulatoire chez l’adulte

Tous les critères suivants doivent être vérifiés :

•patient entouré

• garantie d’une bonne observance et d’une bonne compréhension des modalités du traitement (déficit intellectuel, difficultés linguistiques…),modalités du traitement (déficit intellectuel, difficultés linguistiques…),

• garantie d’une délivrance immédiate du traitement à la pharmacie

• résidence à proximité d’un établissement hospitalier, contact médical identifié, n° de téléphone fourni,

• possibilité d’une consultation de suivi à J3, J7 et J28 (à défaut, possibilité d’appel téléphonique pour s’enquérir d’une évolution favorable).

40

Antipaludiques (adultes)antipaludique choix posologie

atovaquone-proguanil(Malarone®)

1ère ligne - 4 cp en 1 prise/jour, au cours d’un repas,pendant 3j consécutifs à 24 h d’intervalle

- à partir de 40 kg

arthéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)

1ère ligne - 4 cp en 1 prise à H0, H8, H24, H36, H48 et H60avec prise alimentaire ou boisson avec corps gras

- à partir de 35 kg

piperaquine- 1ère ligne Estomac vide, 3 h après ou avant un repas

41

piperaquine-dihydroartémisinine (Eurartesim® 2012)

1 ligne Estomac vide, 3 h après ou avant un repas une prise par jour pdt 3 jours 36-75 kg : 3 cps par jour

quinine(Quinimax®, Surquina®,Quinine Lafran®)

2ème ligne - 8 mg/kg /8 heures pendant 7 jours(= 1 cp à 500 mg x 3/j chez l’adulte de poids moyen ;ne pas dépasser 2,5 g/j)

- perfusion IV si vomissements (même posologie)

méfloquine(Lariam®)

2ème ligne - 25 mg/kg en 3 prises espacées de 8 heures- en pratique: 3 cp, puis 2 cp, puis 1 cp (si > 60 kg)

QuinineRéférence historique pour Pf

– Quinine, QUINIMAX ®– amp à 125 et 500 mg, IM ou IV – cp à 125 et à 500 mg– Posologie en quinine-base ++– Posologie en quinine-base ++

42

Effets secondaires de la quinine

• Cinchonisme = imprégnation quininique– à partir de J3 – acouphènes, hypoacousie, vertiges, céphalée,

asthénie– nausée, vomissement, diarrhée, douleur – nausée, vomissement, diarrhée, douleur

abdominale– résolutif à l’arrêt du traitement

• Effet pro-arythmogène– allongement du QT � à surveiller ++

43

Index thérapeutique

Protocole « paludisme non compliqué »

H0 H4 H8 H12 H16 H20 H24 H28 H32 …

Q8 mg/kg Q8 mg/kg Q8 mg/kg Q8 mg/kgQ8 mg/kg

44Quinine IV 8mg/kg toutes les 8 heures

Caractéristiques de atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg(MALARONE®)

• Effets secondaires limités [atovaquone] (vomissement +, cutanés, vertige, hématologique)

• Pas d’association avec métoclopramide, déconseillé avec Rifampicine

• Clairance parasitaire plus lente• Envisageable en cas de grossesse (si pas d’alternative)• Schéma thérapeutique simple• Ajustement posologiqueRifampicine

• CI si IR ou hépatiques sévères

Adulte (à partir de 40 kg) : 4 comprimés en 1 prise unique 3 j consécutifs

(boisson chocolatée lipidique) [atovaquone]

Si vomissement dans l’heure qui suit, renouveler la prise

• Ajustement posologique• Disponibilité : ville - hôpital

Caractéristiques de atovaquone 250 mg + proguanil 100 mg(MALARONE®)

1. Cordel et al. Malaria journal 2013, 12:399

• EI digestifs fréquents : 77 % des

• Étude observationnelle1

(large cohorte :553 cas)• Critères analysés :

efficacité - tolérance

• EI digestifs fréquents : 77 % des patients ayant 1 EI à J3

• Nausées- vomissements +++ 1p/5 (mais pas de comparateur : �signes cliniques?)

Changement de traitement imputable au vomissement : 3,4 %(4,5 % tout EI confondus)

• Cutanée, céphalée

• Efficacité bonne : pas de fièvre à J 3 : 95 % des cas

• 2 échecs (sous dosage) attention +++ (obésité, repas)

Les dérivés de l’artémisinie

Historique- impact du paludisme sur les troupes nord-vietnamiennes pendant la guerre- décision d’aide de la Chine : projet militaire secret décidé en 1967- projet 523 : développement de médicaments antipaludiques

screening de la pharmacopée traditionnelle chinoiserecherche de plantes à activité antipaludiqueidentification des propriétés du qinghao, Artemisia annua

- 1971 : production d’extraits- 1971 : production d’extraits- 1973 : isolement du principe actif, qinghaosu ou artémisinine- 1979 : identification et publication de sa structure- production de dérivés : artéméther et artésunate en 1987

dihydroartémisinine en 1992- extension du projet 523, découverte de la pyronaridine en 1973 et de la

luméfantrine en 1976- développement de combinaisons : artéméther-luméfantrine en 1992

Activité de l’artémisinine et de la quinine en fonction du cycle intra-érythrocytaire de P. falciparum

N J White Science 2008;320:330-334

Published by AAAS

stades circulantsstades circulants stades séquestrés

Les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (ACT)

• artémether + luméfantrine (Riamet®)

• dihydroartémisinine + pipéraquine (Eurartésim®)

Les combinaisons thérapeutiquesà base d’artémisinine : rationnel

- dérivés de l’ART : activité rapide, puissante - mais demi-vie courte de 30 à 100 mn pour la DHA, principal métabolite actif- taux de recrudescence élevé après monothérapie

traitement de 3-5 jours : 25 à 50% chez non-immuntraitement de 7 jours : 10 à 20%

- non lié à résistance mais à un phénomène de dormance de P.f.- non lié à résistance mais à un phénomène de dormance de P.f.exposition à un dérivé d’ART ⇒ arrêt du développement de la forme anneau parasite entre en état de dormance qui peut durer jusqu’à 20 joursaspectmorphologique différent : pas de vacuole, cytoplasme et noyau condensésmajoritédes parasites dormants meurentfaible proportion redevient active : < 1,5

- intérêt d’association d’un composé partenaire à longue durée d’action- impact direct sur les parasites restants, sur les parasites dormants et sur lesparasites ayant récupéré après phase de dormance

- diminution des risques de résistance à ART

Résistance à l’artémisinineOMS 2010

- résistance suspectéeaugmentation du temps de clairance parasitaire avec ≥ 10% des patientsayant parasitémie détectable à la goutte épaisse 72 heures après le début du traitement avec un ACT oralaprès le début du traitement avec un ACT oral

- résistance confirméeéchec d’un traitement oral standard avec monothérapie d’ART pendant 7 jours, avec persistance d’une parasitémie à J7, ou présence de parasites à 72 heures et recrudescence dans les 28/42 jours

Dérivés de l’artémisinine, résistance

Phénomène de clairance ralentie associé à des recrudescences tardivesMis en évidence par des études de vitesse de clairance (études TRAC)

Résultats simplifiés des études «TRAC» réalisées ou en cours (d’après communication Ashley et al. ASTMH décembre 2012).

clairance lente absente ou rare

clairance lente fréquente

clairance lente intermédiaire

collection de données en cours.

Artémether - luméfantrine

Artéméther – luméfantrinepharmacocinétique

- absorption- rapide pour l’artémétherpic de concentration de la DHA, métabolite actif, atteint en 2 h

- luméfantrine très lipophile. pic de concentration 6 à 8 h après prise orale.pic de concentration 6 à 8 h après prise orale.métabolite, desbutyl-luméfantrine 5 à 6 fois plus actif in vivo

- prise alimentaire augmente absorption de artéméther et luméfantrine

- élimination- demi-vie de artéméther et DHA : 2 h- demi-vie de luméfantrine : 4 à 6 jours chez sujet impaludé

Caractéristiques de artémether 20 mg + lumefantrine 120 mg (RIAMET ®)

• Bonne tolérance générale (céphalée, digestif, cutanée, troubles du sommeil, arythmie)• … mais CI en cas de troubles cardiaques et d’hypokaliémie, 1er

trimestre de la grossesse• IAM : inhibiteur du CYP3A4, ou

QT

• Ajustement posologique

• Possible en cas de grossesse (2nde ligne)

• Disponibilité : réserve hospitalière - rétrocession

RIAMET®

20 mg/120 mg, cp

• IAM : inhibiteur du CYP3A4, ou � QT• attention si I rénale ou hépatique sévères

Adulte : 4 comprimés en 1 prise unique

( boisson chocolatée - lactée lipidique) [luméfantrine] à H0, H8, H24, H48, H60

hospitalière - rétrocession

Dihydroartémisinine - pipéraquine

Dihydroartémisinine - pipéraquine

• - dihydroartémisinine• - absorption rapide : T max de 1 à 2 h• - demi-vie d’élimination : 1h

• - pipéraquine• - bisquinoléine de structure proche de la chloroquine• - très lipophile, absorption lente : Tmax de 5 h• - demi-vie d’élimination : 22 j

piperaquine- dihydroartémisinine (Eurartesim® 2012)

63ECG pré tt , CI : QT long, troubles du rythme, médicaments qui allongent le QT

Caractéristiques de dihydroartémisinine + pipéraquineEURARTESIM® : Adaptation de la posologie

Poids corporel(kg) Dosage du comprimé et nombre de comprimés par prise

5 à <7 ½ comprimé 160/20 mg

7 à <13 1 comprimé 160/20 mg

13 à <24 1 comprimé 320/40 mg

24 à <36 2 comprimés 320/40 mg

36 à <75 3 comprimés 320/40 mg

75 à 100 4 comprimés 320/40 mg

>100 Il n’existe pas de données permettant d’établir la posologie adaptée chez les patients pesant plus de 100 kg

Utilisation contre-indiquée en présence des conditions suivantes Oui Non

1. Le patient est-il hypersensible à l'une des substances actives ou à l'un des excipients ?

� �

2. Le patient est-il atteint d’un paludisme sévère (selon la définition de l'OMS) ?

� �

3. Le patient a-t-il des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc ?

� �

4. Le patient souffre-t-il d’un syndrome du QT long congénital ou de toute pathologie connue pour allonger l’intervalle QTc ?

� �

5. Le patient a-t-il des antécédents d'arythmie cardiaque � �

Gestion du risque ���� ECG

Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM®

5. Le patient a-t-il des antécédents d'arythmie cardiaque symptomatique ou de bradycardie cliniquement significative ?

� �

6. Le patient présente-t-il une prédisposition aux arythmies cardiaques telles qu'une hypertension sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ?

� �

7. Le patient souffre-t-il de déséquilibres électrolytiques connus, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie ?

� �

8. Le patient prend-il actuellement des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc ?

� �

9. Le patient a t-il été traité récemment avec des médicaments antipaludéens connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc et susceptibles d'être toujours présents dans la circulation au moment de l'instauration du traitement par Eurartesim (ex : chloroquine, halofantrine, luméfantrine, méfloquine, quinine ?

� �

EURARTESIM® : Situations particulières

• femme enceinte : surveillance obstétricale recommandée

� quinine (dose habituelle)� ATQ-PRO� ART-LUM

observatoire : DHA-PQP

• enfant : même schéma thérapeutique

� ATQ-PRO, ART-LUM, DHA-PQP, Méfloquine

� Halofantrine (sirop) (ECG)� quinine

Attention - vomissements

• Prudence aux âges extrêmes• Pas de données en cas d’I rénale ou hépatique

Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM®

• Tolérance générale bonne (nausées, vomissements, céphalées, dermatites). Moins de vomissement vs AS-MQ

• Allongement espace QT (sans trouble du rythme symptomatique

• Indication : traitement du paludisme non compliqué causé par P. falciparum chez l’adulte, l’enfant et le nourrisson (> 6 mois ou ≥ 5 trouble du rythme symptomatique

observé)

• IAM : inhibiteur du CYP3A4 (IP, verapamil), inducteur (rifampicine, …)

nourrisson (> 6 mois ou ≥ 5 kg)•Disponibilité : ville - hôpital

Caractéristiques de dihydroartémisinine 320 mg + pipéraquine 40 mg EURARTESIM® EN PRATIQUE

• schéma posologique simple, adaptation au poids (> 6 mois ou ≥ 5 kg), prise à jeun [pipéraquine]• Ré-administrer ½ dose si vomissement [30-60 min], répéter • Ré-administrer ½ dose si vomissement [30-60 min], répéter la dose si < 30 min• Comprimés peuvent être écrasés, coupés en 2• ECG (sujet à risque), si intervalle QT > 500 ms �surveillance J2 et J3• CI si paludisme grave, cardiopathie, QT long, désordres ioniques, médicaments � QT

P. falciparum

Recherche de

gravité?NON OUI

Vomissement

?

Avis du réanimateur pourhospitalisation en urgence en :

• réanimation• unité de surveillance continue• unités spécialisées� Traitement par quinine en perfusion IV lente

Hospitalisation en urgence en :

� Traitement par quinine ou artésunate en perfusion IV lente

OUI NON

Conduite à tenir devant un paludisme à P.

falciparum de l’adulteP. falciparum

Recherche de

gravité?NON OUI

Vomissement

?

Avis du réanimateur pourhospitalisation en urgence en :

• réanimation• unité de surveillance continue• unités spécialisées� Traitement par quinine en perfusion IV lente

Hospitalisation en urgence en :

� Traitement par quinine ou artésunate en perfusion IV lente

OUI NON

Conduite à tenir devant un paludisme à P.

falciparum de l’adulte

Suivi avec frottis-goutte épaisse à H72, J7 et J28

perfusion IV lente

Hospitalisation ou

ambualtoire ?

SI TOUS LES CRITÈRES SONT VÉRIFIÉSTraitement ambulatoire possible :• atovaquone-proguanil

• artéméther-luméfantrine

• dihydroartémisinine-pipéraquine

� quinine� méfloquine

SI 1 SEUL CRITÈRE NON VÉRIFIÉHospitalisation :

• atovaquone-proguanil

• artéméther-luméfantrine

• dihydroartémisinine-pipéraquine

� quinine� méfloquine� (halofantrine si non contre-indiqué)

Suivi avec frottis-goutte épaisse à H72, J7 et J28

perfusion IV lente

Hospitalisation ou

ambualtoire ?

SI TOUS LES CRITÈRES SONT VÉRIFIÉSTraitement ambulatoire possible :• atovaquone-proguanil

• artéméther-luméfantrine

• dihydroartémisinine-pipéraquine

� quinine� méfloquine

SI 1 SEUL CRITÈRE NON VÉRIFIÉHospitalisation :

• atovaquone-proguanil

• artéméther-luméfantrine

• dihydroartémisinine-pipéraquine

� quinine� méfloquine� (halofantrine si non contre-indiqué)

Situations particulières

- séjour en Amazonie (Guyane), ou zones frontalières entre Laos,Thaïlande, Myanmar, Cambodge

- atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine

- ou quinine + doxycycline (200mg/j) ou clindamycine (10 mg/kg/8 h)pendant 7 j

71

Traitement du paludisme non compliqué à P. falciparum

- il n’y a pas lieu de reprendre une chimioprophylaxie après untraitement curatif avec n’importe lequel des produits cités, saufen cas de nouveau séjour en zone d’endémie

- surveillance clinique et biologique avec FGE à :

H72 (J3) : la parasitémie doit être inférieure à 25% de lavaleur initiale

J7 : la parasitémie doit être négative

et J28 (détection des rechutes tardives)

72

EN RÉSUMÉ : avantages et inconvénients de l’association DHA -PQP

CompositionAssociation fixe : un comprimé sécable contenant dihydroartemisinine (320mg)+piperaquine (40mg) et un comprimé avec la moitié des doses (160mg/20mg) non disponible en France en janvier 2014

IndicationTraitement des formes non compliquées de paludisme à P. falciparum chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois pesant au moins 5 kg

Efficacité Non infériorité par rapport aux autres dérivés de l’artémisinine en association et moins de ré-infection

Schéma thérapeutique

Schéma de prise simple : nombre de comprimés adapté au poids à prendre quotidiennement à heure fixe, en une prise unique pendant 3 j à jeun ou à distance d’au moins 3 h des repas.En cas de vomissement, dans les 30 minutes qui suivent la prise� ré-administrer la dose En cas de vomissement dans l’intervalle [30-60 minutes] � ré-administrer la moitié de la dose.

TolérancePrincipaux effets secondaires : cardiaque (allongement de l’espace QT) digestifs (nausées, vomissement, diarrhée, douleurs abdominales), neurologiques (céphalées, acouphènes), cutanée (rashs, dermites)

Prise à jeun , schéma de prise plus simple et plus court comme ATQ PRO, disponibilité en ville comme Avantages versus

ATQ-PRO

Prise à jeun , schéma de prise plus simple et plus court comme ATQ PRO, disponibilité en ville comme ATQ-PROLes comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau. Une forme orodispersible est en attente.Tolérance : moins de vomissement pouvant contribuer à une meilleure efficacité

Inconvénients

Utiliser avec prudence aux âges extrêmes de la vie et en cas d’insuffisance rénale et hépatiqueContre-indiquer en cas de risque d’augmentation de l’espace QT (antécédents, situations favorisantes ou associations médicamenteuses potentialisant la prolongation de QT, désordre électrolytique).Faire un ECG chez les patients à haut risque de développer une arythmie associée à un allongement de l’espace QT ou en cas d’IAM consécutive à l’association à un inhibiteur du CYP3A4IAM : l’EURARTESIM interagit avec d’autres médicaments selon 3 mécanismes :- Il est métabolisé par le CYP3A4 : sa concentration et donc ses effets (dont effets cardiaques) pouvant être augmentés en cas d’association avec un inhibiteur (ex inhibiteur des protéases) ou diminués en présence d’un inducteur (ex rifampicine).- Il est inhibiteur enzymatique : peut augmenter les concentrations des substrats de CYP3A4 (ex ciclosporine) et CYP2C19- Il est inducteur enzymatique : peut diminuer celles des substrats de CYP2E1 (théophylline)

Renseignements administratifs

Disponible en ville , commercialisation par le laboratoire SIGMA TAU (Europe)

Prise en charge d’un paludisme grave à Plasmodium falciparum ?

• Frottis et/ou goutte épaisse et/ou TDR positifs à Plasmodium falciparum

74

• Plus au moins un critère clinique ou biologique de gravité

Pathogénie du paludisme grave à Plasmodium falciparum

75

Plasmodium falciparum

Théorie mécanique: séquestration des hématies parasitées

Auto-agglutination Rosetting

76

Séquestration

Cyto-adhérence sur les récepteurs endothéliaux

Hypoperfusion d’organes

FLUX

Anatomie pathologique au cours du paludisme cérébral

77

Antigène RESA Glycosyl-phosphatidylinositol (GPI)

Plasmodium falciparumIntra-érythrocytaire

Théorie inflammatoire

Rupture synchronedes érythrocytes

Libération de lactates

Hypoglycémie

78

Accès palustre simple: sepsis

Paludisme grave: sepsis severePaludisme grave: sepsis severe

Activation macrophagiqueCytokines

Chimiosensibilité de la soucheDegré d’immunité (âge et zone géographique)Fièvre, glycémie, anémie, urémie, hypoxémie, hyponatrémie, acidoseSepsis associé

Plus…

79

Sepsis associéEtat de base (carences, état nutritionnel)Plateau technique, accès aux soinsPerception de la maladie par la population

Facteurs génétiques : polymorphismes

NeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludisme

Défaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscéraleDéfaillance multiviscérale+/+/+/+/---- SDRAASDRAASDRAASDRAA+/+/+/+/---- CollapsusCollapsusCollapsusCollapsus+/+/+/+/---- I. rénale aiguë I. rénale aiguë I. rénale aiguë I. rénale aiguë

80

NeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludismeNeuropaludisme

Décompensation Décompensation Décompensation Décompensation d’une tare d’une tare d’une tare d’une tare

Co-morbidité

Variable Odds ratio Intervalle de confiance

(95%)

P

Age(par palier de 10 ans)

1,78 (1,56-2,02) < 0,001

Facteurs associés au décès de 1996 à 2003 (n=21 888)

96 décés = 4,4 pour 1000

8181Legros F et al. Risks factors for imported fatal Plasmodium falciparum malaria, France, 1996-2003. Emerg Infect Dis, 2007.

(par palier de 10 ans)

Origine européenne

6,79 (3,49-13,2) <0,001

Voyage enAfrique de l’est

3,39 (1,49-7,72) 0,02

Absence de chimioprophylaxie

2,07 (1,19-3,61) 0,04

Facteurs associés au décès en USIC , 400 patients

8282Bruneel F et al. Severe Imported Falciparum Malaria: A Cohort Study in 400 Critically Ill Adults, PLOS, October 2010 | Volume 5 | Issue 10 | e13236

Critères de gravité et paludisme importé

Manque de pertinence des critères OMS 2000

Définis dans des études en zone d’endémie

Crible efficace pour identifier le risque de décès

Valeur pronostique limitée chez le non-immun

838383

Critères majeurs Critères à faible valeur pronostiqueAcidose Ictère isolé

Choc

Détresse respiratoire Hyperparasitémie isolée

Coma

84 8484

Survivants(n = 227)

Décédés(n = 74)

Risque relatif(IC = 95%)

Défaillance neurologique 68 53 3.8 (2.4-5.9)

Insuffisance rénale 43 48 4.3 (2.8-6.4)

Insuffisance hépatique 39 38 3.1 (2.1-4.5)

Défaillance hématologique 85 48 2.3 (1.5-3.6)

Paludisme grave et sepsis

85Paludisme à P.falciparum et SOFA (Krishnan A, Karnad DR. Crit Care Med 2003)

Insuffisance respiratoire 7 36 5.7 (4.7-7.8)

Acidose métabolique 105 62 1.8 (1.5-2.2)

Hypoglycémie 54 34 1.9 (1.4-2.7)

hémoglobinurie 127 63 1.5 (1.3-1.8)

Sepsis 4 35 26.9 (9.9-73.0)

Paludisme grave à P. vivax : réalité ou fiction ?

Pays adultes /

enfants

nbrecas

nbreformes

graves (%)

signes neuro

anémie Hb < 5g/dl

Ins. rénale aiguë

SDRA atteintehépatique

décès

IndePakistan

+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Pays adultes /

enfants

nbrecas

nbreformes

graves (%)

signes neuro

anémie Hb < 5g/dl

Ins. rénale aiguë

SDRA atteintehépatique

décès

IndePakistan

+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Pays adultes /

enfants

nbrecas

nbreformes

graves (%)

signes neuro

anémie Hb < 5g/dl

Ins. rénale aiguë

SDRA atteintehépatique

décès

IndePakistan

+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Pays adultes /

enfants

nbrecas

nbreformes

graves (%)

signes neuro

anémie Hb < 5g/dl

Ins. rénale aiguë

SDRA atteintehépatique

décès

IndePakistan

+/+ 1436 284 (20 %) 60 91 42 20 109 13

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

d’après Antinori S et al Clin Infect Dis 2012; 55:1581-83

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3

Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3

Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3

Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)

Indonésie +/+ 10 397 985 (9 %) 145 580 21 249 12 74

Brésil +/+ 60 079 41 (0,6 %) 5 12 2 18 14 3

Total 71 912 1310 (1,8 %) 210 683 65 287 135 90 (0,1 %)

Traitement d’une forme grave de paludisme à Plasmodium falciparum

89

But: guérison radicale

Moyensdestruction de tous les parasites de l’organismeschizonticides actifs sur les formes asexuées intra-érythrocytairesvoie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides

90

voie intraveineuse: concentrations plasmatiques rapides et efficaces

Difficultéssouches chloroquino-résistantes et multirésistantesutilisation de schizonticides très puissantsnouvelles molécules ?

Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction

du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)

91

Artémisinine

0 H 12 H 24 H

92

quinine

Quinine parentérale - quinine : antipaludique schizonticide de référence jusqu’en 2011

- posologie exprimée en équivalence-base( quinine-base ou alcaloïdes-base)

- dose de charge recommandée16 mg/kg perfusée en 4 h dans SG 5 ou 10%

93

- dose d’entretien 24mg/kg/24 h débutée 4 h après la fin de la dose de charge

- relais per os dès que possible

- durée totale du traitement : 7j

93

Quand ne pas faire la dose de charge ?

• Prise de quinine

• Halfan* à dose curative

9494

• Lariam* à dose curative

• QT allongé > 25 %

Calcul du QT

Intervalle Intervalle PR QT

Intervalle RR R

95

Intervalle QRS

QT corrigé (QTc) donné par la formule de Bazett QTc = QT / RR QTc allongé : chez l'homme > 450 msec ; chez la femme > 470 msec on considère le QTc à risque si QTc > 500 msec √RR

Pharmacocinétique de la quinine (mg/L) au cours d’accès graves selon la dose, avec ou sans dose de charge.

WHITE NJ et al. 1983

9696

Dose de charge : comparaison entre 2 modalités de traitement initial d’accès graves au Cameroun

(Fargier JJ, Louis FJ, Cot M et al. Lancet 1991; 338: 296-7)

ns39,839,8Température rectale à l’admission ns22,124,2Age moyen (ans)

P*Pas de dose de charge

Dose de charge

Quinine IV

97

0,0552,240,8Temps de négativation de la parasitémie (h)

0,00313,06,8Durée du coma après le début du traitement (en heures)

ns10,210,0Durée du coma avant l’admission (h)

ns8,88,6Score de Glasgow à l’admission

ns39,839,8Température rectale à l’admission (°C)

*Test de Mann-Whitney

SurveillanceQuininémie

quotidiennement pendant au moins72 heuresSeuil 10-12 mg/L (toxicité si > 15 mg/L)

Surveillance ECG

QRS, QTc quotidiennement durant toute la durée du traitement

98

traitement

Glycémie

toutes les heures pendant la dose de charge, puis toutes 4 heures

Parasitémie

quotidiennement jusqu’à sa négativation

• Échec clinique en augmentation en Asie et en Amérique du Sud

• Encore rare en Afrique mais en augmentation

Résistance à la quinine

999999

Artémether (Paluther®)

Méta-analyse: 7 études-Arthémeter vs quinine-961 vs 956 patients-Mortalité: 14% vs 17% (p=0,08)

(Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc

100

• artéméther IM (Paluther®) disponible en ATU nominative• posologie : 1,6 mg/kg /12h à J1, puis 1,6 mg/kg/j pendant 4 j• indications :

suspicion de résistance à la quininecontre-indications formelles à la quinine(fièvre bilieuse hémoglobinurique, allergie)

• Limites : absorption IM ? 100

(Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001)

Artésunate

Expérience de l’artésunate IV en zone d’endémie

Expérience de l’artésunate IV en zone d’endémie

Artesunate IV et méta-analyses

105Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967

- Clairance de la fièvre plus rapide

- Clairance parasitaire plus rapide

-Diminution de la mortalité de 30 %

Artesunate IV et méta-analyses

- Pas de bénéfice sur les séquelles neurologiques

- Baisse des hypoglycémies (RR 0.46)

Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967

Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N and White N.Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria:a randomised trial. Lancet 2005;366:717-25

Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lallo DG. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syt Rev 2012;6:CD005967

Quinine vs artesunate

Quinine Artesunate

Maniabilité Index tt étroit plus maniable Perfusion prolongée

CI si quinine ou mefloquine -

107107

Efficacité ++ +++

Comorbidités pas d’adaptation de posologie

EI Hypoglycémie 0

Surveillance ECG ECG

Résistance Asie rare en 2011

Artésunate :tolérance

• Effets indésirables les + classiques : – Rash, prurit– Vertiges, acouphènes, convulsions– Bradycardie, allongement du QT– Fièvre, céphalées– Elévation transitoire des transaminases– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB

108

– Diminution réversible du taux de réticulocytes et des GB

• A surveiller minutieusement :– Signes de neurotoxicité (y compris ototoxicité) +++

– Hémolyse secondaire [EID 20011] NFS, haptoglobine, réticulocytes J3, J7, J14, J21, J28

WHO guidelines 2010

Recommandations (1)

Intravenous artesunate should be used inpreference to quinine for the treatment of severeP. falciparum malaria in adults.Strong recommendation, high quality evidence

109109

Disponible de puis mai 2011 en France, ATU nominative

Fabrication : Laboratoire Guilin Pharmaceutical (AMM Chine)

Importation : Laboratoire ACR-Pharmaceuticals (Hollande)

Malacef ® flacon de 60mg, poudre et solvant (1 mL)

Recommandations (2)

Chez l’adulte• L’artésunate IV doit être maintenant le traitement de première

intention du paludisme grave à Plasmodium falciparum chez l’adulte.

• Le paludisme grave est une urgence médicale. L’AS IV doit donc • Le paludisme grave est une urgence médicale. L’AS IV doit donc être débuté le plus rapidement possible.

• Si l’AS IV n’est pas immédiatement disponible (dans les 2 heures) sur le site hospitalier, le traitement doit être débuté par la quinine IV.

• Un relai par AS IV est alors souhaitable le plus tôt possible, dans les 24 premières heures.

Recommandations (3)• Chez l’adulte• Posologie, durée de traitement et relais par voie orale• La posologie recommandée est de 2,4 mg/kg à 0 heure, 12 heures

et 24 heures, puis toutes les 24 heures. • Un maximum de 9 doses, soit 7 jours de traitement complet pourra

être administré.être administré.• Le traitement par voie IV sera poursuivi tant que la voie orale ou la

sonde gastrique (pour les patients encore intubés) ne seront pas possibles.

• Un relais par voie orale peut être envisagé après 3 doses minimum de Malacef. Ce relais per os (traitement complémentaire complet) est obligatoire pour tout traitement inférieur à 9 doses de Malacef.

•

Indications : Traitement en urgence des formes sévères et ou compliquées depaludisme à Plasmodium falciparum

Présentation : 1 boîte d’Artésunate 60 mg = 1 flacon poudre pour injection⊕ 1 ampoule de 1 ml de solvant = bicarbonate de sodium à 5%

Posologie chez l’adulte :� 2,4 mg/kg à H0, H12, H24 puis toutes les 24 h pendant 7 jours

Modalités de préparation :

ARTESUNATE 60 mgMALACEF®

112

Modalités de préparation :� A l’aide d’une seringue et d’une aiguille, ajouter systématiquement à la poudre, 1 ml de solvant (bicarbonate de Na 5% ampoule fournie)� Agiter quelques minutes jusqu’à dissolution totale•La solution doit être limpide et homogène� Piquer une aiguille sans seringue au travers du bouchon pour permettre au CO2 émis de s’échapper� Ajouter 5 ml d’une solution de glucose à 5% (G5) ou de chlorure de sodium à 0,9% (sérum physiologique)� Mélanger par retournement� Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg d’ArtésunateModalités de d’administration :� Injection IV lente (manuellement ou au pousse-seringue électrique) : 3 ml par minute, ne pas utiliser de poche à perfusion

�Faire ECG préthérapeutique et quotidien

1125 euros pour un tt de 3 j

Poids

patients

kg

Artésunate

dose par

injection

Flacons à

reconstituer

Volume à

injecter

(ml)

Durée IV

lente

(arrondie)

Calcul des doses par injection : la solution reconstituée est stable 6 h 00

ARTESUNATE 60 mgpoudre pour injection IV

MALACEF®Procédure de préparation et d’administration

kg injection

(mg)

(ml) (arrondie)

50 120 2 12 4 min

55 132 3 13,2 4 min 30

60 144 3 14,4 5 min

65 156 3 15,6 5 min 30

70 168 3 16,8 5 min 30

75 180 4 18 6 min

80 192 4 19,2 6 min 30

85 204 4 20,4 6 min 30

90 216 4 21,6 7 min

95 228 4 22,8 7 min 30

100 240 4 24,0 8 min

105 252 5 25,2 8 min 30

110 264 5 26,4 9 min 113

de préférence des bithérapies comprenant un dérivé de l’artémisinine [artémether-luméfantrine (Riamet®, Coartem®), ou DHA-pipéraquine (Eurartésim)] et en cas de contre-indication à l’utilisation de la luméfantrine ou de la pipéraquine, l’atovaquone-proguanil (Malarone) ou la méfloquine (Lariam).

Relais thérapeutique oral

Le relais peut s’effectuer à n’importe quel moment dans la journée faisant suite à la dernière injection de Malacef et selon le schéma posologique habituel du traitement de relais.

Par souci de facilité de prise, le relais sera effectué afin de garantir des horaires compatibles avec le rythme de vie du patient.

Recommandations (5)Situations particulières

• Traitement des paludismes graves dus à d’autres espècesLa prise en charge des paludismes graves dus aux espèces non falciparum doit donc être identique à celle des paludismes graves à P. falciparum, chez l’adulte comme chez l’enfant.

• Traitement chez la femme enceinte L’utilisation de l’AS est validée au cours du 2e et 3e trimestre. Elle se discute au cas par cas au cours du premier trimestre (AS ou quinine), particulièrement dans les formes les plus graves.

• Traitement chez l’insuffisant rénal et hépatiqueIl ne semble pas nécessaire d’adapter les doses en cas

d’insuffisance rénale ou hépatique.• Traitement chez les patients ayant contracté l’infection en

Thaïlande ou au Cambodge• Utiliser l’artésunate IV (schéma standard) associé à la quinine IV •

Artesunate IV Artesunate IV

Retour d’expérience

Artésunate IV au cours du paludisme grave d’importationdonnées fin 2012

Expérience de l’artésunate en Francedonnées au 11/11/2013

Artesunate IV et profils des patients

• 42 ans (30 – 55), 7% < 16 ans, 36% > 50 ans• Nés en Afrique 53% Europe 44% Autre 3%

• Contamination: Afrique Ouest 94% Afrique Est 5% Am Sud 1%• HIV+ 7% Cirrhose 1%

• Grossesse 8% des femmes (4)

• Chimioprophylaxie 20% Adaptée à la destination 72%

• VFR 50% Tourisme Affaires 34% Militaires Humanitaires 5%

Caractéristiques des patients traitéspar artésunate

données fournies par S. Jauréguiberry

Artesunate IV et prise en charge

Lieu de prescriptionRéanimation: 55% Maladies infectieuses 20%Urgences 18% NA 8%

Traitement de première ligneArtésunate 59% Autres 41% (Quinine 37% AP 6% méfloquine 4% AL 3%)Artésunate 59% Autres 41% (Quinine 37% AP 6% méfloquine 4% AL 3%)

Durée du traitement par artésunate Médiane 2 jours 5 doses 824 mg (600 – 990)Durée de séjour Réa 1 (0 – 4), Hôpital 6 (4-8)

• Guérison : (94.7%)

• Clairance parasitaire rapide (18pts < 48h)

• décès (5.3%)(Bruneel et al. 10,5% PLoS1 Quinine)

Profil : adultes avec défaillance multiviscérale à l’admission

Artesunate IV et efficacité

122

Profil : adultes avec défaillance multiviscérale à l’admission• Retard de traitement• 2ème ligne après quinine dans au moins 2 cas

• Séquelles graves : 1 patiente (18 heures entre l’arrivée à l’hôpital et le début du traitement par artésunate)

Un signal en pharmacovigilance …Anémie hémolytique, retardée, mécanisme inconnu ?

FR : 15 cas /113 au 30/11/2012

dont 10 cas d’anémie de grade 3 et4 OMS (< 6,9 g/dL)

Hollande, Belgique : 7 sur 68

Allemagne : 6/25

123123

Allemagne : 6/25

Aucun décès, Transfusion : 20 %

Plan de gestion des risques et surveillance hebdomadaire pdt un mois Kreeftmeijer-Vegter AR, van Genderen PJ, Visser LG, et al. Treatment outcome ofintravenous artesunate in patients with severe malaria in the Netherlands andBelgium. Malar J 2012;11:102

AFSSAPS, CNR. Résumé du rapport de synthèse N°2 (période de mai 2011 à février 2012):http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/528f41587dd07d90b237bf0704f82a71.pdf,

The German experience 20 patients with severe malaria Haemolytic anemia in 5 20% of patients Mean Parasitemia 20.6%

Hyperparasitemia Cerebral malaria Renal failure

124

From 8.5 to 5 G/dL in 5 days

Pattern not homogenousHemolytic anemia related to total dose of artesunate

Source CNR, P Buffet

Différents aspects de l’anémie au cours du traitement par artésunate

63 followed beyond D8

and never transfused2 never anemic (3.1%)

15 transfused at least once

78 patients followed for more than 8 days

French named-patient program 2011-2013

Intravenous artesunate for severe malaria

Anémie et artesunate IV

127

19 with « complex » pattern (30.1%)

19 with« Rising »

pattern (30.1%)

13 with« PANDHA »

pattern (20.6%)

10 with« Persistent »

pattern (15.9%)

Surveillance program – National Reference Center for malaria – ANSM (FDA) Source CNR, P Buffet

63 followed beyond D8

and never transfused2 never anemic (3.1%)

15 transfused at least once

78 patients followed for more than 8 days

French named-patient program 2011-2013

Intravenous artesunate for severe malaria

Anémie et artesunate IV

128

19 with « complex » pattern (30.1%)

19 with« Rising »

pattern (30.1%)

13 with« PANDHA »

pattern (20.6%)

10 with« Persistent »

pattern (15.9%)

Pitting kineticsavailable

2

Pitting kineticsavailable

5

Pitting kineticsavailable

9

Surveillance program – National Reference Center for malaria – ANSM (FDA)

Source CNR, P Buffet

Anémie pré-thérapeutique

« Montante »

Persistante

FréquentePas spécifique de l’artésunatePrice et al. Am J Trop Med Hyg 2001

Fendel et al. PLoS one 2010Douglas et al. Malaria J 2012

Spécifique de l’artésunate ?

Activation splénique spécifique? Hémolyse J3 – J7

Anémie et artesunate IV

129

pré-thérapeutique

Itoda et al. 2002 Kasen zass

Persistante

PANDHA

Spécifique de l’artésunate (Liée au pitting

Problématique parce que retardée sans doute prévisible GR pittés à J3-7

Source CNR, P Buffet

Spleen

Small vessels

Artesunate kills rings and

prevents them from

sequestering

Quinine poorly

prevents parasite

maturation and

sequestration

so poorly prevents

early complications

of severe malaria.

Faked parasite

clearance due to

sequestration

Quinine

kills

mature

forms

thereby

inducing

cure

130

Spleen

Small vessels

sequestering

Spleen

Small vesselsRBC containing dead

« ring » remnants

circulate and are pitted

in the spleen

Parasite clearance is

due to pitting

Pitted RBC replace

ring-infected RBC in

the peripheral blood

Pitted RBC are eventually

cleared contributing to the

delayed onset hemolysis in

artesunate-treated patients.

Pitting is not a major parameter

of antiparasitic efficacy, it is a

great RBC-sparing process

(short term)

Parasitized RBC are

immediately destroyed

(no delayed onset hemolysis)

WHO Recent recommendations

Oct 2013

1. Utiliser l’artésunate car il sauve des vies

2. Etre informé de l’existence de l’anémie post-artésunate et colliger des informations

131

2. Etre informé de l’existence de l’anémie post-artésunate et colliger des informations

3. Identifier les mécanismes et mettre au point des tests prédictifs

Modalités du suivi

• Obligation d’un suivi clinique et biologique avec examens à J3, J7, J14, J21 et J28

NFS, taux de réticulocytes, taux d’haptoglobineFGE de contrôle sera réalisé à J3, J7, J28

• En cas de survenue d’une anémie différée, durant le suivi de 28 jours, un bilan diagnostic sera à réaliserjours, un bilan diagnostic sera à réaliser

• Nécessité d’assurer une surveillance de la chimiosensibilitédes souches de plasmodium provenant d’Afrique et Amérique latine

• Suivi national assuré par le CNR du paludisme

• Déclaration de tout effet indésirable aux CRPV

Traitement symptomatique des défaillances viscérales et surveillance

- coma recherche d’une hypoglycémie, intubation oro-trachéale précoceprévention de l’œdème cérébral, correction d’une hyponatrémietraitement anti-convulsivant préventif non recommandé

- déshydratation solutés cristalloïdes- état de choc cf recommandations (utilisation de HSHC)- choc et/ou acidose : rechercher co-infection bactérienne

envisager antibiothérapie- prise en charge du SDRA

133

- prise en charge du SDRA- insuffisance rénale EER séquentielle ou continue- anémie transfusions- CIVD et hémorragies transfusion de PFC- thrombopénie

si hémorragies transfusions de plaquettessi pas d’hémorragie transfusions de plaquettes si < 10 000–20 000/mm3

exsanguino-transfusion non justifiée

corticothérapie à but anti-œdémateux non recommandée

Vigilance au retour : consultation spécialisée

134centredesconsultations@hia-begin.frTel MIT: 01 43 98 48 20

• Environ 60 cas/an• Enquête Ile-de-France, 1998-2008- 116 cas- origine : africaine : 97 %, caucasienne : 3 %

- délai après le retour > 3 mois : 15 % (Pf -> 5 ans !)

Paludisme d’importation en France chez la femme enceinte

135135Faussart, JNI 2010

- délai après le retour > 3 mois : 15 % (Pf -> 5 ans !)- P. falciparum : 90 %

- formes graves : 13 %, décès : 0- Issue grossesse :

PPN (prématurité : 16 %, hypotrophie : 22 % MFIU : 3 %, FCS : 6 %

9 % de formes asymptomatiques ++

1er trimestre 2 et 3ème trimestres

P. f non compliqué quinine IV puis per os

atovaquone – proguanil ( 2nd intention)

quinine IV puis per os

atovaquone – proguanil( 2nd intention)

Traitement du paludisme chez la femme enceinte, France, 2013

136

( 2nd intention)

artemisinine

P.F Forme grave Quinine IV dose de charge ou

artesunate IV Quinine IV dose de charge ou artesunate IV

Contre –indications : halofantrine, doxycycline, pipéraquine/DHA ?

Références utilesManagement and prevention of imported Plasmodium falciparumMalaria (Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference)Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2):39-53 / 54-67 /68-117

www.cnrpalu-france.org/ATU_artesunate_iv

Bruneel F, Tubach F, Corne P et al. Severe Imported Malaria in Adults(SIMA) Study Group. Severe imported falciparum malaria: a cohortstudy in 400 critically ill adults. PLoS One. 2010;8;5(10):e13236

137137

www.cnrpalu-france.org/ATU_artesunate_iv

Avis du HCSP 1er février 2013, place de l’artésunate injectable dans le traitement du paluidisme grave chez l’adulte et l’enfant

Askling HH, Bruneel F, Buchard G et al. Management of imported malaria in Europe. Malar J. 2012;11:328

Remerciements :

CNR paludisme P. Buffet, S Houze, M Thellier, Stéphane Jauréguiberry, Alioune Ndour, service des maladies infectieuses (Pr. Caumes), service de Parasitologie Mycologie (Pr. Mazier). T Debord (SSA)