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Brain vascularizationClinical care and mechanisms
In collaboration with Pr F. Proust, Neurosurgeryservice of the ROUEN CHU hospital
INSERMINSERM
Dr Hélène Castel
Présentation du laboratoire U982 Inserm
Effectif global : 88, dont :33 enseignants chercheurs 7 ingénieurs18 doctorants4 post-doctorants12 stagiaires11 techniciens3 administratifs
Equipe 4:
Différenciation neurodocrine et communication inter-cellulaire dans les tumeurs hormono-dépendantes et les néoplasies corticosurrénaliennes.
(Coord. : Dr Hervé Lefebvre).
Equipe 3
Astrocytes et Niche Vasculaire
(Coord. : Dr Hélène Castel).
1 DR et 1 CR Inserm, 1 PU, 3 PUPH, 1 MCU, 1 IR CNRS, 1 post-doc, 1 AI Inserm, 1CDD, 4 doctorants & 4 M2
Equipe 2
Facteurs neurotrophiques et différenciation neuronale.
(Coord. : Dr David Vaudry).
Equipe 1
Génomique fonctionnelle et physiopathologie neuroendocrine.
(Coord. : Dr Youssef Anouar).
Crée au 1er janvier 2010
- Statutaires -
- Post-doctorant -Dr M. Dubois (Cancéropôle)Dr Orso Subrini (ANR)Dr Mohamed Abdelkarim (INCA)
Dr V. Compère (MCU-PH)
Pr P. Gandolfo (PU)
Dr F. Morin (MCU)
Dr H. Castel (CR1 Inserm)
Dr M.C. Tonon (DR2 Inserm)
M.T. Schouft (AI)
Dr L. Desrues (IR)
-M2R-A. Gouin (Anesthésiste-Réanimateur)
Pr F. Proust (PU-PH)
Dr E. Gérardin (PU-PH)
C. Marguerite (Anesthésiste-Réanimateur)
- CDD-stagiaires -David Bergerat (OSEO)
- Doctorants -
C. Lecointre (AM)
M. Jarry (ATER)
V. Lejoncour (AR)
N. Lapinte (AM)
Composition de l’équipe
-M2R-
A. Mellot (Neurochirurgien)E. Besnier (Anesthésiste-Réanimateur)Omar Benani (Neurologue)
J. E. Joubert
Présentation de l’équipe-Astrocytes et Niche vasculaire-Statutaires -
- Post-doctorant -Dr M. Dubois (Cancéropôle)
Pr V. Compère (PU-PH)
Pr P. Gandolfo (PU)
Dr F. Morin (MCU)
Resp. Equipe: Dr H. Castel (CR1 Inserm)
Dr M.C. Tonon (DR2 Inserm)
M.T. Schouft (AI)
Dr L. Desrues (IR) - M2R-A. Gouin (Anesthésiste-Réanimateur)
Pr F. Proust (PU-PH)
Dr E. Gérardin (PH)
C. Marguerite (Anesthésiste-Réanimateur)
- CDD modèle animaux Oseo -David Bergerat (OSEO)
- Doctorants -
C. Lecointre (AM)
M. Jarry (ATER)
V. Lejoncour (AR)
N. Lapinte (AM)
Recrutement 2012 (INCA), Novembre 2012Recrutement Interreg TC2N, Septembre 2012Recrutement ANR blanc, Septembre 2012
- Post-doctorant -
A. Mellot (Neurochirurgien)E. Besnier (Anesthésiste-Réanimateur)
J. E. Joubert
Facteursvasoactifs
Thème de l’équipe –Origine du projet-Peptides vasoactifs
Récepteurs
Lésion cérébrale
Peptide: Urotensine II
Gillichthys mirabilis
UII
Urophyse
Gq
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54 114 124 187 209 285 297
78 88 147 167 233 258 319
389
e1
e2 e3
i1
i2
i3
Nterm
Cterm
I II
UT
Le récepteur à 7 TM urotensinergique: récepteur UT
PLC
Ca2+
Ca2+Ca2+
Urotensine II et physiopathologie vasculaire
VD
VC
In VivoIn Vitro
Vaisseaux isolés
Vaisseaux isolés précontractés
Perfusioncontinue
Vasodilatation
Ca2+
MLCK
PKC
RhoA
Gq
eNOS
IP3 Rho-kinase
Ca2+
PLC
NO
Vasoconstriction
Ce
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Guanylyl
cyclase
GTP
cGMP
PKG
Ca2+
Ce
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UII
� HTA: dosage UII
� Pré-éclampsie : dosage UII
� DiabèteModèle animalSécrétion insulineDosage UIIComplications rénales
� Insuffisance cardiaque: dosage UII
Urotensine II et physiopathologie rénale et vasculaire
1999Desorphanisation récepteur
Servier, Actelion, GSK, Takeda
Pharmaceuticals
2006Essai clinique Actelion
Pas d’effet du palosuran
Labo Académiques
SepsisContrôle
Protocole clinique
groupe « sepsis »
groupe « inflammatoire non septique »
groupe contrôle
Dosage radio immunologique
Dosage de l’UII plasmatique chez des patients septiques
Capteur de pression placé dans l’artère carotide
Protocole expérimental
UII
Evaluation de la pression artérielle et survie
Confocal fibré
Urotensine II et physiopathologie vasculaire :1er brevet
Glioblastomes and néovascularization
*Epidemiology
Incidence: 8-10/100000
www.CBTRUS.org Glioblastoma
5-years survival : 3.3%
Survival median :
_Treated patients : ~14 months
_Untreated patients : 3 months
FBTDB(25756 clinical cases)
Malignant glioma : ~20% of total brain tumors
Incidence : 5/100000
BTEC
Stupp et al., 2005
Malignant glioma
– Vieillissement de la population ?
– Lymphomes et VIH ?
– Meilleur diagnostic ?
– Facteurs environnementaux?
– Registres (ANOCEF)
Grade I Grade II Grade III Grade IV
Proliferation
Neoangiogenesis
Migration/InvasionUrotensine II ?
Vasoactive peptides and glial tumors
• Infiltrative tumors
– Difficulty of total resection
– Removing by fragmentation (Cavitron)
– How to define the healthy tissue (neuro-navigation)
• Heterogenous tumors
– Within a tumor, different grade and/or origin
• Problems of functional zones
Glioma, highly aggressive tumors
Récidive locale des gliomes après exérèse
Giese A et al. JCO 2003;21:1624-1636
Astrocytome anaplasique pariétal droit
Pre-opératoire Post-opératoire
Radiothérapie (60 Gy)
À 12 mois
Récidive en bordure de la cavité de résection!
Belden C J et al. Radiographics 2011;31:1717-1740
Mise en évidence de cellules invasives de gliome
lnvasion de cellules gliales tumoralesdans un e tranche de cerveau de rat
Analyse histopathologiqueTumeur:Dense et compacte
Tissu sain
Voies spécifiques de l’invasion
1. Le long des vaisseaux sanguins (Zones périvasculaires)
Cellules tumorales gliales migrant le long de vaisseaux sanguins au niveau du cortexcérébral (microscopie électronique)
Gliome transplanté dans un cerveau de rat
GliaVolume 53, Issue 8, pages 799-808, 15 MAR 2006 DOI: 10.1002/glia.20334http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/glia.20334/full#fig3
2. Tractus fibreux-substance blanche
Mise en évidence de cellules invasives de gliome
Glioma and Neoangiogeneseis
TUMOR
VESSELS
Normalized vesselsTortuous vessels
Vessels Necrotic zone HIF-1
VEGF
HIF-1
Neoangiogenesis in vitro
Vascular Normalization
Goel S et al. Physiol Rev 2011;91:1071-1121©2011 by American Physiological Society
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