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Cas cliniqueCas clinique en pathologies inflammatoires

D Eli b th ASLANGULDr. Elisabeth ASLANGULMédecine Interne

G H it li Hôt l Di /C hiGroupe Hospitalier Hôtel Dieu/Cochin

Pr. Franck PAGESImmunologie

Hôpital Européen Georges Pompidoup p g pFaculté de Médecine Paris Descartes

Cas clinique n°1

Lupus Erythémateux Systémique

Madame X, âgée de 33 ans est hospitalisée

pour une polyarthrite inflammatoire touchant les doigts,

les poignets et les chevilles, accompagnée de poussées fébriles

intermittentes traitées sans succès en ville par des antibiotiques.

A l’interrogatoire elle signale des épisodes de décoloration des doigts avec

sensation de « doigt mort » en hiver, et une intolérance au soleil.

La mère de Madame X est traitée pour une maladie de Basedow.

L’examen clinique montre, une pâleur et un subictère conjonctival. On note une

éruption papulo-érythémateuse du cou et de la partie supérieure du tronc, des

pétéchies et des lésions de grattage sur les membres inférieurs.

Les articulations douloureuses sont chaudes et tuméfiées. La TA est à 13/8 au repos.

L’examen cardiaque et pulmonaire est normal.

Cas clinique extrait du livre :« Immunopathologie et réactions inflammatoires » de Ber nard Weill et Frédéric Batteux; Ed. de boeck

LES : le cas clinique

1) Quels éléments cliniques plaident en faveur d’un LES ?

Madame X, âgée de 33 ans est hospitalisée

pour une polyarthrite inflammatoire touchant les doigts,

les poignets et les chevilles, accompagnée de poussées fébriles

intermittentes traitées sans succès en ville par des antibiotiques.

A l’interrogatoire elle signale des épisodes de décoloration des doigts avec

sensation de « doigt mort » en hiver, et une intolérance au soleil.

La mère de Madame X est traitée pour une maladie de Basedow.

L’examen clinique montre, une pâleur et un subictère conjonctival. On note une

éruption papulo-érythémateuse du cou et de la partie supérieure du tronc, des

pétéchies et des lésions de grattage sur les membres inférieurs.

Les articulations douloureuses sont chaudes et tuméfiées. La TA est à 13/8 au repos.

L’examen cardiaque et pulmonaire est normal.

LES : le cas clinique

Cas clinique extrait du livre :« Immunopathologie et réactions inflammatoires » de Ber nard Weill et Frédéric Batteux; Ed. de boeck

1) Quels éléments cliniques plaident en faveur d’un LES ?

LES : le cas clinique

- les antécédents familiaux d’auto-immunité

- la fièvre

- la polyarthrite

- le syndrome de Raynaud

- l’intolérance au soleil

2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LES ?

LES : les données biologiques

LES : les données biologiques

- VS, CRP, électrophorèse des protides

- Bilan du complément : CH50, C3, C4

- recherche d’anticorps anti-nucléaires (AAN)

- recherche d’anticorps anti-ADN natif

- recherche d’anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles

+

2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LES ?

2) Quels examens sont utiles pour rechercher des complications ?

LES : les données biologiques

2) Quels examens sont utiles pour rechercher des complications ?

LES : les données biologiques

- créatininémie

- ratio protéinurie/créatininurie sur échantillon,

et/ou protéinurie des 24 heures

- étude du sédiment urinaire (ECBU) avec recherche d’hématurie,

d’une leucocyturie et de cylindres urinaires

- biopsie rénale si protéinurie sup 0,5 g/jour (hors infection urinaire)

avec examen en microscopie optique et en immunofluorescence.

- NFS

réticulocytes, bilan martial, test de Coombs direct et indirect,

Ac anti-plaquettes, …

- Bilan de coagulation (TCA ++)

- Recherche d’Ac anti-phospholipides

- Examens d’imagerie (thorax squelette, système nerveux,…)

• Hématies : 3,9. 1012/L

• Hémoglobine : 9 g/dL

• VGM : 87 fl

• Réticulocytes : 150 G/L

• Leucocytes : 3,5. 109/L

– PNN : 55 %

– Lymphocytes : 40 %

– Monocytes : 5 %

• Plaquettes : 100.000/mm3

• VS : 90 mm à la 1ère heure

• CRP < 5 mg/l

• TCA : 55 sec (N : 35 sec)

• Créatininémie : 110 µmol/l

• ASAT : 33 UI/l

• ALAT : 30 UI/l

• PAL : 368 UI/l

• Bili Totale : 125 µmol/l (5-17 µmol/l)

• Bili libre : 50 µmol/l (3-12 µmol/l)

• Bili conjuguée : 75 µmol/l (inf. 5 µmol/l)

• Haptoglobine : 0,1 g/l (N : 0,9 à 2,5)

• CH50, C3, C4 abaissés

LES : les données biologiques

Résultats d’examens biologiques

LES : physiopathologie

Maladie auto-immune non spécifique d’organe

CONNECTIVITE

Pourquoi une immunisation contre des composants du noyau des cellules ?

LES : physiopathologie

# Génétique :

. Déficits en C1q, C2, C4

. Polymorphismes

STAT4, PTPN22, CD3ζ, PP2Ac, IL-10

. Anomalie du nombre de copies d’un gène

TLR7, C4

# Environnement :

. Tabac, exposition UV, virus EBV

# Hormonal :

. Chromosome X

. Grossesse

# Epigénétique :

. Hypométhylation de gènes (ex CD40L)

1) Terrain

(d’après Tsokos GC, NEJM 2011)

LES : physiopathologie

# Immunorégulation :

. Lympho T :

. Lympho B : augmentation des la signalisation précoce

(d’après Tsokos GC, NEJM 2011)

(Crispin JC et al, Trends Mol Med 2010; Tsokos GC, NEJM 2011)

LES : la physiopathologie

nucléosomes

association de 4 paires d'histones H2A-H2B, H3 et H4,

autours desquelles s'enroule un ADN double brin

cellule apoptotiqueRo/SSA

nucléosomes

Phosphatidyl-sérine

2) Mauvaise gestion immunitaire du processus apoptotique

apoptose ⇒ fragmentation de la chromatine

-> à la surface des cellules apoptotiques

-> relargués dans le milieu extérieur

⇒⇒⇒⇒ démasquage d’Ag séquestrés ou cryptiquesrupture de tolérance vis à vis d’épitopes présents au sein du nucléosome

⇒ auto-immunisation

. maturation des DC (TLR7/TLR9)

. éducation des T CD4

. activation des lympho B anti-DNA ou anti-nucléosome

LES : la physiopathologie

(d’après Hedberg A et al, Arthritis Research & Terapy 2011)

LES : les données biologiques

- VS, CRP, electrophorèse des protides

- Bilan du complément : CH50, C3, C4

- recherche d’anticorps anti-nucléaires (AAN)

- recherche d’anticorps anti-ADN natif

- recherche d’anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles

+

2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED ?

. Détectés chez 99% des patients en poussée

. contre différents composants nucléaires : ADN, histones, ribonucléoprotéines.

. Test d'immunofluorescence indirecte sur un frottis de cellules HEp-2 (ex : 1/160°)

LES : les anticorps anti-nucléaires (AAN)

mitose pos.chromosomes fluorescents

Fluorescence homogène

-> Ac anti-ADN natif, anti-histones

Fluorescence mouchetée- > Ac anti-ribonucléoprotéines

mitose nég. en trou de serrure

. Positifs à titre significatif au cours du LES (sup. 1/160°)

. La probabilité d'avoir un LES est inférieure à 0.14 % si les AAN sont neg.

mais non spécifique du LES

. sujets normaux (2% . ↑ avec l’âge)

. le syndrome de Gougerot-Sjögren (68 %)

. la sclérodermie (40 à 75 %)

. l'arthrite rhumatoïde juvénile (16 %)

. polyarthrite rhumatoïde (25 à 50 %)

. le lupus induit (20-80 %)

. Interprétation en fonction de la clinique

. doublée d'une détermination de la spécificité de ces anticorps

- Ac anti-ADN natif

- Ac anti-Sm

LES : les anticorps anti-nucléaires (AAN)

LES : les données biologiques

- VS, CRP, electrophorèse des protides

- Bilan du complément : CH50, C3, C4

- recherche d’anticorps anti-nucléaires (AAN)

- recherche d’anticorps anti-ADN natif

- recherche d’anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles

+

2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED ?

. sensibilité 85 %, spécificité 99 %

Caractère capital de leur découverte pour le diagnostic

Trois techniques utilisées :

Par ordre de spécificité décroissante

- la radio-immunologie (test de Farr)

- l'immunofluorescence indirecte (IFI) sur Crithidia luciliae

- les dosages immuno-enzymatiques (ELISA)

. IgG anti-ADN natif (forte affinité)

. IgM anti-ADN natif non spécifiques (PR, hépatites,infections…)

LES : les anticorps anti-ADN natif ou à double brin

Caractère capital de leur découverte pour le pronostic

. Titre des Ac anti ADNn // l'évolutivité du LED

. Augmentation rapide du titre : atteinte viscérale (atteinte rénale) ?

Pourquoi une atteinte rénale préférentielle ?

- Nucléosomes à la surface de la MBG

- Immuns complexes sur la MBG et dans la matrice mésangiale

LES : les anticorps anti-ADN natif ou à double brin

(d’après Hedberg A et al, Arthritis Research & Terapy 2011)

LES : les données biologiques

- VS, CRP, electrophorèse des protides

- Bilan du complément : CH50, C3, C4

- recherche d’anticorps anti-nucléaires (AAN)

- recherche d’anticorps anti-ADN natif

- recherche d’anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles

+

2) Quels examens biologiques sont utiles pour poser le diagnostic de LED ?

arcs de précipitation

. Reconnaissent des épitopes ribonucléoprotéiques

. Recherchés par :

- Immunoprécipitation en gélose (technique d'Ouchterlony)

- Immunodots : résultats parfois difficiles à interpréter

- ELISA

- Multiplex

Anti-RNP

Anti-Sm* 10-30 %

12-39 %

Anti-Ro/SSA (BAV congénital foetal) 25-35 %

Anti-La/SSB 5-15 %

Anti-PCNA (atteinte rénale et neurologique) rare <5 %

(Spécifique du LED)

. * Anti-SM : sensibilité 8 %, spécificité 100 %

. Non corrélés à l’évolutivité de la maladie

LES : les anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ENA ou ECT)

Anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (anti-ENA ou ECT)

Les résultats des examens complémentaires sont les suivants :

- Anticorps antinucléaires : 1/1280

- Anticorps anti-ADN natifs :

. IgG anti-ADN natif : 75 Unités (N < 20 Unités)

. Ac anti-ADN sur Crithidia luciliae : 1/160°

- Anticorps anti-Ag nucléaires solubles :

. Ac anti-Sm : positifs

. Ac anti-RNP : positifs

. Ac anti-Ro/SSA : négatifs

. Ac anti-La/SSB : négatifs

Parmi les auto-anticorps présents chez Madame X ,

ceux qui sont caractéristiques de la maladie lupique sont :

IgG anti-ADN natif

Ac Anti-Sm

LES : les données biologiques

Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus

130 patients atteints de LES analysés (sérum de 3 à 9 ans avant le diagnostic)

(Arbuckle Mr et al, NEJM 2003)

La classification de l’ISN/RPS 2003 reconnaît 6 classes :

. Les atteintes mésangiales pures (classes I et II) de pronostic favorable.

. Les glomérulonéphrites prolifératives focales (classe III) ou diffuses (classe IV) qui

menacent la fonction rénale, de même que certaines extra-membraneuses (classe V).

LES : les explorations rénales

-> La biopsie rénale de Mme X montre une atteinte de classe II:

- Anomalies principalement glomérulaires,

tubulo-interstitielles et parfois vasculaires

- Lésions actives, et lésions irréversibles.

(photo dematice.org)

critères cliniques

critères biologiques

4 critères simultanés ou successifs pour classer la maladie en LES

Critères de classification du LES (American College of Rheumatology), révisés en 1997

LES : les critères de l’ACR