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Colites et immunotheacuterapie des cancers
Franck Carbonnel
Hocircpital de Bicecirctre
APHP
Universiteacute Paris-Saclay
Efficaciteacute des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Meacutelanome + ++ +++
Bronchique non
agrave petites cellules
+ + +
Rein + + +
Ovaire + +
Prostate + +
Maladie de
Hodgkin
+
ORL +
Cancers MSI +
Estomac +
Carcinome
heacutepato cellulaire
+
Lynch TJ J Clin Oncol 201230(17)2046ndash54
Hodi FS Proc Natl Acad Sci USA 2003100(8)4712-7
Hodi FS Proc Natl Acad Sci USA 2008105(8)3005-10
Yang JC J Immunother 2007 30(8) 825ndash830
Fong L Cancer Res 200969(2)609-15
Kwon ED Lancet Oncol 201415(7)700-12
Robert C N Engl J Med 372 320ndash330 (2015)
Weber J S et al Lancet Oncol 16 375ndash384 (2015)
Ansell S M et al N Engl J Med 372 311ndash319 (2015)
Brahmer J et al N Engl J Med 373 123ndash135 (2015)
Motzer R J N Engl J Med 373 1803ndash1813 (2015)
Ferris R L et al N Engl J Med (2016) doi101056NEJMoa1602252
Le D T et alN Engl J Med 372 2509ndash2520 (2015)
Larkin J et al N Engl J Med 373 23ndash34 (2015)
Postow M A N Engl J Med 372 2006ndash2017 (2015)
Hammers JCO 2017
Antonia Lancet Oncol 201617883-895
La fonction du CTLA-4 du PD-1 et des anticorps qui les
reconnaissent
(Jacob J
A
JA
MA
20153
14(2
0)
2117
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Efficaciteacute des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Meacutelanome + ++ +++
Bronchique non
agrave petites cellules
+ + +
Rein + + +
Ovaire + +
Prostate + +
Maladie de
Hodgkin
+
ORL +
Cancers MSI +
Estomac +
Carcinome
heacutepato cellulaire
+
Lynch TJ J Clin Oncol 201230(17)2046ndash54
Hodi FS Proc Natl Acad Sci USA 2003100(8)4712-7
Hodi FS Proc Natl Acad Sci USA 2008105(8)3005-10
Yang JC J Immunother 2007 30(8) 825ndash830
Fong L Cancer Res 200969(2)609-15
Kwon ED Lancet Oncol 201415(7)700-12
Robert C N Engl J Med 372 320ndash330 (2015)
Weber J S et al Lancet Oncol 16 375ndash384 (2015)
Ansell S M et al N Engl J Med 372 311ndash319 (2015)
Brahmer J et al N Engl J Med 373 123ndash135 (2015)
Motzer R J N Engl J Med 373 1803ndash1813 (2015)
Ferris R L et al N Engl J Med (2016) doi101056NEJMoa1602252
Le D T et alN Engl J Med 372 2509ndash2520 (2015)
Larkin J et al N Engl J Med 373 23ndash34 (2015)
Postow M A N Engl J Med 372 2006ndash2017 (2015)
Hammers JCO 2017
Antonia Lancet Oncol 201617883-895
La fonction du CTLA-4 du PD-1 et des anticorps qui les
reconnaissent
(Jacob J
A
JA
MA
20153
14(2
0)
2117
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
La fonction du CTLA-4 du PD-1 et des anticorps qui les
reconnaissent
(Jacob J
A
JA
MA
20153
14(2
0)
2117
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Immune-related adverse events (IrAE)
des inhibiteurs de checkpoint
immunitaires en canceacuterologie
Anti CTLA-4 Anti PD-1 Combo
Cutaneacutee ++ ++ +++
Gastrointestinale +++ + ++++
Hypophyse ++ 0+ +++
Thyroiumlde + + ++
Diabegravete 0+ ++ ++
Reacutenale + + ++
Heacutepatique + + ++
Pulmonaire + ++ +++
Thyroiumlde + + ++
Neurologique + + ++
Articulaire 0+ +
Cardiaque + + ++
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Cas clinique numeacutero 1
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
Mme V 68 ans
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Traiteacutee par ipilimumab+anti PD-1 pour un meacutelanome de la jambe
Apregraves la 3egraveme injection douleurs abdominales intenses et diarrheacutee (6 selles
sanglantes par jour)
Fiegravevre agrave 39degC pouls 115 perte de 6 Kg (10)
17560 Leucocytes (12990 PNN) CRP=201 Heacutemoglobine = 86 kalieacutemie=3
Albumine=17 coproculture neacutegative toxine de C difficile neacutegative
Mme V 68 ans
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quel(s) examen(s) demandez vous
Scanner abdominal eacutepaississement de la paroi de tout le cocirclon
Ileacuteocoloscopie
Rectosigmoiumldoscopie
Endoscopie digestive haute
PET-scan
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
En rectosigmoiumldoscopie colite avec ulceacuterations profondes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull Diarrheacutee 17 agrave 54 des patients sous anti CTLA-4
bull Colites 8 agrave 22
bull Perforation colique chez 1 (meacutelanomes) agrave 6 (cancer du rein)
bull 06 agrave 08 deacutecegravedent des complications digestives des anti CTLA-4
Gupta A Aliment Pharmacol Ther 2015 42(4)406ndash417
Horvat TZ J Clin Oncol 2015 33(28)3193ndash3198
Beck KE J Clin Oncol 2006 24(15)2283ndash2289
Eggermont AMM N Engl J Med 2016 375(19)1845ndash1855
La toxiciteacute digestive des anti CTLA-4 est freacutequente et grave
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Plus seacutevegravere plus preacutecoce plus freacutequente qursquoavec la monotheacuterapie par
anti CTLA-4 ou anti PD-1
Larkin J N Engl J Med 2015 37323ndash34
Hodi FS Lancet Oncol 2016171558-1568
Postow MA N Engl J Med 20153722006-17
Toxiciteacute gastrointestinale du traitement combineacute anti CTLA-4anti PD-1
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Caracteacuteristiques des patients
N = 39
Age anneacutees
Meacutediane [Extrecircmes] 63 [23-85]
Sexe masculin 20 51
ATCD auto-immun ou inflammatoire
Arthrite
Atteinte cutaneacutee
Dysthyroiumldie
Total
3
5
2
8
8
13
5
21
Indication de lrsquoipilimumab
Meacutelanome
Carcinome de prostate
Cancer du poumon
35
2
2
90
7
5
Deacutelai meacutedian entre la 1egravere perfusion et lrsquoapparition
des symptocircmes = 34 jours [3-91]
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Caracteacuteristiques des colites anti-CTLA-4
N = 39
Diarrheacutee
Nombre meacutedian de selles 24h [extrecircmes]
36
10
92
[1-20]
Rectorragies 25 64
Douleur abdominale
Dont douleur seacutevegravere
32
10
82
31
Amaigrissement
poids de forme [extrecircmes] 8 [0-27]
Manifestation extra-intestinales
Pyoderma gangrenosum
Arthralgies
Total
1
4
5
3
13
20
Aphtose buccale 1 3
Atteinte ano-peacuterineacuteale 4 10
Abcegraves intra-abdominal 4 10
Perforation colique 5 13
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull Tous ont eu au moins une recto-sigmoiumldoscopie
bull 25 ont eu une ileacuteo-coloscopie
Endoscopie des colites aux anti-CTLA-4
Site des leacutesions N
Ileacuteon 525 20
Cocirclon droit 2733 82
Cocirclon transverse 2835 80
Cocirclon gauche 3538 92
Cocirclon sigmoiumlde 3638 95
Rectum 3239 82
Colite eacutetendue 2335 66
Intervalle de muqueuse saine 1833 55
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull 8 de colites eacuterytheacutemateuses
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 13 de colites eacuterosives
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull 79 de colites ulceacutereacutees
Endoscopie des colites agrave lrsquoipilimumab
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
2B Acute colitis Numerous neutrophils in the lamina
propria with cryptic abscesses (hematoxylin eosin saffron
(HES) x 200)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
2C Chronic duodenitis Shortened villi and increased
amount of mononuclear inflammatory cells in the lamina
propria (HES x 160)
Histologie des colites agrave lrsquoipilimumab
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Arrecirct immeacutediat de lrsquoanti PD-1
Infliximab
Vedolizumab
Corticotheacuterapie orale
Corticotheacuterapie IV
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la
fiegravevre
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que conseillez vous
Infliximab
Vedolizumab
Colectomie
Solumeacutedrol 120 mg IV
Adalimumab
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Corticotheacuterapie intra veineuse (1 mgkg 60 mg24h maximum) persistance
des douleurs abdominales de la diarrheacutee sanglante et de la fiegravevre
Infliximab 5 mgkg diminution des douleurs abdominales et de la
diarrheacutee (2 selles par jour) disparition des eacutemissions sanglantes
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Evolution
1 deacutecegraves39
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Evolution
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Evolution
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
6 patients opeacutereacutes parmi 39 patients preacutesentant une colite aux anti-CTLA4 (15)
3 colectomies totales
3 colectomie partielles inflammation seacutevegravere du colon restant
1 patient reacuteopeacutereacute pour colectomie totale
1 patient traiteacute par infliximab en post-opeacuteratoire
1 patient traiteacute par drainage per cutaneacute drsquoun abcegraves colique post-opeacuteratoire
La colectomie doit ecirctre totale
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Etude reacutetrospective 113 patients sous ipilimumab
Diarrheacutee n = 32 (28)
Corticoiumldes n = 2932
Survie meacutediane = 7 mois
Infliximab n = 732
Survie meacutediane non atteinte
Lrsquoinfliximab ne parait pas aggraver le cancer
Lrsquoinfliximab aggrave trsquoil le cancer
Arriola et al Clin Cancer Res 2015
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull Arrecirct des anti CTLA-4
bull Corticoiumldes (1 agrave 2 mgkg IV)
bull Surveillance meacutedico chirurgicale
bull On fait le point entre J3 et J7
bull Reacutepondeurs corticoiumldes per os avec deacutecroissance progressive sur 8 agrave 12
semaines Rechute pendant la diminution des doses infliximab
bull Non reacutepondeurs infliximab Une injection est geacuteneacuteralement suffisante Deux
injections pour quelques malades
Conduite agrave tenir devant une diarrheacutee seacutevegravere aux anti
CTLA-4
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
La malade est reacutemission durable de sa colite
Les oncodermatologues vous demandent
Mme V 68 ans diarrheacutee seacutevegravere sous ipilimumab+ anti PD-1
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Risque drsquoIrAE apregraves reprise drsquoun anti PD-1 chez les
malades qui ont eu un IrAE sous combo (Pollack Ann Oncol 2017)
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que faire avec les inhibiteurs de checkpoint immunitaires
(ICI)
On peut reprendre les deux
Contre indication deacutefinitive des anti CTLA-4 et anti PD-1
On peut reprendre lrsquoipilimumab
On peut reprendre lrsquoanti PD-1
Colectomie avant de reprendre les ICI
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Cas clinique numeacutero 2
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Ipilimumab adjuvant apregraves reacutesection drsquoun meacutelanome de la jambe
droite T3N1M0
10 jours apregraves la 2egraveme injection apparition drsquoune diarrheacutee (5
selles liquidesj)
Amaigrissement de 2 kg (3 poids)
Mme V 28 ans diarrheacutee sous ipilimumab
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie
Coproculture
Toxine Clostridium Difficile
NFS
CRP
Albumine
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quels examens demandez vous
Ionogramme sanguin et creacuteatinineacutemie normaux
Coproculture neacutegative
Toxine Clostridium Difficile neacutegative
NFS normale
CRP lt5
Albumine 34 gL
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Que conseillez vous
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
bull National Cancer Institutersquos Common Terminology Criteria for Adverse
Events version 4
bull Diarrheacutee seacutevegravere =
grade 3 ou 4
grade 1 ou 2 avec deacuteshydratation fiegravevre tachycardie ou rectorragies
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Qursquoappelle trsquoon diarrheacutee seacutevegravere
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Arrecirct immeacutediat de lrsquoipilimumab
Corticotheacuterapie orale
Lopeacuteramide
Boissons abondantes
Poursuite de lrsquoipilimumab
Mme V 28 ans diarrheacutee non seacutevegravere sous ipilimumab
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Cas clinique numeacutero 3
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Anti PD-1 pour cancer du poumon meacutetastatique
Apregraves 6 mois de traitement diarrheacutee (7 selles liquidesj)
Amaigrissement de 7
Hypokalieacutemie agrave 3 CRP=10 Heacutemoglobine=11 albumine=32
Copro et C diff neacutegatives
Ileacuteocoloscopie normale
M B 70 ans diarrheacutee sous anti PD-1
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Quel(s) diagnostic(s) suspectez vous
Meacutetastase grecirclique du cancer du poumon
Colite lymphocytaire
Colite collagegravene
Malakoplakie
Pseudo Whipple
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
La moitieacute des malades adresseacutes pour une diarrheacutee
associeacutee aux anti PD-1 ont une autre maladie
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Freacutequence des IrAE gastrointestinaux 15 (13890)
Les IrAE associeacutes aux anti PD-1 sont rares
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Les tableaux cliniques sont polymorphes
20 GI-IrAE confirmeacutes
Colite aigueuml
n= 8
Colite microscopique
n= 7
Inflammation
gastroduodeacutenale
n= 4
Pseudo-
obstruction
n= 1
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
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Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
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2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
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Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Colites microscopiques sous anti PD-1
Colite collagegravene Colite lymphocytaire
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
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2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Inflammation gastroduodeacutenale (n=4)
Leacutesions endoscopiques
Aucune 1
Erythegraveme gastrique 1
Gastrite neacutecrotique 2
Histologie- Inflammation aigueuml agrave polynucleacuteaires cryptites n=4
-2 duodeacutenites lymphocytaires (gt 30 LIE100 cellules)
Symptocircmes Nauseacutees vomissements douleurs abdominales
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
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Reacutepondeurs aux corticoiumldes
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Non reacutepondeurs
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Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
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Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
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No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Reacuteponse aux corticoiumldes
7686
57
75
0
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
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Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Dureacutee des symptocircmes
0
50
100
150
200
250
300
350
Meacutediane= 95 jours
Reacutepondeurs aux corticoiumldes
66 jours (14-172)
Non reacutepondeurs
190 jours (88-302)
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Les GI IrAE associeacutes aux anti PD-1
Sont rares 15
Divers
Colite aigueuml
Colite microscopique
Inflammation gastroduodeacutenale
Pseudo-Obstruction
durent longtemps meacutediane de 90 jours
frac34 reacutepondent aux corticoiumldes
CONCLUSION
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
Stan Mondot
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Un travail drsquoeacutequipe
Caroline Robert
Nathalie Chaput-Gras
Cleacutelia Coutzac
Vahe Asvatourian
Emilie Lanoy
Christina Mateus
Franck Carbonnel
Emilie Soularue
Lysiane Marthey
Antoine Racine
Michael Collins
Thibaud Vaysse
Patricia Lepage
Marion Leclerc
Karine Le Roux
Ceacuteline Monot
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Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Merci
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
RESULTS corticosteroid dependence resistance
Relapse rate after steroids withdrawal was 15 (213)
6 patients were steroid-refractory
- One had pseudo-obstruction
- 2 were maintained with steroids and improved slowly
- 3 received infliximab 1 responded
- 2 had 3rd line vedolizumab with delayed response
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
Evolution
9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Follow up 217 days (18-975)
75 stopped anti-PD-1 because of GI-IrAE
2 patients were rechallenged with anti-PD1 and did not relapse
No patient was treated subsequently with
anti-CTLA4
Long term outcomes
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
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[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Le CTLA-4 a un rocircle cleacute dans lrsquohomeacuteostasie intestinale et
ce rocircle passe par les Treg
1 Dans un modegravele de colite expeacuterimentale par transfert de lymphocytes T lrsquoAc
anti CTLA-4 induit une colite en ciblant les lymphocytes Treg Cet effet est du au
blocage de lrsquointeraction entre le CTLA-4 et son ligand pas agrave une deacutepleacutetion en
Treg
(Blockade of CTLA-4 on CD4+ CD25+ regulatory T cells abrogates their function in vivo Read S J Immunol 2006)
2 Le CTLA-4 joue un rocircle cleacute dans lrsquoaccumulation des Treg Foxp3+ dans la
lamina propria de lrsquointestin mais pas dans la rate et les ganglions
(CTLA-4 promotes Foxp3 induction and regulatory T cell accumulation in the intestinal lamina propria Barnes MJ
Mucosal Immunology 2013)
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9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
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9 ont eu une coloscopie de controcircle 4 mois apregraves les premiers symptocircmes
[2-7]
4 patients avec colite active (44)
2 en reacutemission clinique
2 actifs cliniquement 35 et 6 mois apregraves les symptocircmes
Biopsies coliques colite aigueuml (n=2) ou chronique (n=2)
5 coloscopies normales (56) 4 avec biopsies
colite aigueuml (n=1)
colite chronique (n=1)
colite lymphocytaire (n=1)
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
Efficaciteacute de lrsquoipilimumab dans le meacutelanome
Robert et al NEJM 2011
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