ASSURANCE QUALITE AUDIT ET INSPECTION · PDCA, illustrée par la roue de Deming Chaque étape...

ASSURANCE QUALITE

AUDIT ET INSPECTION

Yamina Boulahdaj

Référente qualité URC-CIC Paris Centre

Cochin-Necker

OBJECTIFS Comprendre l’intérêt et l’importance de l’assurance

qualité en recherche clinique afin de garantir

Le respect des droits et la sécurité des participants à la

recherche

Le respect des dispositions législatives et réglementaires en

vigueur

Le respect du protocole de recherche

La crédibilité et la confidentialité des données

Eviter

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

Aptitude d’un ensemble de caractéristiques intrinsèques à satisfaire des

exigences (iso 9001:2000)

Capacité à atteindre les objectifs opérationnels visés

Ce concept d’Assurance Qualité sert à la fois des objectifs internes et externes :

La qualité externe : correspondant à la satisfaction des clients. Il s'agit de fournir un produit ou des services conformes aux attentes des clients afin de les fidéliser et ainsi améliorer sa part de marché,

La qualité interne : correspondant à l'amélioration du fonctionnement

interne de l'entreprise. L'objet de la qualité interne est de mettre en œuvre des moyens permettant de décrire au mieux l'organisation, de repérer et de limiter les dysfonctionnements. Les bénéficiaires de la qualité interne sont la direction et les personnels de l’entreprise

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

La décision du 24 novembre 2006 qui fixe les règles des Bonnes pratiques cliniques

La qualité dans le cadre de la recherche clinique

Qui définit les exigences à satisfaire ?

« Les BPC constituent un ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, devant être respectées lors de la planification, la mise en œuvre, la conduite, le suivi, le contrôle de qualité, l’audit, le recueil des données, l’analyse et l’expression des résultats des recherches biomédicales. Ayant pour but de concourir : A la protection des droits, à la sécurité et à la protection des personnes se prêtant à la recherche

L’intégrité, l’authenticité, l’exactitude, la confidentialité des données et la possibilité de vérifier ces données » Cf. référence : introduction des BPC

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

La qualité dans le cadre de la recherche clinique

Que représentent « l’ensemble des caractéristiques intrinsèques » ?

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

Les moyens et les méthodes mis en œuvre pour réaliser la recherche par :

Le promoteur et ses prestataires de service

L’investigateur principal, ses collaborateurs et ses prestataires de services sur un lieu de recherche

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

Pourquoi la qualité dans le cadre de la recherche clinique

Respecter les référentiels Réglementaires (BPC ; BPF ; CSP…)

Donner confiance aux autorités compétentes (ANSM; EMA; FDA…)

ASSURANCE QUALITE

Définition –Qualité

Amélioration continue de la qualité

Amélioration continue de la qualité en quatre étape décrite, par la méthode PDCA, illustrée par la roue de Deming

Chaque étape entraînant l'autre, et visant à établir un cercle vertueux

Méthode de référence de l’amélioration continue Composée de 4 étapes : PDCA •Plan (Préparer et planifier) : Objectifs à atteindre et la mise en œuvre des actions. •Do (Faire) : Mise en œuvre des actions •Check (Contrôler) : vérifier l'atteinte des objectifs fixés. •Act (Agir, ajuster) : action d’amélioration en fonction des résultats obtenus

ASSURANCE QUALITE

Définition - Qualité

Application en Recherche Clinique Assurance Qualité selon les BPC: Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre

pour s’assurer que la recherche est réalisée et que les données sont générées, recueillies par écrit, documentées, enregistrées et rapportées conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur.

(définition BPC §1.3)

Assurance Qualité selon ISO : Ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre pour donner confiance en ce que l’entité satisfera aux exigences pour la qualité

I. « Activités préétablies et systématiques »

Implique que l’on doit écrire ce que l’on doit faire, le faire et apporter la preuve que cela a été fait

se traduit par la mise en place d’un système documentaire

ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

Manuel Qualité

Procédures Opératoires Standardisées (POS)

Instructions standardisées détaillées, écrites, préétablies

visant à uniformiser la manière d’effectuer une activité (BPC

1.40)

Documents Opérationnels

Documents techniques servant à décrire, suivre, ou effectuer

une tâche ou une activité dans un secteur d’activité

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ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

Système documentaire

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Décrit le système de

management de la

qualité

Spécifient la manière

d’accomplir une activité

Ex : Procédure de

Monitoring

Documents de travail

détaillés

Ex: Modèle type de

rapport de Monitoring

Donnent des preuves

du travail effectué

Ex : Rapport de

Monitoring complété

par l’ARC

ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

Objectif du système documentaire:

HOMOGENISATION des pratiques = Gagner en efficacité dans la gestion des projets de recherche au bénéfice des organismes MAITRISE des pratiques CONFIANCE

= Aider les utilisateurs dans la marche à suivre pour la réalisation des tâches (l’ensemble du personnel est concerné et impliqué dans le système documentaire)

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ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

•II - « données sont générées, recueillies par écrit ».

Apporter les preuves que cela a été fait

Traces écrites

Preuves(ce qui n’est pas écrit n’existe pas)

L’ensemble de ces traces écrites constitue la Traçabilité

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ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

• III - « Données générées rapportées conformément aux BPC et aux

dispositions législatives et réglementaires en vigueur »

Montrer que ce que l’on a fait répond aux exigences

Comment le prouver audit

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ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

• Assurance Qualité

• Prévoir ce que l ’on va faire et comment on va le faire. • Faire ce que l’on a prévu • Vérifier que ce que l ’on a fait est conforme à ce que l ’on a prévu. • Agir en mettant en place des plans d’action (actions correctives

/préventives)

L’ensemble de ces 4 actions contribue à une amélioration continue

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UN PETIT TEST ….

•Faites rapidement et dans l'ordre des chiffres ce calcul mental

•Donnez la réponse en chiffres et regardez la suite

1000

+ 40

+1000

+ 30

+1000

+ 20

+1000

+ 10

= réponse ???

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•Bravo ! Comme la majorité des personnes, vous répondez 5000... Alors que la réponse est 4100 !

•Refaisons le calcul pas à pas :

1000

+ 40 = 1040

+ 1000 = 2040

+ 30 = 2070

+ 1000 = 3070

+ 20 = 3090

+ 1000 = 4090

+ 10 = 4100 Et non 5000 comme vous avez pu le constater.

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Explications :

En fait, la plupart des personnes réalisent convenablement la première

partie des calculs jusqu'à atteindre 4090.

Mais après avoir été bercé par la litanie en mille de ce calcul, le cerveau

se laisse piéger par le + 10. Ainsi, la plupart des gens négligent leur

attention pour se jeter sur le millier suivant, c'est un phénomène

d'oblitération de la mémoire.

La réponse n'est donc pas 5000 mais bien 4100 !

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UN PETIT TEST ….

• Comptez rapidement le nombre de 'F' dans le texte suivant :

+++++++++++++++++++++++++++

FINISHED FILES ARE THE RE-

SULT OF YEARS OF SCIENTIF-

IC STUDY COMBINED WITH THE

EXPERIENCE OF YEARS

+++++++++++++++++++++++++++

•Vous avez fini de compter ?

•Combien y a t'il de F ?

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• Bravo ! Comme la majorité des personnes, vous répondez 3... Alors

que la réponse est 6 !

• Vous pouvez recompter :

+++++++++++++++++++++++++++

FINISHED FILES ARE THE RE-

SULT OF YEARS OF SCIENTIF-

IC STUDY COMBINED WITH THE

EXPERIENCE OF YEARS

+++++++++++++++++++++++++++

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• En fait, le cerveau ne traite pas le "OF", incroyable, non ?

Quiconque compte:

les six 'F' du premier coup est un génie

quatre est assez rare

cinq est plutôt fréquent

trois est normal.

moins de trois, vous devez changer de lunettes !!

• Explication : Lors de la lecture rapide, les yeux font des micro saccades,

fixent les mots "lexicaux", en sautant allègrement par dessus les mots

"grammaticaux" (articles, conjonctions, ...)

• Les 3 "OF" du texte ne sont pas fixés directement

Assurance de la qualité et contrôle de la qualité : responsabilité du promoteur (BPC 5.1) •Mise en place et suivi d’un système Qualité (assurance et contrôle de la qualité) comprenant :

• les procédures opératoires standardisés (ex : réalisation des documents d’étude: plan d’un protocole, approbation d’un protocole, CRF…)

• Modalité de suivi d’un protocole : visite MEP/Monitoring/Clôture/déclaration des EIG/Classement et archivage des documents/Obtention de l’accord de l’ensemble des parties impliquées pour avoir accès aux lieux de recherche, aux documents sources dans un but de contrôle qualité et d’audit par le promoteur.

•Contrôle qualité mis en œuvre à toutes les étapes du traitement des données : garantie fiabilité (cf.-tests)

ASSURANCE QUALITE

Définition : Assurance Qualité

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

• Examen indépendant et méthodique des activités et

des documents relatifs à la recherche en vue de

déterminer si les activités liées à la mise en place et au

suivi de cette recherche ont été réalisées et si les

données y afférentes ont été recueillies, analysées et

rapportées dans le respect du protocole, POS

préétablies, des BPC et des dispositions législatives et

règlementaires en vigueur (BPC 1.4)

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

Audit / Inspection

Objectifs et format identiques

Inspection = examen officiel réalisé par les autorités

réglementaires contrairement à l’audit

Inspection = conclusions pouvant entrainer des sanctions

prévues par la loi

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

•Audit interne :

• réalisé par le promoteur.

•Audit externe :

• réalisé par un prestataire mandaté par le promoteur

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

•Audit d’étude

• Documents : protocole, cahier d’observation, brochure,

rapport, dossier d’étude du promoteur

= Évaluation Verticale

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

•Audit de système (processus commun à plusieurs études)

d’un système impliqué dans la conduite de plusieurs essais cliniques

=Evaluation Horizontale

Ex: audit de procédures, circuit des traitements, monitoring

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ASSURANCE QUALITE

AUDIT

PAR QUI AUDITEUR

•Personne extérieure à l’Essai audité

•Désignée par le Promoteur (collaborateur externe missionné par le Promoteur)

•Formation médicale, scientifique, biomédicale, juridique, expérience des EC

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POURQUOI ?

Le promoteur est responsable de la mise en place et du

suivi d’un système qualité garantissant (BPC)

Il doit démontrer que :

• La réalisation des essais cliniques respectant la législation

• La fiabilité des données générées, documentées, enregistrées

et rapportées conformément au protocole, aux BPC et à la

législation en vigueur… et

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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POURQUOI ?

•Les données issues des essais cliniques ont pour objectif:

• publication scientifique

• mise sur le marché d’un médicament/dispositif médical.

•Des écarts constatés lors d’un audit:

• remise en cause/invalidation des données(selon leur gravité,

fréquence et ampleur)

• remise en cause/invalidation d’un centre, d’une étude

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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POURQUOI ?

Améliorer le fonctionnement du système qualité du

Promoteur

1.Analyse des faits observés,

2.Evaluer les dysfonctionnements,

3.Proposer des actions correctives et/ou préventives.

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

33

OU ?

•Sur le lieu de recherche

• Services hospitaliers / cabinets médicaux

• Services Médico-techniques (Laboratoires, Pharmacies)

•Dans les locaux du Promoteur ou de ses prestataires

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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QUAND ?

•Plan Annuel d’Audit fixé par du promoteur (orientations

stratégiques)

• Audits de routine

• Audits pour cause: (suspicion de fraudes,, nbre de déviations

observées, ou encore en prévention d’une inspection des

autorités…)

Le plus souvent pendant la réalisation de l’Essai

éventuelles actions correctives

préparation d’une Inspection

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Préparation :

•Prise de connaissance du Protocole

•Rédaction d’une check-list des points audités

•Planification d’un calendrier avec l’équipe projet

•Élaboration d’un plan d’audit (dates, horaires, éléments et

personnes audités)

Conforme à la POS d’audit de la structure

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Préparation :

• Courrier de l’auditeur aux audités (quelques semaines

avant)

• Transmission au site du Plan d’audit:

• Les dates et lieu d’audit,

• Le nom de l’auditeur et des personnes auditées

• Les objectifs

• Les documents devant être mis à disposition (Classeurs

Investigateurs, Classeurs Promoteurs, …)

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Réalisation :

•Réunion d'ouverture (objectifs de l’audit)

•Interview des personnes impliquées dans l’essai (sur

le site audité)

•Consultation des documents de l’essai

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Synthèse (1) :

Réunion de synthèse sur site:

1.Présentation des premiers résultats de l’évaluation

2.Demande de précisions/explications

3.Discussion

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Synthèse (2):

1. Rapport préliminaire de l’auditeur

1. Etat des lieux des écarts/classification

2. Listes des remarques/observations

•Type : méthodologique, éthique, réglementaire…

•Niveau de gravité : mineur, majeur ou critique

2. Réponse des audités

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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• Classification des écarts:

Mineur

Majeur

Critique

ASSURANCE QUALITE AUDIT

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Mineur :

Conditions, pratiques ou processus non susceptibles de

porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être

des sujets ni à la qualité et à l’intégrité des données.

Ex : délivrance d’un ttt à l’essai sans utilisation de

l’ordonnance spécifique de l ’étude.

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

42

Majeur :

Conditions, pratiques ou processus qui peuvent porter

atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets

ni à la qualité et à l’intégrité des données.

Ex : signature d’une ancienne version de consentement

alors que des examens ont été ajoutés.

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

43

Critique :

Conditions, pratiques ou processus qui portent atteinte

aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ni à la

qualité et à l’intégrité des données.

Ex : plusieurs injections du ttt à l’essai à une dose

supérieure à celle fixée dans la recherche et à plusieurs

reprises.

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

44

Quizz :

Consentement non signé par l’investigateur

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

45

Quizz :

Consentement non signé par l’investigateur

MAJEURE

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

46

Quizz :

Erreur de version du formulaire de consentement

signé

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

47

Quizz :

Erreur de version du formulaire de consentement

signé

MAJEURE

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

48

Quizz :

Signature d’un seul titulaire de l’autorité parentale

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

49

Quizz :

Signature d’un seul titulaire de l’autorité parentale

CRITIQUE

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Synthèse (4):

Rapport final de l’auditeur

Recommandations

•Actions correctives

traitements des erreurs

•Actions préventives

Eliminer les causes des éventuels dysfonctionnement

Eviter le renouvellement des erreurs

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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COMMENT ?

Phase de Synthèse (3):

Rapport final de l’auditeur

•Propriété du Promoteur

•Non publié (« confidentiel »)

•Certificat d’Audit classé dans les documents de l’étude

ASSURANCE QUALITE

AUDIT

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INSPECTION • Définition BPC:

« Contrôle officiel par les autorités compétentes des

documents, locaux et matériels, des enregistrements et

de toutes les autres ressources considérées par ces

autorités comme étant en rapport avec la recherche

biomédicale. Ceux-ci peuvent se trouver dans des lieux

de recherches, locaux du promoteur ou de l’organisme

prestataires de services ou dans tout autre lieu impliqué dans l’essai. (BPC 1.28) »

53

INSPECTION

PAR QUI INSPECTEUR

•Médecins ou Pharmaciens

•Personne dépendante d’une AC

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POURQUOI ?

Contrôler , valider ou invalider :

1. Les résultats de l’essai

2. Les sites d’Investigations

3. Les Investigateurs

4. Le Promoteur

INSPECTION

55

OU ?

• Sur le lieu de recherche

• Services hospitaliers / cabinets médicaux

• Services Médico-techniques (Laboratoires, Pharmacies)

• Dans les locaux du Promoteur ou de ses prestataires

INSPECTION

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QUAND ?

• Pendant et après l’Essai

INSPECTION

57

COMMENT ?

Phase de Préparation :

• Contact avec inspectés/promoteur/demandeur d’AMM

• Demande de documentation

• Plan d'inspection

• Information au promoteur : date, lieu, essai inspecté

Calendrier spécifique

INSPECTION

58

• Calendrier spécifique

INSPECTION

59

COMMENT ?

Phase de Réalisation :

plus formel que l’Audit

• Entretiens

• Visites des locaux

• Examen (documents, logiciels, traitements

démonstration de fonctionnement de matériel…)

INSPECTION

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COMMENT ?

Phase de Synthèse (1) :

Réunion de synthèse sur site : idem AUDIT

INSPECTION

61

COMMENT ?

Phase de Synthèse (2):

1. Rapport préliminaire de l’inspecteur (idem)

1.Listes des remarques et écarts

2.Classification selon gravité

2. Réponses aux écarts des inspectés

INSPECTION

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Phase de Synthèse (3):

• Rapport final de l’INSPECTION

• Adressé aux AC et aux Inspectés

INSPECTION

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Ecarts Mineurs Ecarts Majeurs Ecarts Critiques

Indiquent le

besoin

d’améliorations

des conditions,

pratiques et

processus.

- Les données

peuvent être

refusées .

- Des sanctions

administratives

ou poursuites

pénales

peuvent être

engagées.

- Les données

sont refusées.

- Des sanctions

administratives

ou des

poursuites

pénales sont

engagées.

INSPECTION Conséquences possibles :

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CONSEQUENCES POSSIBLES D’UNE

INSPECTION

• Sur l’essai

Acceptation / refus de demande d’AMM

Demandes de données complémentaires

Sanctions pénales

INSPECTION

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CONSEQUENCES POSSIBLES D’UNE

INSPECTION

• Sur la Structure

Mise en place d’Actions correctives (POS,

Organisation…)

INSPECTION

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1. Le patient a été inclus sans signer de CE.

Quel(s) risque(s) encourus par L’Investigateur ?

A. Aucun

B. 1 an de prison et 10 000€ d’amende

C. 3 ans de prison

D. 3 ans de prison et 45 000€ d’amende

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Le patient a été inclus sans signer de CE.

Quel(s) risque(s) encourus par L’Investigateur ?

A. Aucun

B. 1 an de prison et 10 000€ d’amende

C. 3 ans de prison

D. 3 ans de prison et 45 000€ d’amende

Réponse

•Article 223-8, Modifié par Loi n°2004-806 du 9 août 2004 - art. 94 JORF 11 août 2004 :

« Le fait de pratiquer ou de faire pratiquer sur une personne une recherche biomédicale sans avoir recueilli le consentement libre, éclairé et exprès : •de l'intéressé,

•des titulaires de l'autorité parentale,

•ou du tuteur,

•ou d'autres personnes, autorités ou organes désignés pour consentir à la recherche ou pour l'autoriser,

dans les cas prévus par les dispositions du code de la santé publique est puni de trois ans d'emprisonnement et de 45 000 euros d'amende. »

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Merci pour votre attention

Questions?

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