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ULCÈRES SOUS CHIMIOTHÉRAPIE
Dr Emilie TELLA
Assistante Spécialiste
Service de dermatologie et médecine vasculaire CH Argenteuil
Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.
Cet intervenant :
n’a pas déclaré ses liens d’intérêt
GÉNÉRALITÉS
Cancers : incidence et prévalence
Patients sous CT anti-néoplasique
Nouvelles classes thérapeutiques de chimiothérapie +++
inhibiteurs de tyrosine kinase (thérapies ciblées)
Ulcères de jambe sous Hydroxyurée (Hydréa®) connus.
Quelques cas cliniques dans la littérature rapportent le développement d’UJ avec d’autres chimiothérapies notamment les thérapies ciblées.
ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE
Objectif principal : analyser le développement des
ulcères de jambe associés aux chimiothérapies
antinéoplasiques afin d’en identifier les
caractéristiques et la prise en charge
Objectifs secondaires :
Identifier l’impact de l’ulcère de jambe sur la
stratégie du traitement du cancer et inversement
Analyser en sous groupe les caractéristiques de
l’ulcère en fonction des classes de chimiothérapie.
GÉNÉRALITÉS CHIMIOTHÉRAPIE
CLASSIQUE
ADN
Synthèse de l’ADN
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN
Mitose
Antimétabolites
Agents alkylants
Agents intercalants Poisons du fuseau
TAXANES
HYDROXYUREE
Mécanisme d’action des chimiothérapies
GÉNÉRALITÉS THÉRAPIES CIBLÉESType Molécules Principales cibles
AC monoclonaux Trastuzumab (Herceptin®)
Cetuximab (Erbitux®)
Panitumumab (Vectibix®)
Epratuzumab (idem)
Bevacizumab (Avastin®)
Nivolumab
HER2
EGFR
EGFR
EGFR
VEGFR
PD-1
Inhibiteurs de TK Erlotinib (Tarceva®)
Géfitinib (Iressa®)
Lapatinib (Tyverb®)
Afatinib (Gilotrif®)
Axitinib (Inlyta®)
Sunitinib (Sutent®)
Sorafénib (Nexavar®)
Nilotinib (Tasigna®)
EGFR
EGFR
EGFR / HER2
EGFR / HER2
VEGFR
VEGFR
VEGFR
BCR-ABL
Inhibition par inhibiteur de tyrosine kinase (domaine intracellulaire
du récepteur)Inhibition par anticorps (domaine extracellulaire du récepteur)
ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE
Étude rétrospective multicentrique française
Coordination par le service de dermatologie du
CH Argenteuil
Recrutement de patients via le groupe
d’Angiodermatologie de la SFD
9 services de dermatologie et 1 service
d’hématologie
ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE
Critères d’inclusion :
Sujets âgés de plus de 18 ans,
Vu au moins une fois en consultation ou
hospitalisation dans un service spécialisé,
Présentant un ulcère de jambe ou du pied, défini
comme une plaie de jambe ou du pied évoluant depuis
plus de 1 mois,
Apparu sous chimiothérapie antinéoplasique pour un
cancer solide ou une hémopathie.
ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE
Critères d’exclusion:
Présence d’un UJ avant l’introduction de la
chimiothérapie,
Un ulcère d’origine inflammatoire identifiée
(pyoderma gangrenosum ou vascularite),
Une chimiothérapie prescrite pour une pathologie
non néoplasique,
Un UJ sous radiothérapie seule ou hormonothérapie
seule.
ETUDE – MATÉRIELS ET MÉTHODE
Recueil de données rendues anonymes sur la
grille de recueil standardisée, puis saisies sur un
fichier informatique
Données démographiques des patients,
Caractéristiques de l’ulcère
Profil vasculaire des patients avec mesures des IPS
et écho-Doppler artériel et veineux si possible,
Type de cancer ou d’hémopathie,
Type de chimiothérapie, ancienneté.
ETUDE-RÉSULTATS
45 patients inclus
3 sous-groupes
Hydroxyurée : 23 patients
12 thrombocytémie essentielles, 6 Maladies de Vaquez
5 Syndromes myéloprolifératifs autres
Taxanes : 5 patients
2 cancers du sein, 2 cancers de l’ovaire
1 cancer du poumon, 1 cancer de la prostate
Inh des TK : 10 patients
7 cancers du rein, 1 CHC, 1 Cholangiocarcinome
1 LMC
Autres : 7 patients : 3 Ac monoclonaux et 4
Chimiothérapies classiques
ETUDE-RÉSULTATS
Type de CT Nb Détail
Hydroxyurée 23
Taxanes (Agent du fuseau) 5 Docetaxel 5
Inhibiteurs TK 10 Sunitinib 6
Axitinib 2
Nilotinib 1
Sorafenib 1
Ac Monoclonaux 3 Trastuzumab 1
Bévacizumab 1
Nivolumab 1
Autres CT Classiques 4 Gemcitabine 1 (antimétabolite)
Bortézomib 1 (Inh du
protéasome)
Capécitabine 1 (antimétabolite)
Anagrélide 1 (autre CT
antinéoplasique)
RÉSULTATS –
CARACTÉRISTIQUES
GÉNÉRALES
Tous
N=45
Patient
Sexe, H (%) /F 17 (37,8) / 28
Age, moy +/- ET 75,2 ± 9,1
Diabète 10 (22,2)
Hypertension 29 (64,4)
Accident vasculaire ischémique 2 (4,4)
Cardiopathie ischémique 5 (11,1)
Insuffisance cardiaque 2 (4,4)
Tabac 8 (17.8)
Alcool 6 (13.6)
Obésité 8 (21,1)
Dénutrition 18 (40)
Traitement en cours
Anticoagulant 4 (8.9)
Antiagrégant plaquettaire 30 (66.7)
Statine 11 (24,4)
Inhibiteur enzyme de conversion 12 (26,7)
Corticothérapie générale 1 (2,2)
Maladie vasculaire
Insuffisance veineuse
I veineuse superficielle 22 (48,9)
I veineuse profonde 8 (18,6)
I veineuse sup et/ou pfde 23 (51,1)
Lymphœdème 3 (7,0)
AOMI 15 (33.3)
Revascularisation avant 8 (17.8)
Contention 23 (51,1)
RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES
GÉNÉRALES
Tous
N=45
Plaie
Nombre 2,2 ± 2,1
Taille + grande 32,4 ± 53,0
Délai / chimio, moy +/- ET 40,6 ± 57,8
Facteur déclenchant
Traumatisme
Chirurgie
Œdème
15 (33,3)
9
1
2
Douleur 37 (82,2)
Evolution
Arrêt de chimio 37 (88,1)*
Cicatrisation après arrêt 32 (91.4)**
Traitements associés
Compression
Greffe
Thérapie à pression négative
Amputation
Antiagrégant plaquettaire
Revascularisation
34 (53,3)
25
11
4
1
3
3
* 3 données manquantes
** 10 données manquantes
RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES
GÉNÉRALES
Traitements
P* (traitements
comparés)
Hydroxyurée
N=23
Taxanes
N=5
Inh Tyr kin
N=10
Patient
Sexe, H (%) /F 7 (30,4) 2 (40,0) 6 (60,0) NS
Age, moy +/- ET 77,1 ± 10,2 77,2 ± 4,3 69,7 ± 6,15 0,02 (H/I ; T/I)
Diabète 2 (8,7) 3 (60,0) 2 (20,0) 0,03 (H/T)
Hypertension artérielle 16 (69,6) 2 (40,0) 7 (70,0) NS
Accident vasculaire ischémique 1 (4,3) 0 0 NS
Cardiopathie. ischémique 2 (8,7) 1 (20,0) 1 (10,0) NS
Insuffisance. cardiaque 1 (4,3) 1 (20,0) 0 NS
Tabac 4 (17.4) 1 (20.0) 3 (30.0) NS
Alcool 2 (9,1) 1 (20.0) 2 (20.0) NS
Obésité 3 (16,7) 0 3 (30,0) NS
Dénutrition 8 (50,0) 2 (40,0) 5 (62,5) NS
Traitement en cours
Anticoagulant 2 (8,7) 1 (20,0) 0 NS
Antiagrégant plaquettaire 21 (91,3) 3 (60,0) 4 (40,0) 0,004 (H/I)
Statine 7 (30,4) 1 (20,0) 1 (10,0) NS
Inhibiteur Enzyme Conversion 6 (26,1) 2 (40,0) 1 (10,0) NS
Corticothérapie générale 0 0 0 NS
RÉSULTATS – PROFIL VASCULAIRE
Traitements
P*
(traitements
comparés)
Hydroxyurée
N=23
Taxanes
N=5
Inh Tyr kin
N=10
Maladie vasculaire
Insuffisance veineuse
I veineuse superficielle 9 (40,9) 4 (80,0) 4 (40,0) NS
I veineuse profonde 5 (22,7) 0 1 (10,0) NS
I veineuse sup et/ou pfde 10 (43,5) 4 (80,0) 4 (40,0) NS
Lymphœdème 0 2 (40,0) 0 NS
AOMI 9 (39.1) 1 (20.0) 2 (20.0) NS
Revascularisation. avant 6 (26.1) 0 2 (20.0) NS
Contention 7 (30,4) 5 (100) 7 (70,0) 0,008 (H/T)
RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES DES
ULCÈRES
Traitements P*
(traitements
comparés)
Hydroxyurée
N=23
Taxanes
N=5
Inh Tyr kin
N=10
Plaie
Nombre 1,8 ± 1,2 2,2 ± 1,1 3,2 ± 3,6 NS
Taille + grande 43,6 ± 67,2 37,6 ± 46,7 16,2 ± 29,5 NS
Délai (mois) / chimio, moy +/- ET 71,9 ± 66,7 4,8 ± 2,1 12,6 ± 16,2 0,004 (H/I),
< 0,0001 (H/T)
Facteur déclenchant
Traumatisme
Chirurgie
Œdème
8 (34,8)
6
0
2
3 (60,0)
1
0
0
2 (20,0)
1
0
0
NS
Douleur 20 (87,0) 4 (80,0) 7 (70,0) NS
Evolution
Arrêt de chimio 21 (91,3) 5 (100) 9 (100,0)* NS
Cicatrisation après arrêt 17 (94,4)*** 4 (80,0) 8 (100)**
Traitements associés
Compression
Greffe
Thérapie pression négative
Amputation
Antiagrégant plaquettaire
Revascularisation
15 (65,2)
11
8
1
0
1
2
4 (80.0)
4
0
0
0
0
0
8 (80,0)
6
1
3
0
1
1
NS
*1 patient : donnée manquante
** 2 patients : donnée manquante
*** 5 patients : donnée manquante
ULCÈRES SOUS TAXANES
Ulcère sous Docetaxel ( Taxotere®)
Photographie Dr Senet, CH Tenon
ULCÈRES SOUS INHIBITEUR TK - 1
Ulcères sous Sunitinib(Sutent®)
Photographie Dr Senet, CH Tenon
ULCÈRES SOUS INHIBITEUR TK - 1
Ulcère sous Sunitinib(Sutent®)
Photographie CH Argenteuil
Ulcères et nécrose d’orteil sous Nilotinib (Tasigna®)
Photographie CH Argenteuil
ULCÈRES SOUS AC MONOCLONAL
Ulcère sous Trastuzumab (Herceptin®)Photographie CH Argenteuil
DISCUSSION – ULCÈRES ET HYDREA
Données similaires à la littérature
Revue de la littérature 2013, 407 ulcères sous hydrea
Prédominance féminine
âge moyen 62,7 ans
Ttt associé : AAP +++
Profil vasculaire moins souvent retrouvé : AOMI 7% - Insveineuse 9 %
Apparition plusieurs années après l’intro : médiane 51 mois
Délai de cicatrisation en 5 mois après arrêt du ttt
Caractère douloureux +++
≠ces cliniques : décrits comme multiples et bilatéraux
Quattrone F, Dini V, Barbanera S, Zerbinati N, Romanelli M. Cutaneous ulcersassociated with hydroxyurea therapy. J Tissue Viability. 2013 Nov;22(4):112-21
DISCUSSION – ULCÈRES ET HYDREA
Physiopathologie : hypothèses proposées dans la
littérature :
Anoxie microcirculatoire liée à la modification de
déformabilité des GR
Toxicité directe sur les kératinocytes basaux en voie
de réplication et sur la synthèse du collagène =>
atrophie cutanée => Ulcères pour trauma mineurs
DISCUSSION – ULCÈRES ET TAXANES
Pas de cas rapportés dans la littérature
Profil vasculaire à type d’ins veino-lymphatique Cancers gynéco et prostate => compression et obstacle au
retour veino-lymphatique
Traitement pro-thrombogène concomittant(hormonothérapie)
Physiopathologie : Toxicité cutanée directe sur les kératinocytes ? Syndrome
main-pied
Docetaxel => OMI
1 cas de toxicité cutanée généralisée avec multiples plaques et ulcérations nécrotiques
Beri R, Rosen FR, Pacini MJ, Desai SR. Severe dermatologic reactions at multiple sites afterpaclitaxel administration. Ann Pharmacother. 2004 Feb;38(2):238-41.
DISCUSSION – ULCÈRES ET INHIBITEUR TK
Qq cas rapportés dans la littérature d’UJ sous
inh de TK, données similaires aux nôtres
Développement rapide de l’UJ après introduction de
la CT : 1 à 3 mois
Ulcères multiples, douloureux, apparus sans facteur
déclenchant évident
Cicatrisation rapide en qq mois après arrêt du
traitement
Roger A, Sigal ML, Bagan P, Sin C, Bilan P, Dakhil B, Fargeas C, Couffinhal JC, Mahé E. [Leg ulcers occurring under
tyrosine kinase inhibitor therapy (sunitinib, nilotinib)]. Ann Dermatol Venereol. 2017 Jan;144(1):49-54.
Guyot-Caquelin P, Granel-Brocard F, Cuny JF, Trechot P, Spaeth D, Marchal A, Barbaud A, Schmutz JL. [Leg ulcerations
and sunitinib]. Ann Dermatol Venereol. 2010 Oct;137(10):626-9.
Richetta AG, Maiani E, Carboni V, Carlomagno V, Cimillo M, Mattozzi C,Calvieri S. Sorafenib: atypical cutaneous side
effects. Eur J Dermatol. 2007 Nov-Dec;17(6):549-50.
DISCUSSION – ULCÈRES ET INHIBITEUR TK
Physiopathologie :
Forte expression de l’EGFR par kératinocytes => arrêt de la prolifération des kératinocytes et augmentation des cytokines pro-inflammatoires
Effet antiangiogénique (VEGFR) => anoxie cutanée
Autres effets possibles :
Effet pro-athéromateux avec aggravation d’une AOMI existante (ex:nilotinib, imatinib)
Thromboses veineuses ou artérielles des gros ou petits vx (ex:sunitinib)
Elice F, Rodeghiero F, Falanga A, Rickles FR. Thrombosis associated with angiogenesis inhibitors. Best Pract Res Clin Haematol. 2009 Mar;22(1):115-28
Kim TD, Rea D, Schwarz M, Grille P, Nicolini FE, Rosti G, et al. Peripheral artery occlusive disease in chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib or imatinib. Leukemia2013;27:1316–21.
CONCLUSION
Ces résultats confirment l’association connue des
UJ et Hydroxyurée.
Autres chimiothérapies notamment les thérapies
ciblées et les taxanes semblent impliquées.
Sensibiliser les prescripteurs sur les effets
secondaires cutanés.
Une surveillance accrue est nécessaire chez les
patients recevant ce type de chimiothérapie,
d’autant plus s’ils présentent un terrain
vasculaire favorisant. Contrôle des facteurs de
risque associés +++.
Merci pour votre attention
Recommended