CROISSANCE ET DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE

CROISSANCE ET

DIFFÉRENCIATION

CELLULAIREPréparé par / Me Choudar.

Maitre de Conférence à l’ISV – Khroub –

Univ1 de Constantine

Spécialiste en Aviculture et Pathologie de la volaille

Séance 1

La croissance cellulaire

appelée prolifération

cellulaire

=

Division cellulaire les cyclines, protéines

régulatrices du cycle

cellulaire contrôlent la

division

des facteurs de

croissance

cellulaire agissent

sur ces cyclines et

activent Le cycle ,

d’autres facteurs

inhibent Le cycle et

provoquent son arrêt en

phase G1 (nous verrons

les différentes phases

du cycle cellulaire )

résultat :

-Arrêt de la division

-stimulation de la différenciation

- des cellules sont définitivement

différenciées (a vie) : muscle –nerf.

- d’autres , meurent et sont différenciées

en permanence: épiderme – intestin -

Il existe donc un antagonisme1 entre la différenciation et la croissance

cellulaire : 1-antagonisme: deux principes, idées ou

phénomènes ou l’un est l’opposé de l’autre

1- On peut orienter une

cellule différenciée vers

la division :

quand on force une

cellule différentiée à se

multiplier (transfert d’un

oncogène2), les cellules

ne se différentient plus

mais se multiplient

2-Un oncogène est un gène dont l'expression favorise la survenue

d'un cancer . a la naissance , ce gène est inactivé il est dit proto-

oncogène, suite a une mutation , il devient oncogène ,

2-On peut arrêter la

division :

par certains agents

ou facteurs qui

permettent une

différenciation des

cellules cancéreuses

qui arrêtent de se

multiplier.

1. les facteurs de croissance cellulaire

• 1.1 Définition de la croissance cellulaire

De la division , de l’augmentation de la taille des cellules , et de celle du

tissus interstitiel

Résulte

par mitose régulière et contrôlée par un cycle cellulaire, génétiquement

programmée.

À l'opposé de la croissance

cellulaire normale, la prolifération

des cellules cancéreuses n'est pas

programmée par un cycle

cellulaire

S’effectue

Implique

Des signaux externes qui

sont portés par des

facteurs de croissance

spécifiques

La signalisation intracellulaire par les facteurs de

croissance, induit une cascade d'activations en

chaîne de plusieurs protéines signalisatrices de la

voie de la prolifération appelée voie mitogène.

La voie mitogène active dans le noyau l'expression

des gènes de la prolifération cellulaire. Les

protéines qui orchestrent la croissance cellulaire

sont synthétisées.

Figure 1, sur le poly

fixation du f.

de croissance

Activation de

Ras-GTP

Synthèse des

protéines du cycle

Synthèse des F. de

division

1

2

3

1.2 Présentation : lisez bien ce paragraphe sur le

poly et retenez les points suivants :

- la nature biochimique des facteurs de croissance et

leur source principale

- la différence entre les facteurs de croissance est les

hormones ?

Parmi la superfamille des facteurs de croissance

cellulaire, nous avons cinq grandes familles:

1-Famille des PDGF (platelet3 drived growth factors)

2-Famille des EGF ( epidermal4 growth factor)

3-Famille des FGF (fibroblast5 growth factor)

4-Famille des IGF (insuline growth factor)

5- Famille des TGF( transforming growth factors)

Platelet: plaquettes sanguines ou thrombocytes (الصفائح)

Epidermal : l’epiderme

Fibroblast : cellules fibroblastes du tissus conjonctif qui secrètent

des glycoprotéines .

Sont aussi des facteurs ou signaux de la différenciation cellulaire .

1.3 Structures les R. des facteurs de croissance

cellulaire de type tyrosine Kinase

ils ont une structure conservée (figure 4) dans la superfamille des

récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (non hématopoïétiques)

chez les mammifères.

L’espacement

des résidus

de cystéines

permet de

classer les F.

de croissance

en deux

catégories:

1

2

3

1.3.1 Famille des PDGFs

Ces facteurs de croissance sont des

glycoprotéines de poids moléculaire de 30 kDa ,

3 iso formes6:

- PDGF-AA , dont l’origine sont les cellules de la

lignée ostéoblastique7 .

- PDGF-BB, PDGF-AB, dont l’origine est la

dégranulation des thrombocytes activés8.

DEFINITIONS

6-proteine isoforme : proteines issues de la traduction d'un même gène ont des séquences

peptidiques proches, mais se différencient par l'ajout ou la perte d'une partie de leurs séquences en

acides aminés. Il ont une structure très proche, et des fonctions voisines.

7-ostéoblastes: Cellule jeune, d'origine mésenchymateuse sécrétant la matrice osseuse constituée

de collagène de type I, de protéoglycanes et de glycoprotéines . Elles possedent un gros corps

cellulaire à partir duquel partent de fin prolongements qui sont unis aux prolongements des cellules

voisines par des jonctions communicantes (jonctions gap).

8-dégranulation des thrombocytes :

Dans le sang , en absence de lésions de

l'endothélium , les plaquettes et fibrinogènes (F)

n’ont pas de contact avec la membrane interne de

l’endothelium (parois des vaisseaux sanguins)

lors lésions de l'endothélium , les plaquettes

adhèrent a la membrane (lipides, collagène ,

récepteur ) ce qui provoque degranulation

(exocytose) et libération de thromboxane et ADP

qui stimulent d’autres plaquettes .

les plaquettes se lient au fbrinogenes qui

forment des ponts, lesplaquettes unies forment

un bouchon (thrombus blanc) qui va fermer la

lesion et stoper l’hemoragie

1.3.2 Les EGFs

•L’EGF est un polypeptide d’un poids moléculaire de 6 kDa . Il a pour origine :

-les glandes salivaires sous maxillaires,

- les plaquettes ,

- les macrophages,

- Les thrombocytes activés

Domaines très

semblables , et analogues

a un domaine du

récepteur de l’IGF-1

Domaines riches en

résidus de cystéine

(cystein-rich

Domaine juxta

membranaire très

court (40 -45 AAs)

Domaine riche en

tyrosine Kinase (260 AAs )

Domaine C terminal (230 -380 AAs )

porte les sites de phosphorylation

sur tyrosines Figure7 : Structure schématique du EGF-R

1.3.3 Les IGFs

- Sont des facteurs de croissance dont

les gènes, les structures

tridimensionnelles et les modes d’action

sont proches de l’insuline.

-Secrétés dans les tissus fœtaux dès le

4ème mois de gestation, nous avons 2

types : IGF-I et IGF-II

Les caractéristiques du récepteur de l’ l’IGF (IGF-

R) sont :

- Il est identique au récepteur membranaire de

l’insuline (IR)

-Il possède une affinité pour différents ligand

(agonistes): l’IGF-1, l’IGF-2 et l’insuline,

- la transduction du signal par ces molécules , à

l’intérieur de la cellule stimule les mêmes voies de

signalisation induisant les mêmes réponses

biologiques .

Phosphorylation des protéines relais, intracellulaires , a domaine Sh2 :

1- Grb2 (Activé Par l’IRS et Sh)

2- PI3 ( phosphatidyl-inositol 3 kinase) (Activé Par l’IRS )

1

2

Activation de la voie de la

prolifération cellulaire MAP-

Kinase : Activation des facteurs

de transcription de l’ADN

Activation de la voie du

métabolisme par la

protéine PKB = AKT

1.3.4 Famille des FGFs

Ce sont les facteurs de croissance des

fibroblastes9, Les plus connus sont FGF -1 et

FGF-2, aussi appelés respectivement :

a-FGF (a pour acide) et b-FGF (b pour

basique).

La majorité des FGFs possèdent un peptide

signal10 en N-terminal facilitant leur sécrétion

vers le milieu extracellulaire. Ils sont parfois

internalisés (endocytés) avec une localisation

nucléaire ou nucléolaire .

Définitions

• 9-fibroblastes : Au cours du développement embryonnaire, elles dérivent de

cellules du mésenchyme. sont présents dans le derme où ils produisent les

composants de la matrice extracellulaire comme les fibres de collagène et

l'élastine. ils sécrètent aussi des facteurs de croissance et la substance

fondamentale .

10- Le signal-peptide: Lorsque une protéine synthétisée est destinée à être

incorporée dans les membranes ou les organites de la cellule, la partie codante du

RNA messager commence par une séquence de quelques acides aminés (15 a 20

AAs) qui oriente la protéine vers sa destinée : incorporation dans les membranes

(réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, membrane plasmique, lysosomes...),

entrée dans les mitochondries, excrétion hors de la cellule via l'appareil de Golgi,

etc...

Le signal-peptide est situé à l'extrémité NH2-terminale des protéines à excréter.

Parce qu'il traverse la membrane du réticulum endoplasmique, sa structure est

riche en acides aminés hydrophobes (Phe, Leu, Ile, Met, Val).

3 Domaines cystein-rich

en type immunoglobulines

(en boucles )

2 Domaines Kinases

intracellulaires séparés

par un domaine inter

kinase qui apparente ce

R a celui du PDGF

•1.5 ACTIVATION DES

RECEPTEURS DE FACTEURS

DE CROISSANCE

La stimulation des récepteurs de facteurs de

croissance aboutit à la transmission d’un signal vers le

noyau, par l’intermédiaire de cascades de

phosphorylation (transduction du signal )

Aboutie a la phosphorylation dans le cytoplasme des

proteines MAP kinase ( mitogen activating protein)

qui vont phosphoryler dans le noyau les gènes de

transcription .

Transduction du signal

2 voies permettent la Transduction du signal

MAP kinase

activation de la

protéine Rasactivation par les

phospholipases

1.5.1 La voie d’activation

de la protéine Ras

•Apres transduction du signal ,Ras-GDP est activée parl’intermédiaire des protéinesfacteurs d’échange GDP/GTP:

1-Grb2 (growth receptor bindingprotein) et

2-SOS (Son of Sevenless) liésaux récepteur.

Figure 12 : stimulation de la protéine Ras par le récepteur tyrosine

Kinase activé

Ras-GDP membranaire inactive

Transduction du signal: phosphorylation des

protéines a domaine SH2 par les tyrosines du

récepteur

Interaction Grb2 avec

Sos permet l’echange

GDP/GTP

Raf = MAP-Kinase-

Kinase-Kinase1

MEK = MAP-ERK-Kinase

=MAP-Kinase-kinase

MEK active par double

phosphorylation dans le

cytosol la Kinase MAP : ERK

Translocation

dans le noyau

Phosphorylation des

facteurs de transcription

Ex: récepteur du F.

de croissance EGF

2

3

4

5

6

7

Figure 12 : Schéma simplifié de la voie

RAS/MAPK. (Lièvre et Puig, 2010)

•1.5.2 La voie d'activation

par les phospholipases

Modèle typique de l’activation de la phospholipase par le

récepteur du F.de croissance FGF

Figure 14 : activation de la voie ses PLCy lors de l’activation du facteur de

croissance FGFR1 .

(Burgess et al.,1990)

Transduction

du signal

Le récepteur phosphoryle La

phospholipase (PLCγ ) enzyme

cytosolique sur son domaine SH2, elle

interagit avec la membrane plasmique par

son domaine PH

la phospholipase au contact de la

membrane , hydrolyse les phospholipides

phosphoinositides (PIP2) en deux composés

: DAG et IP3Active la voie

Mitogène RasMAP

1

2 3

4

• la phospholipase PLCγ est

également stimulée, indirectement

par la protéine G suite à la

signalisation par le facteur de

croissance EGF(epidermalgrowth

factor )

•Voir figure 15 sur le poly