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CROISSANCE ET
DIFFÉRENCIATION
CELLULAIREPréparé par / Me Choudar.
Maitre de Conférence à l’ISV – Khroub –
Univ1 de Constantine
Spécialiste en Aviculture et Pathologie de la volaille
Séance 1
La croissance cellulaire
appelée prolifération
cellulaire
=
Division cellulaire les cyclines, protéines
régulatrices du cycle
cellulaire contrôlent la
division
des facteurs de
croissance
cellulaire agissent
sur ces cyclines et
activent Le cycle ,
d’autres facteurs
inhibent Le cycle et
provoquent son arrêt en
phase G1 (nous verrons
les différentes phases
du cycle cellulaire )
résultat :
-Arrêt de la division
-stimulation de la différenciation
- des cellules sont définitivement
différenciées (a vie) : muscle –nerf.
- d’autres , meurent et sont différenciées
en permanence: épiderme – intestin -
Il existe donc un antagonisme1 entre la différenciation et la croissance
cellulaire : 1-antagonisme: deux principes, idées ou
phénomènes ou l’un est l’opposé de l’autre
1- On peut orienter une
cellule différenciée vers
la division :
quand on force une
cellule différentiée à se
multiplier (transfert d’un
oncogène2), les cellules
ne se différentient plus
mais se multiplient
2-Un oncogène est un gène dont l'expression favorise la survenue
d'un cancer . a la naissance , ce gène est inactivé il est dit proto-
oncogène, suite a une mutation , il devient oncogène ,
2-On peut arrêter la
division :
par certains agents
ou facteurs qui
permettent une
différenciation des
cellules cancéreuses
qui arrêtent de se
multiplier.
1. les facteurs de croissance cellulaire
• 1.1 Définition de la croissance cellulaire
De la division , de l’augmentation de la taille des cellules , et de celle du
tissus interstitiel
Résulte
par mitose régulière et contrôlée par un cycle cellulaire, génétiquement
programmée.
À l'opposé de la croissance
cellulaire normale, la prolifération
des cellules cancéreuses n'est pas
programmée par un cycle
cellulaire
S’effectue
Implique
Des signaux externes qui
sont portés par des
facteurs de croissance
spécifiques
La signalisation intracellulaire par les facteurs de
croissance, induit une cascade d'activations en
chaîne de plusieurs protéines signalisatrices de la
voie de la prolifération appelée voie mitogène.
La voie mitogène active dans le noyau l'expression
des gènes de la prolifération cellulaire. Les
protéines qui orchestrent la croissance cellulaire
sont synthétisées.
Figure 1, sur le poly
fixation du f.
de croissance
Activation de
Ras-GTP
Synthèse des
protéines du cycle
Synthèse des F. de
division
1
2
3
1.2 Présentation : lisez bien ce paragraphe sur le
poly et retenez les points suivants :
- la nature biochimique des facteurs de croissance et
leur source principale
- la différence entre les facteurs de croissance est les
hormones ?
Parmi la superfamille des facteurs de croissance
cellulaire, nous avons cinq grandes familles:
1-Famille des PDGF (platelet3 drived growth factors)
2-Famille des EGF ( epidermal4 growth factor)
3-Famille des FGF (fibroblast5 growth factor)
4-Famille des IGF (insuline growth factor)
5- Famille des TGF( transforming growth factors)
Platelet: plaquettes sanguines ou thrombocytes (الصفائح)
Epidermal : l’epiderme
Fibroblast : cellules fibroblastes du tissus conjonctif qui secrètent
des glycoprotéines .
Sont aussi des facteurs ou signaux de la différenciation cellulaire .
1.3 Structures les R. des facteurs de croissance
cellulaire de type tyrosine Kinase
ils ont une structure conservée (figure 4) dans la superfamille des
récepteurs des facteurs de croissance cellulaire (non hématopoïétiques)
chez les mammifères.
L’espacement
des résidus
de cystéines
permet de
classer les F.
de croissance
en deux
catégories:
1
2
3
1.3.1 Famille des PDGFs
Ces facteurs de croissance sont des
glycoprotéines de poids moléculaire de 30 kDa ,
3 iso formes6:
- PDGF-AA , dont l’origine sont les cellules de la
lignée ostéoblastique7 .
- PDGF-BB, PDGF-AB, dont l’origine est la
dégranulation des thrombocytes activés8.
DEFINITIONS
6-proteine isoforme : proteines issues de la traduction d'un même gène ont des séquences
peptidiques proches, mais se différencient par l'ajout ou la perte d'une partie de leurs séquences en
acides aminés. Il ont une structure très proche, et des fonctions voisines.
7-ostéoblastes: Cellule jeune, d'origine mésenchymateuse sécrétant la matrice osseuse constituée
de collagène de type I, de protéoglycanes et de glycoprotéines . Elles possedent un gros corps
cellulaire à partir duquel partent de fin prolongements qui sont unis aux prolongements des cellules
voisines par des jonctions communicantes (jonctions gap).
8-dégranulation des thrombocytes :
Dans le sang , en absence de lésions de
l'endothélium , les plaquettes et fibrinogènes (F)
n’ont pas de contact avec la membrane interne de
l’endothelium (parois des vaisseaux sanguins)
lors lésions de l'endothélium , les plaquettes
adhèrent a la membrane (lipides, collagène ,
récepteur ) ce qui provoque degranulation
(exocytose) et libération de thromboxane et ADP
qui stimulent d’autres plaquettes .
les plaquettes se lient au fbrinogenes qui
forment des ponts, lesplaquettes unies forment
un bouchon (thrombus blanc) qui va fermer la
lesion et stoper l’hemoragie
1.3.2 Les EGFs
•L’EGF est un polypeptide d’un poids moléculaire de 6 kDa . Il a pour origine :
-les glandes salivaires sous maxillaires,
- les plaquettes ,
- les macrophages,
- Les thrombocytes activés
Domaines très
semblables , et analogues
a un domaine du
récepteur de l’IGF-1
Domaines riches en
résidus de cystéine
(cystein-rich
Domaine juxta
membranaire très
court (40 -45 AAs)
Domaine riche en
tyrosine Kinase (260 AAs )
Domaine C terminal (230 -380 AAs )
porte les sites de phosphorylation
sur tyrosines Figure7 : Structure schématique du EGF-R
1.3.3 Les IGFs
- Sont des facteurs de croissance dont
les gènes, les structures
tridimensionnelles et les modes d’action
sont proches de l’insuline.
-Secrétés dans les tissus fœtaux dès le
4ème mois de gestation, nous avons 2
types : IGF-I et IGF-II
Les caractéristiques du récepteur de l’ l’IGF (IGF-
R) sont :
- Il est identique au récepteur membranaire de
l’insuline (IR)
-Il possède une affinité pour différents ligand
(agonistes): l’IGF-1, l’IGF-2 et l’insuline,
- la transduction du signal par ces molécules , à
l’intérieur de la cellule stimule les mêmes voies de
signalisation induisant les mêmes réponses
biologiques .
Phosphorylation des protéines relais, intracellulaires , a domaine Sh2 :
1- Grb2 (Activé Par l’IRS et Sh)
2- PI3 ( phosphatidyl-inositol 3 kinase) (Activé Par l’IRS )
1
2
Activation de la voie de la
prolifération cellulaire MAP-
Kinase : Activation des facteurs
de transcription de l’ADN
Activation de la voie du
métabolisme par la
protéine PKB = AKT
1.3.4 Famille des FGFs
Ce sont les facteurs de croissance des
fibroblastes9, Les plus connus sont FGF -1 et
FGF-2, aussi appelés respectivement :
a-FGF (a pour acide) et b-FGF (b pour
basique).
La majorité des FGFs possèdent un peptide
signal10 en N-terminal facilitant leur sécrétion
vers le milieu extracellulaire. Ils sont parfois
internalisés (endocytés) avec une localisation
nucléaire ou nucléolaire .
Définitions
• 9-fibroblastes : Au cours du développement embryonnaire, elles dérivent de
cellules du mésenchyme. sont présents dans le derme où ils produisent les
composants de la matrice extracellulaire comme les fibres de collagène et
l'élastine. ils sécrètent aussi des facteurs de croissance et la substance
fondamentale .
10- Le signal-peptide: Lorsque une protéine synthétisée est destinée à être
incorporée dans les membranes ou les organites de la cellule, la partie codante du
RNA messager commence par une séquence de quelques acides aminés (15 a 20
AAs) qui oriente la protéine vers sa destinée : incorporation dans les membranes
(réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, membrane plasmique, lysosomes...),
entrée dans les mitochondries, excrétion hors de la cellule via l'appareil de Golgi,
etc...
Le signal-peptide est situé à l'extrémité NH2-terminale des protéines à excréter.
Parce qu'il traverse la membrane du réticulum endoplasmique, sa structure est
riche en acides aminés hydrophobes (Phe, Leu, Ile, Met, Val).
3 Domaines cystein-rich
en type immunoglobulines
(en boucles )
2 Domaines Kinases
intracellulaires séparés
par un domaine inter
kinase qui apparente ce
R a celui du PDGF
•1.5 ACTIVATION DES
RECEPTEURS DE FACTEURS
DE CROISSANCE
La stimulation des récepteurs de facteurs de
croissance aboutit à la transmission d’un signal vers le
noyau, par l’intermédiaire de cascades de
phosphorylation (transduction du signal )
Aboutie a la phosphorylation dans le cytoplasme des
proteines MAP kinase ( mitogen activating protein)
qui vont phosphoryler dans le noyau les gènes de
transcription .
Transduction du signal
2 voies permettent la Transduction du signal
MAP kinase
activation de la
protéine Rasactivation par les
phospholipases
1.5.1 La voie d’activation
de la protéine Ras
•Apres transduction du signal ,Ras-GDP est activée parl’intermédiaire des protéinesfacteurs d’échange GDP/GTP:
1-Grb2 (growth receptor bindingprotein) et
2-SOS (Son of Sevenless) liésaux récepteur.
Figure 12 : stimulation de la protéine Ras par le récepteur tyrosine
Kinase activé
Ras-GDP membranaire inactive
Transduction du signal: phosphorylation des
protéines a domaine SH2 par les tyrosines du
récepteur
Interaction Grb2 avec
Sos permet l’echange
GDP/GTP
Raf = MAP-Kinase-
Kinase-Kinase1
MEK = MAP-ERK-Kinase
=MAP-Kinase-kinase
MEK active par double
phosphorylation dans le
cytosol la Kinase MAP : ERK
Translocation
dans le noyau
Phosphorylation des
facteurs de transcription
Ex: récepteur du F.
de croissance EGF
2
3
4
5
6
7
Figure 12 : Schéma simplifié de la voie
RAS/MAPK. (Lièvre et Puig, 2010)
•1.5.2 La voie d'activation
par les phospholipases
Modèle typique de l’activation de la phospholipase par le
récepteur du F.de croissance FGF
Figure 14 : activation de la voie ses PLCy lors de l’activation du facteur de
croissance FGFR1 .
(Burgess et al.,1990)
Transduction
du signal
Le récepteur phosphoryle La
phospholipase (PLCγ ) enzyme
cytosolique sur son domaine SH2, elle
interagit avec la membrane plasmique par
son domaine PH
la phospholipase au contact de la
membrane , hydrolyse les phospholipides
phosphoinositides (PIP2) en deux composés
: DAG et IP3Active la voie
Mitogène RasMAP
1
2 3
4
• la phospholipase PLCγ est
également stimulée, indirectement
par la protéine G suite à la
signalisation par le facteur de
croissance EGF(epidermalgrowth
factor )
•Voir figure 15 sur le poly
