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Carcinomes
Triple-négatifs / Basal-like
Carcinomes triples négatifs –basal-like
2001-2003 2004-2005 2005 -2008 2009-2010
Nielsen et al
Identification des BLC par
immunohistochimie et histologie
Description des autres types histo
avec phénotype basal
Carcinomes Basal-like sporadiques
=
Phénocopies des BRCA1
2011-2012
Identification des carcinomes basal-like
à partir des analyses des profils d’expression
de carcinomes canalaires infiltrants
Récepteurs
Oestrogènes -
Récepteurs
Oestrogènes +
Basal-like ERBB2 Luminal A, B, C
Sorlie et al, PNAS 2001
RO +
Sous-types
RO-
Sous-types
Basal-like Her2+/ER-Luminal B Luminal ANormal
-like
Hu et al., BMC Genomics 2006
Caractéristiques du profil d’expression des carcinomes
triple-négatifs et basal-like
Rakha et al JCO 2010
Luminal A 44%; Luminal B 24%; Luminal HER2 6,5%; BLC 9,8%; TN non BCL 8,5%
Fréquence des types moléculaires
définis par immunohistochimie
Luminal A= RO + et /ou RP +, Ki67 <14% ou grade I / II (index mitotique bas)
Luminal B = RO + et /ou RP +, Ki-67 > 14% ou grade II (index mitotique fort) ou III
luminal/HER2 = RO + et/ou RP + et HER2 +
HER2 = RO- /HER2+
Basal-like = RO 0% et RP 0% et HER2 0 et EGFR + et /ou CK5/6 +
“Triple-negative (TN):
tumors that did not express EGFR or CK5/6 were considered = TN non basal”
Kennecke et al JCO 2010
60 à 85 % RO +ve RO-ve
Grade III ou II avec forte prolifération
RO- et RP – (0% de cellules marquées)
ERRB2 -ve
Définition des carcinomes triple négatifs
pas de définition encore reconnue dans la classification de l’OMS
révision en cours de publication
Basal-like
Sporadique ou BRCA1
MetaplasiqueMédullaire
Identification des carcinomes basal-like en pratique clinique
Grade 3
Immunophénotype « BASAL-LIKE /BRCA1 like»
RO
RP TP53
KRT14
ERBB2
KRT5/6
EGFR
KRT8/18 KIT
Sites métastatiques des tumeurs triples
négatives/basales-like
Foulkes et al NEJM 2010
Survie sans métastase des triple négatifs comparée
aux non triple-négatifs.
Dent et al, adapted by Foulkes et al NEJM 2010
Réponse complète à la chimiothéraie néoadjuvante
améliore le pronostic à 3 ans.
Foulkes et al NEJM 2010
Groupe hétérogène sur le plan morphologique15-18% des carcinomes mammaires
Triples négatifs
Basal-like
Sporadique ou BRCA1
MétaplasiquesMédullaires
Adénoïdes
kystiques
t(12;15) (ETV6; NTRK3)
Secrétants
juvéniles
t(6;9) (q22-23; p23-24) (MYB ;NFIB)
Carcinome MEDULLAIRE
Rare < 2% des carcinomes mammaires mais 10% des carcinomes BRCA1
Masse arrondie, lobulée, assez bien limitée
Macroscopie : tumeur molle, beige, grise de contours arrondis, hémorragie et
kystisation nécrotique
Reproductibilité des critères histologiques difficile
Architecture syncitiale >75%
Caractère bien limité complet microscopique
Infiltrat mononucléé modéré à marqué
Atypies nucléaires modérées à marquées
Absence de structure glandulaire
Pas de composante in situ
Meilleur pronostic (radio/chimiosensibilité , stroma lymphoïde)
Breast Cancer Linkage Consortium, Lancet 1997
Ellis IO et al, WHO classification, 2002
Longacre et al, Mod Path , 2006
Carcinome MEDULLAIRE
Bertucci, F. et al. Cancer Res 2006;66:4636-4644
Marquage anti-actine musculaire lisse
Basal-like
Médullaire
Basal-like Médullaire
Stroma actine musculaire lisse positive Stroma très peu abondant AML -
Bertucci, Can Res 2006
Carcinomes in situ de type basal-like = lésions précurseurs des
BLC infiltrants
• 5 à 10% des carcinomes in situ
Livasy, Hum Path 2007
Bryan, Mod Path 2006
Vincent-Salomon, Clin Can Res 2008
CCIS triples négatifs RO-RP-HER2-
Profil génomique
CK5/6+ CK 14-
Basal-like
TP53*
RO-
RP-
HER2 -
Vincent-Salomon, Clin Can Res 2008
Altérations génomiques des carcinomes TN/BL
Guedj et al
Oncogene 2011
Types d’altérations chromosomiques différentes
suivant le type moléculaire
Kwei et al 2010 Mol Oncol
Gains et pertes
Amplicons
Mutations rares :
TP53
PTEN …
Les cancers du sein
"BRCAXs"
80%
Cas
héréditaires
BRCA1 et BRCA2
Prédisposition génétique
mais sans contexte familial évocateur
Cas sporadiques
85% sont triples négatifs
et basal-like
15% sont luminaux B
Altérations génomiques des BRCA1 et basal-like sporadiques
Gène PTEN :
Mutations dans 35% des cas, réarrangements de grande taille
mutations ponctuelles dans les BLC sporadiques
Gène P53Même taux de mutations
BRCA1: 28/28 cas mutés
sporadiques 26/27 cas mutés
Type de mutations différentes:BRCA1: mutations complexes
sporadiques: mutations ponctuelles
Instabilité du chromosome X
Richardson et al ,Cancer cell, 2006
Vincent-Salomon, Ganem, Manié et al, Can Res 2007
Manié et al Can Res 2009
Manié et al en préparation
> 92%
RNA FISH Xist
Profils en puces ADN (SNP6.0 Affymétrix)
Elodie Manié, PhD,
Groupe MH Stern, U830 INSERM
Manuscrit en préparation
1. Profils très similaires
2. Trés nombreuses altérations
0e+00 2e+05 4e+05 6e+05 8e+05 1e+06
-10
0-5
00
50
10
0
Frequency of alterations in 30 sporadic and 18 BRCA1 BLCs
kSNP
Fre
qu
en
cy
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13141516171819202122 23
Altérations génomiques des BRCA1 et basal-like sporadiques
Rôle de la régulation négative de BRCA1 dans les carcinomes
basal-likes sporadiques?
Surexpression du gène ID4 (répresseur de BRCA1)
Méthylation du promoteur de BRCA1
carcinomes médullaires (67%)
carcinomes métaplasiques (63%)
carcinomes basal-like (14%)
Turner et al, Oncogene 2007
Hedenfalk et al, NEJM 2001
Esteller et al, JNCI 2000
Triple negLuminal A
Grade 2
Tumeurs primairesLignées
ERBB2Triple negLuminal B
72ans BRCA1
Nature, April 2010
Séquençage ADN, carcinome basal-like, patiente Africaine Américaine
Tumeur primaire Métastase cérébrale Xénogreffe
Mutations ponctuelles
Dans des gènes
109078
328
51710
225
34Réarrangements génomiques
Gains et pertes
chromosomiques
15597101
20027173
34 34
Données récentes du séquençage massif des TN/BLC
- Pair-end RNA sequencing : Robinson et al Nature 2011,
- Translocations récurrentes impliquant des gènes de la famille NOTCH
- Séquençage de l’ADN, de l’ARN de 104 TN/BLC : Shah et al Nature 2012
- Hétérogénéité des spectres de mutations
- TP53, PI3KCA, PTEN : mutations anciennes dans l’histoire naturelle de la tumeur
= clonales et dominantes
- Seules 36% des mutations identifiées sont retrouvées au niveau de l’ARN
(exprimées)
Cellule souche d’origine des carcinomes basal-like = progéniteur luminal
BRCA1-/- adénomyoépithéliome
BRCA1-/- phénocopie des carcinomes
basal-like
Phénotype des basal-like n’orientent pas vers leur
cellule d’origine.
Toutefois les BLC expriment les CK8/18 !!!
Septembre 2010
Cellule d’origine des carcinomes basal-like
Carcinome apocrine
• Pas de signification pronostique
• Peuvent survenir dans un contexte de mutation constitutionnelle PTEN
• Différenciation apocrine associée aux autres types
– Dans 12 à 57% des canalaires
– Cytoplasme éosinophile granulaire, noyaux centraux nucléolés
• Immunophénotype :
– Bcl2- RO et RP-
– ERBB2 + ( jusqu’à 50% des cas)
– GCDFP15 +
– Récepteur aux Androgènes +
– FOXA1 +
• Entité moléculaire RO- et R aux androgènes + avec gènes communs
aux tumeurs ERBB2 activéesFarmer et al, Oncogene 2005
O’Malley et al, Histopathology 2008
Banneau et al, Br Canc Res 2010
Carcinomes claudines low
• RO négatifs
• Up-régulation
de marqueurs de cellules souches : CD44+/CD24-
de l’EMT : Vimentine, SNAIL, SLUG, TWIST
• Down regulation de E-cadhérine
• Pas de mutation de PI3KCA
• Gènes down régulés très similaires à ceux downrégulés dans les
carcinomes métaplasiques• (protein transport, intracellular transport, transport, male meiosis, and ubiquitin-dependent protein catabolism)
Henessy et al Can Res 2009
Recommendations issues
d’un consensus d’expert international
• Pas de correspondance parfaite entre profil
d’expression et détermination immunohistochimique
• Privilégier l’appellation “Triple-négatifs”
• Faire au minimum
RO, ERBB2 et KI67
- cut-off et évaluation du Ki67 doivent
être encore améliorés
- cut-off Ki67 se situe entre 13 et 17%
(>15% devrait être exact)
M Kaufmann et L Pustzaï, Cancer 2010
Recommandations du International Breast Path Group
Identifier les triples négatifs et les basal-like a des conséquences cliniques
• Pas de thérapie ciblée
• Chimiothérapie cytotoxique indiquée
• Taille pas la même valeur pronostique dans ce groupe.
• Terme “basal-like” pour l’instant inutile dans les CR de pathologie
• Toutefois, suivant la classification de Nielsen et al, valeur pronostique de ce type tumoral
avec cut-off > 1% de cellules +ve en CK5/6 et / ou EGFR
Importance de l’identification de marqueur prédictifs de réponse aux inhibiteurs de PARP +++ ou au cisplatine (essais en cours)
Badve et al Modern Path 2010
Foulkes et al Nat Review Clinical Oncology 2010
SABCS 2010, AACR 2012
Différents sous-types histologiques
MétaplasiqueMédullaire
Carcinome
adénoïde kystiqueCarcinome
sécrétant juvénilet(6;9) (MYB ;NFIB)t(12;15) (ETV6; NTRK3)
Canalaire peu différencié de grade III
Spectre des carcinomes triples négatifs/basal-like
« Basal-like »
grade 3
BRCA1Médullaires
Triples négatifs
à stroma lymphoïde
Adénoïdes
kystiques
Métaplasiques
Triples-négatifs
Sécrétants
juvéniles
Moléculaire
Apocrine
Claudine
-low
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