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Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021
Carcinome épidermoïde du canal anal
Simon PERNOT
Oncologie digestive
Institut Bergonié, Bordeaux
France
Cas clinique• Monsieur J, âgée de 49 ans, VIH depuis plus de 20 ans
• lésion nodulaire isolée intra canalaire de 6 mm non indurée atypique. Biopsie: AIN 3
• Exérèse chirurgicale large: carcinome épidermoïde infiltrant bien différencié de 0,8 cm de grand axe
• Les marges sont saines, marge minimale à 0,8 mm
• Surveillance simpleA
• Radiothérapie complémentaire B
• TEP‐18FDG et EUSC
• Reprise chirurgicaleD
• CuriethérapieE
Cas clinique
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021
EpidémiologieRare : 1,2% des cancers digestifs et
6% des cancers ano-rectauxIncidence de 1,4 / 100 000
2/3 > 65 ans
Prédominance féminine : sexe ratio de 2 à 6 pour 1
Facteurs de risque : infections à HPV>90%
HIV (risque relatif X 60)
Homosexuel masculin
Tabac
Antécédent de cancer cercico-vulvo-vaginal
RRx100
Un cancer endémique
• Evolution des cancers anaux depuis l’introduction des trithérapies actives
Piketty Christophe J Clin Oncol
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021
marge anale
zone épidermoïde
zone transitionnelle
zone colorectale
carcinomesépidermoïdes80 - 90%
carcinomesbasaloïdes 10 - 20%
adénocarcinomes
anatomie et « zones histologiques »
autres histologies
Bilan préthérapeutique du CECA
• Bilan d’extension clinique: • Taille de la lésion en hauteur++++
• Distance avec les sphincters
• Evaluation de la continence anale (score)
• Envahissement de la cloison rectovaginale
• Recherche d’une fistule
• Schéma++++
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Simon PERNOT l
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Bilan pré‐thérapeutique
• Examen clinique +++• Inspection, anuscopie, schéma• Touchers pelviens• Biopsie• Aires ganglionnaires• Evaluation de la continence
• Bilan du terrain• Recherche de lésions associées: examen gynécologique avec FVC, examen de la cavité buccale +/‐ examen ORL
• Sérologie VIH +/‐ autres IST
Place de la TEP‐18FDG
Bilan d’extension ganglionnaire+++
TEP CT scan
Tumeur Ive Se= 99% Se= 67%
N inguinaux Se=93%Spe=76%
Se=50%Spe=84%
Upstaging 5.1 à 37.5%
Downstaging 8.2 à 27.6%
Modification traitement
12.5 à 59.3%
Mahmud A, et al. PET imaging in anal canal cancer: a systematic review and meta‐analysis. Br J Radiol 2017; 90: 20170370
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021
Place de l’echoendoscopie
TNCD: Echoendoscopie remplacée par TDM, TEP‐18FDG, IRM
Cependant intérêt pour: -Epaisseur max de la tumeur-Recherche d’adénopathies péri rectales
Peut surestimer la taille et l’envahissement ganglionnaire (ADP réactionnelles)
CCL: Echo-endoscopie ne doit pas retarder la prise en charge
• Interet majeur pour les petites tumeurs (T1<2cm)
T1
usT3 et/ou N+
usT1-2 N0
intérêt pronostique supérieur à celle de l’UICC pour prédire le risque de rechuteGiovannini M et al., Endoscopy. mars
2001;33(3):231‐6.
Bilan pré‐thérapeutique
• Evolution loco-régionale (15 % métastatique d’emblée)
• lymphophilie : prérirectale, inguinale et lombo aortique
TEP 18-FDG TDM TAP IRM Anorectale Echo-
endoscopie
anorectale
TNCD + + + +/-
NCCN + + +/-
ESMO + + +/-TNCD: Thésaurus National de Cancérologie Digestive (France):NCCN: National Comprehensive Cancer Network (USA) ESMO: European Society of Medical Oncology (Europe)
Option: dosage du SCC
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Simon PERNOT l
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Classification UICC 2002• Clinico‐radiologique
• T1 < 2cm
• T2 = 2 à 5 cm
• T3 > 5 cm
• T4 = organes de voisinage
• N1 périrectaux
• N2 inguinal homolatéral ou iliaque interne
• N3 bilatéraux
• Echoendoscopique
• usT1 muqueuse et sous muqueuse
• usT2 sphincter interne
• usT3 sphincter externe
• usT4 organes de voisinage
• N périrectaux
Cinq particularités influencent la stratégie thérapeutique :
1‐ Mode de propagation :
‐ local de proche en proche
‐ ganglionnaire régionale : T1‐T2 : < 10 %
(périrectale, inguinale, LAo) T3‐T4 : 20‐30 %
‐métastatique < 10 %
2‐ Organe radiosensible
3‐ Appareil sphinctérien à conserver
4‐ Pic de fréquence : 7ème décennie
5‐ Sérologie VIH : CD4 < 200 (seuil pronostique)
Principes du traitement
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Simon PERNOT l
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Principes du traitement
• Radiothérapie :
taux de guérison : 70‐90% pts sélectionnés
taux de guérison : 50% si T > 5 cm ou N+
taux de colostomie pour complication : 6‐12%
• Chirurgie : amputation abdomino‐périnéale
taux de survie à 5 ans : 40‐70%
Principes de la radiothérapieRéférence: RCMI
1°) Radiothérapie pelvienne +/- inguinale * 45 Gy*systématique ou T2 (>3cm), marge et/ou si N+
2°) Pas de pause ou pause courte (0-3 semaines)
3°) complément localisé canal anal** 15-20 Gy
< RTE**
Curieth** >
4°) éventuel complément inguinal** 15-20 Gy
Boost intégré**
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Place de la chimioradiothérapie
Essais
Eligible
Protocole
RC + RP
%
Survie
%
Conservation sphincter.
%
UKCCCR ACT I Anal Cancer Trial Working Party 2010 recul : 12 ans EORTC 1997 recul : 5 ans RTOG -ECOG 1996 recul : 4 ans
Tous T ou N sauf T1N0
et M1 (n = 585)
T3, tous TN+
sauf M1 (n = 110)
Tous T et N
sauf M1 (n = 291)
RT 45 Gy + 15 Gy vs
idem + 5FU -Mito
RT 45 Gy + 15 Gy vs
Idem + 5FU -Mito
RT 45 Gy + 5,4 Gy + 5FU vs
Idem + Mito.
92 N.S. 92
69 p = 0,001
84
86
p = 0,02 92,2
27,5 N.S. 33,1
55 N.S. 57
67
N.S. 76
41 p < 0,001
69
40 p = 0,001
75
59
p = 0,014 71
5FU-CDDP: S1-S5
5FU-MMC: S1-S5
5FU-CDDP: S9-S13
RTE: 45 à 59Gy
RTE: 45 à 59Gy
R
Objectif principal: Survie sans colostomieAnalyse à long terme: DFS et OS
Radio‐chimiothérapie concomitante : RTOG 98‐11: CDDP vs MMC ?
N=682T≥2
*: Ajani J, et al, JAMA 2008, 299:1914–1921.§: Gunderson L et al. JCO 2012; 30:4344-4351
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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*: Ajani J, et al, JAMA 2008, 299:1914–1921.§: Gunderson L et al. JCO 2012; 30:4344-4351
La chimiothérapie d’induction prolonge la durée totale du traitement et pourrait limiter l’efficacité de la radiothérapie (repopulation tumorale)
5FU/MMC-RTE 5FU/CDDP-RTE
Récidive locale* 33% 25% p=0.07ns
Survie sans colostomie*
90% 81% p=0.02
Survie sans maladie à 5 ans§
68% 58% p=0.006
Survie globale à 5 ans §
78% 70% P=0,026
Radio‐chimiothérapie concomitante : RTOG 98‐11: CDDP vs MMC ?
Radio‐chimiothérapie concomitante : ACT II: CDDP vs MMC ?
5FU-CDDP: S1-S5
5FU: S1-S5; MMC: S1
RTE: 50.4Gy
R
Objectif principal: Réponse complète à S26 et toxicité
N=940TxNxM0
RTE: 50.4Gy
R
5FU-CDDP: S11-14
0
James R. et al, Lancet Oncology 2013
Contrôle local identique : CR à 26 semaines: 90%
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Simon PERNOT l
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Capecitabine en remplacement du 5FU :(niveau de recommandation grade C)
1650mg/m2/j en 2 prises5 jours sur 7
(Glynne-Jones 2008, Meulendijks 2014)
Alternatives au 5FU‐MMC
Cisplatine en remplacement de la MMC?:Alternative retenue dans le TNCD
(James R. et al, Lancet Oncology 2013)
UICC T1N0 T2/ T3/T4/N+ M+
RT seule
RC‐RT concomitante5FU + MMC
AlternativeT2N0 faible (< 3cm)
Réponse : au moins 6 à 8 semaines après la fin du TTT (jusqu’à 6 mois)
‐ Persistance‐ Progression‐ Incontinence Anale‐ Rechute locale
Amputation Abdomino-périnéale R0
Chimiothérapie première
En cas de bonne réponse, discuter RCT de clôture centrée sur la lésion primitive
GG lombo-aortiques :
RCT ± CT 1ère
+/-Echo-endoscopie
UsT1-T2, N0
Bilan initial: examen clinique + TEP-18FDG + IRM + TDM TAP
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Cas particuliers (TNCD)
1. CE de la marge anale classé T1N0:- après bilan d’extension comprenant echoendo (envahissement sphincterien?)Chirurgie seule possible (exérèse locale)
2. CE canal anal découvert sur pièce (fissure, hemorroides, AIN)- Abstention possible si:
. Marges appréciables, non envahies ET <1mm
. ET taille <10mm- et après bilan d’extension complet (N+ dans >10% des cas)- Radiothérapie complémentaire dans tous les autres cas (place de la reprise chirurgicale si R1 ou marges non appréciables?)
Peut on généraliser l’excision locale?
Les petites tumeurs (T1N0) bénéficient elles d’une radiothérapie?
• Aucune donnée spécifique chez les T1(<2cm) N0
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Simon PERNOT l
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L’exerèse locale concerne 1/3 des patients T1N0
CHAI et al Jama surg 2017
Exérèse locale dans la « vraie vie »: Database du NCI
Pas de différence de survie à 5 ans
• Sous‐groupe 1 à 2 cm: 86.6% (EL) vs 86.4% (RT) log‐rank test, p = .78
CHAI et al Jama surg 2017
Exérèse locale dans la « vraie vie »: Database du NCI et du SEER
Suradkar et al. Int Journal of colorectal disease 2017
• Ajusté pour âge, ethnie, grade, site et stade
Patients T1N0 Tous Patients, Ajusté pour âge, ethnie, grade, site et stade
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Simon PERNOT l
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Exérèse locale des petites tumeurs du canal anal:
• N’est cependant pas une option retenue dans le TNCD… faute d’étude prospective
• Se discute si découverte fortuite
• Dans tous les cas: NE PAS OUBLIER LE BILAN D’EXTENSION
• Le cancer du canal anal est lymphophile
• Les atteintes ganglionnaires ne sont pas rare: 10 à 15%
• Faire un bilan d’extension complet comprenant TEP‐scan, IRM et echoendoscopie
• Quelle surveillance appliquer?
Essais en coursEssais PLATO (UK) : radiothérapie adaptée au risque
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Simon PERNOT l
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Surveillance
Seul l’examen clinique est strictement recommandé (TNCD)- Dans les 8 semaines post RT- tous les 4 mois pendant 2 ans- puis tous les 6 mois pendant 3 ans
Options à discuter:
IRM?: plutôt recommandé en cas de doute
TEP à 4-6 mois?:
- prédictif de la présence ou non d'un résidu tumoral - sa négativité est un marqueur pronostic si il n’est pas réalisé trop tôt
TDM TAP?
- non strictement recommandé- mais réalisé par beaucoup (annuellement)
SCC? Si élevé initialement
Que faire en cas de persistance d’un résidu tumoral?
RT+/‐CT
Examen clinique à 8 semaines
Examen clinique x1/mois
TEP: RC métab?
Discuter biopsies
M2 M4 M6M5M3
Progression clinique?
Biopsie
Idéalement biopsies à l’aiguille fine (type trucut) >biopsies chirurgicales
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Simon PERNOT l
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Que faire en cas de persistance d’un résidu tumoral?
RT+/‐CT
Examen clinique à 8 semaines
Examen clinique x1/mois
TEP: RC métab?
Discuter biopsies
M2 M4 M6M5M3
Progression clinique?
Biopsie
Idéalement biopsies à l’aiguille fine (type trucut) >biopsies chirurgicales
Un résidu tumoral clinique /morphométabolique peut persister
plusieurs mois:Toute biopsie est à proscrire avant 6 mois,
sauf PROGRESSION clinique(risque de nécrose)
Amputation abdominoperinéale
• Indications oncologiques: • Mauvais répondeur:
• Dans les 6 premiers mois: maladie progressive• Après 6 mois: Maladie persistante
• Récidive locale/locorégionale
• Une résection R0 est un impératif• R0: survie à 5 ans 50%• R1/R2: survie à 5 ans: 0%
• Indications fonctionnelles: • Fistules vaginales persistantes après ARCC• Incontinence anale persistante après ARCC
04/08/2021 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 30
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
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MESSAGES CLES
• Dépister, vacciner les sujets à risque
• Bilan préthérapeutique: Le TEP‐scanner et l’IRM sont recommandés
• En cas d’ARCC: 5FU‐MMC est la référence
• Pas d’indication à une chimiothérapie d’induction/de maintenance
• Ne pas biopsier/opérer un résidu avant (4‐) 6 mois
• En cas de récidive/persistance, une AAP n’est proposée que si résection R0 possible
Carcinome épidermoïde du canal anal métastatique
Simon PERNOT
Oncologie digestive
Institut Bergonié, Bordeaux
France
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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Systemic chemotherapy in the treatment of anal canal carcinoma Wulfran Cacheux, Jeanner Netter, Bruno Buecher - Cancero dig
Forme métastatique• Rare (10 à 20%)• Survie globale à 5 ans = 15%
Formes évoluées, métastatiques ou récidivantes
Faivre C, Rougier P, Ducreux M, Mitry E, Lusinchi A, Lasser P, Elias D, Eschwege F
CECA M+: 5FU/CDDP
%
RO (RC) 66 (5)
Survie à 1 an 62
Survie à 5 ans 32
N=18
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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mDCF (doscetaxel, cisplatine, LV5FU2)SSP à 12 mois: 47% SG à 12 mois: 83%
Stefano Kim, Lancet Oncol 2018
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
Bes
t tum
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resp
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RE
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1.1
(Cha
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selin
e, %
)
Progressive disease
Stable disease
Partial response
Complete response
mDCF
sDCF
Stefano Kim, Lancet Oncol 2018
mDCF: nouveau standard?
RC: 42%RR: 86%
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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Carboplatine‐Paclitaxel, nouveau standard? Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel
• Etude de phase 2 randomisée internationale interACCT
*CDDP (60 mg/m2, J1 / 21j) + 5‐FU (1000 mg/mq/24h, J1‐4/21j) **Carboplatine (AUC 5, J1 /28j) + Paclitaxel (80 mg/m2, J1,8,15 /28j)
Paclitaxel Caboplatine** (n=45)
CE anus avancé RLR ou M+
L1(n=91)
R5-FU Cisplatine* (n=46)
Objectif principal: Taux de réponse
Objectifs secondaires: SSP, SG,DCR, QdV
Facteurs de stratification:→ PS 0-1 vs 2→ Extension de la maladie: RLR
vs M+→ Statut VIH→ Région: UK/Aus/US/Europe
S. Rao et al. ‐ ESMO® 2018 ‐ Abs. LBA21
RLR = récidive locorégionale
Cancer anal avancé: Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel
Réponse tumorale
N (%)Carbo-Paclitaxel
(n=39)Cisplatine-5FU
(n=35)p
RC 5 (12,8) 5 (14,3)
RP 18 (46,2) 15 (42,9)
SD 10 (25,6) 7 (20)
PD 6 (15,4) 8 (22,9)
RC + RP 23 (59) 20 (57) 0,873
S. Rao et al. ‐ ESMO® 2018 ‐ Abs. LBA21
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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Cancer anal avancé: Cisplatine‐5FU vs Carboplatine‐Paclitaxel
Survie sans progression
S. Rao et al. ‐ ESMO® 2018 ‐ Abs. LBA21
Survie globale
Immunothérapie
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
Simon PERNOT l
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KEYNOTE 028N=25
surexpression de PDL1: 100%
≥2 lignes: 52% 137 malades Inclus
Surexpression de PDL1: 73%
> L1Cancer anal métastatique
/non résécable
Pembrolizumab 10 mg/kg IV toutes
les 2 semaines (K 028) ou 200mg toutes
les 3 semaines (K 158)
Pembrolizumab : Ac anti-PD1
KEYNOTE-028 : phase 1b, PDL1%
KEYNOTE-158 : phase 2, patients non
sélectionnés sur PDL1
Au‐delà de la 1ère ligne: Immunothérapie par PembrolizumabCanal anal métastatique : Keynote 028 et Keynote 158: analyse poolée
• Schéma
KEYNOTE 158N=112
surexpression de PDL1: 67%
≥2 lignes: 75%
Marabelle et al, ASCO 2020, Abs 4020
DOR per RECIST v1.1 by Central Review
Canal anal métastatique : Keynote 028 et Keynote 158: analyse poolée
• Des réponses durables sont observées chez 14% des patients PDL1+• Intérêt d’autres biomarqueurs? (HPV…)• Intérêt de Combinaisons?
• DCF +/- atezolizumab en L1 (SCARCE)• BI 1381-0011: anti-angiogénique + anti-PD1 en ≥L2 • Autres études d’associations en cours
ORR global: 10.9 %SSP médiane: 2.1 moisSG médiane: 11.7 mois
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63
Obj
ectiv
e re
spon
se (
%)
Temps (mois)
0
5
10
15
20
25
Obj
ectiv
e re
spon
se (
%)
PD-L1 positive
PD-L1 negative
14%
3,3%
ORR by PD-L1 status
12 mo rate : 84,6%
24 mo rate : 84,6%
Median (range) DOR, mo : NR (6,0+ - 57,5+)
Number at risk15 15 15 12 11 11 11 10 9 9 6 3 2 2 2 1 1 1 1 1 0 0
Marabelle et al, ASCO 2020, Abs 4020
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Guidelines européen et américain
Standard Options 2ème ligne
TNCD (2020) mDCF (fit)Carboplatine‐Paclitaxel (Unfit)
5FU‐CDDPLV5FU2‐CDDP
ESMO (2014) 5FU‐CDDPCarboplatin, Doxorubicin, Taxanes, irinotecan ± cetuximabCombinaisons
NCCN (2019) Carboplatine + Taxol 5FU‐CDDPFOLFOXFOLFCIS
NivolumabPembrolizumab
NCI (2019) 5FU‐CDDP Carboplatine + TaxolDCFNivolumabPembrolizumab
Synthèse (mes recommandations)
CECA avancé:‐ Récidive locale inopérable‐ Formes métastatiques
Patient Fit
Patient Fragile
DCF modifié
Carbo‐Taxol
2ème ligne? Aucun standard ‐ Folfiri‐ Iri‐cetux‐ Pembro, nivo‐ ….
Traitements locaux à envisager‐ RCT du primitif si synchrone‐ TTT des métas à visée curative
Session 2 : tumeurs rarescanal ana
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Cas clinique• Monsieur J, âgée de 49 ans, VIH depuis plus de 20 ans
• lésion nodulaire isolée intra canalaire de 6 mm non indurée atypique. Biopsie: AIN 3
• Exérèse chirurgicale large: carcinome épidermoïde infiltrant bien différencié de 0,8 cm de grand axe
• Les marges sont saines, marge minimale à 0,8 mm
• Surveillance simpleA
• Radiothérapie complémentaire B
• TEP‐18FDG et EUSC
• Reprise chirurgicaleD
• CuriethérapieE
Cas clinique
Cas clinique• Monsieur J, âgée de 49 ans, VIH depuis plus de 20 ans
• lésion nodulaire isolée intra canalaire de 6 mm non indurée atypique. Biopsie: AIN 3
• Exérèse chirurgicale large: carcinome épidermoïde infiltrant bien différencié de 0,8 cm de grand axe
• Les marges sont saines, marge minimale à 0,8 mm
• Surveillance simpleA
• Radiothérapie complémentaire B
• TEP‐18FDG et EUSC
• Reprise chirurgicaleD
• CuriethérapieE
Cas clinique
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Merci de votre attention
s.pernot@bordeaux.unicancer.fr
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