Cytokines FCB 2A, Oct 2008. Lymphocyte T activé Lymphocyte B activé Lymphocyte B Monocyte...

Cytokines

FCB 2A, Oct 2008

Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte Bactivé

Lymphocyte B

Monocyte macrophage

Mastocyte

Polynucléaire

CellulesoucheCellule endothéliale

Fibroblaste

LAK

NK

Systémenerveuxcentral Hépatocyte Adipocyte

Cellule de Langerhansde la peau

Cellule epithéliale

ChondrocyteOstéocyte Myoblaste

IL-2, IL-3IL-4, IL-6INF INF TNF GM-CSF

IL-1, IL-6TNF TNF GM-CSF

IL-6TNF INF

IL-3, IL-4IL-5, IL-6IL-7GM-CSF

IL-1, IL-6GM-CSFTNF MCP-1MIP-1

IL-2, IL-4IL-6, INF TNF GM-CSF

IL-1IL-6TNF

IL-2INF INF TNF GM-CSF

IL-1TNF

IL-1IL-6

IL-1, IL-6, TNF

IL-1

IL-6TNF INF

IL-1

IL-1IL-3

IL-6

IL-2, IL-4IL-5, IL-6INF

IL-2

IL-2

TNF IL-6TNF INF

IL-4IL-6 IL-1

IL-6

IL-8

IL-8TNF GM-CSF

IL-2, IL-3,GM-CSF

IL-1, IL-8TNF GM-CSF

GM-CSF

IL-1

IL-1, IL-6, GM-CSF

IL-1, IL-6TNF TGF

Caractéristiques générales

protéines ou gp de petit PM

se fixent sur des récepteurs

cellules cibles : variées ou restreintes

sources cellulaires : variées ou restreintes

sécrétionsynthèse inductible

cytokines = molécules de la communication

localisation chromosomique variées

- Rôle dans la réponse immunitaire innée

dans l’hématopoïèse

dans la réponse immunitaire adaptative

action brève et locale

I. Mode d’action des cytokines

autocrine

endocrine

paracrine

juxtacrine

II. Classification

Classification en « familles » :

Interférons : IFN, ,

Les interférons et leur mode d’action

Interféron de type I Interféron de type II

Cytokine

Source

IFN IFN

leucocytes

IFN

nombreuses cellules(fibroblastes)

Nombres 20 1 1

LT CD4+ Th1LT CD8+

NK

Activation des macrophages

Activation de la voie Th1

Augmentation de l’expression de CMH I et CMH II

Induction état anti-viral sur toutes les cellules macrophageCellules cibles

Inhibition de la réplication virale

Augmentation de l’expression de CMH 1

Effets biologiques

Activation des cellules NK

II. Classification

1. Classification en « familles » :

Interférons : IFN, ,

« Colony Stimulating Factors » (CSF)

et facteurs de croissance

Interleukines : IL-1 à IL-35

Tumor Necrosis Factor : TNF (TNFet Lymphotoxine LTTNF

Chimiokines (> 50)

cellule émettrice de chimiokine

gradient de chimiokines

cellule réceptrice

impliquées dans l’inflammation et la lymphopoïèse

Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes

√ 4 familles distinctes de chimiokines

(20 à 45% d ’homologie)

CCRCC chimiokines (CCL) (chimiokines ) (MIP, RANTES..)

Récepteur

CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines ) (SDF-1, IL-8) CXCR

CX3C chimiokines (CX3CL) (chimiokines ) (fractalkine) CX3CR

C chimiokines (CL) (chimiokines ) (lymphotactine) XCR

√ ~ 50 chimiokines différentes , ~ 20 récepteurs différents

√ Source variée, pas uniquement les cellules du SI

√ petite taille (90 à 130 aa)

√ 4 résidus cystéines conservés

-> classification en fonction des résidus en région N-terminale

Les chimiokines

Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....

2. Classification selon l’activité biologique

Cytokines amplificatricesIL-2, IFN, IL-12....

Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....

2. Classification selon l’activité biologique

Cytokines amplificatricesIL-2, IFN, IL-12....

Cytokines anti-inflammatoiresIL-10, TGF, IL-4, IL-13.....

Cytokines inflammatoiresTNF, IL-1, IL-6, chimiokines....

2. Classification selon l’activité biologique

III. Propriétés des cytokines

Pléiotropisme

Redondance

Synergie ou antagonisme

Réseau des cytokines

Prolifération

Prolifération

ActivationProliférationDifférenciation

Pléiotropie

Cellules Thactivées

IL - 4

Cellule B

Y

YY

Y

Y

Y

Y

Y

Mastocyte

Thymocyte

1 même cytokine Effets différents sur des cibles cellulaires variées

Redondance

IL - 2IL - 4IL - 5

Cellules Th activées

2 cytokines de structure différente Activité biologique voisine sur une cellule

IL – 4 IL – 13

IL – 2 IL – 15

IL – 1 IL – 6

Cellule B

Y

Y

YY

YY

Y

YProlifération

Synergie

Antagonisme

Induit une commutation declasse vers l’IgE

Bloque la commutation declasse vers l’IgEinduite par l’Il-4

Cellule B

Y

Y

YY

Y

Y

Y

Y

Cellule B

Y

Y

YY

Y

Y

Y

Y

IL - 4+

IL - 5

Cellules Th activées

IFN -

IL - 4

Cellules Th activées

IV. Rôles des cytokines

- dans l’immunité innée

- dans l’immunité adaptative

- dans l’hématopoïèse

Rôles des cytokines dans l’immunité innée et dans l’inflammation

cellular and molecular immunology, Ed:Abbas, Lichtman, SAUNDERS

Cellules endothéliales

Chimiokines, selectines

Recrutement leucocytes

NK, LT

IFN

Activation des macrophages

Th0

IL - 2TNFIFN IL - 4IL - 5IL – 6IL - 10

Thp

IL - 2

Cellule dendritique

Macrophage

IL - 12

- IL - 10

- IFN

IL - 2IFN LT

Immunitécellulaire

Th1

+

+Th2

IL - 13IL - 10IL - 6IL - 5IL - 4

Immunitéhumorale

Eosinophile BasophileLymphocyteNK T

IL - 4

NK

IFN

NK T

Rôles des cytokines dans l’immunité adaptative

Th1 Th2

LT CD4+ naïf

Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

IFN- IL-4IL-5

Th17

IL-17IL-6

TGF-

Th3

IL-10

Tr1

Contact (CTLA-4)

LT CD4+précurseur thymique

Treg naturel

Les cytokines produites par les sous-populations lymphocytaires

IL-7

IL-3GM-CSF, IL-3

Cellule souche myéloide

Cellule souche lymphoïde

Cellule souche

IL-7….IL-7, 3

IL-7, 2, 4.

Progéniteur T Progéniteur B

LB

LT

thymus

thymocytes T

IL-5

EPO

GM-CSF, M-CSF

GM-CSF, G-CSFbasophile

Erythrocytes

Plaquettes

mastocytePMNmonocyte

Eosinophile

Progéniteur Basophile

Progéniteur éosinophile

Progéniteur granulocyte

monocyte

Mégacaryocyte

Progéniteur érythroïde

Rôles des cytokines dans l’hématopoïèse

IL-11

EPO IL-6

GM-CSF, IL-3

V. Les récepteurs des cytokines

L’activité d’une cytokine passe par son interaction avec un récepteur

Fixation des cytokines à leur récepteur avec une forte affinité

Cytokine / Récepteur => Kd = 10-10 - 10-12

Anticorps / Antigène => Kd = 10-7 - 10-11

CMH / peptide => Kd ~10-6

=> Faible quantité de cytokine nécessaire

récepteurs des hématopoïétines (récepteur des cytokines de type I)

récepteurs des interférons (récepteur des cytokines de type II)

- 4 résidus Cys conservés

- un motif WSXWS conservé

- pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire

- oligomérisation fréquente

résidus cystéines

WSXWS

- 4 résidus Cys conservés

- pas de motif WSXWS conservé

- pas d’activité tyrosine kinase intracellulaire

résidus cystéines

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-

9, IL-11, IL-15, GM-CSF,

IFNa, IFNb, IFNg, IL-10

cinq familles de récepteurs aux cytokines

récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (type IV)

récepteurs des TNF (type III)

récepteurs des chimiokines

- formés de domaines de type Immunoglobuline

IL-1, M-CSF, C-Kit

IL-8, Rantes, MIP-1, PF4.…

nouvelle nomenclature: CXCR, CCR, CX3CR, CR

TNF, LT, CD40, NGF, FAS...

- domaines répétitifs riches en cystéines (3 à

6)

- des membres de cette famille sont

impliqués dans les phénomènes d’apoptose

- formation de trimères

- contiennent 7 domaines transmembranaires NH2

COOH

IL-2R

Les récepteurs de cytokines sont majoritairement multimériques.

ex: Récepteur de la famille IL-2

IL-4R

IL-15R

Chaîne commune avec IL-7, IL-9.

Si mutation => déficit combiné sévère lié au X (XSCID)

Chaîne de l’IL2R = marqueur d’activation CD25

Récepteurs de la famille GM-CSF => chaîne commune pour IL-

3, IL-5, GM-CSF

ckChaîne spécifique

du ligand(chaîne

Chaîne indispensable à la transmission du signal

(chaîne

Composition multimériques des récepteurs des cytokines

SignalX

intracellulaire

extracellulaire

(cas des récepteurs de cytokines de type I)

VI. La transduction du signal

ckChaîne spécifique

du ligand(chaîne

Chaîne indispensable à la transmission du signal

(chaîne

Signal

SignalX

intracellulaire

extracellulaire

Composition multimériques des récepteurs des cytokines

ckChaîne spécifique

du ligand(chaîne

Chaîne indispensable à la transmission du signal

(chaîne

JAK2JAK1

ckChaîne spécifique

du ligand(chaîne

Chaîne indispensable à la transmission du signal

(chaîne

JAK2JAK1

STATSTAT

STAT

Dimérisation

Noyau

Interaction avec ADN

STAT

IFN JAK1 et JAK2 STAT1

IL-2 JAK1 et JAK3 STAT5

IL-3 JAK2 STAT5

IL-4 JAK1 et JAK3 STAT6

IL-10 JAK1 et Tyk-2 STAT3

….

Interactions JAK et STAT

Pour les récepteurs au TNF: TRAFF et les death domains (DD)

VII. Les cytokines en thérapeutique

IL-2 (PROLEUKIN)indication: traitement anti-cancéreux

IFN (INTRONA, VIRAFERON, ROFERON-A, LAROFERON) IFN pégylé (PEGASYS VIRAFERON-PEG)

indication: Hep B, Hep C, leucémies, mélanomes, cancer du rein (stade avancé) ...

IFN (BETAFERON AVONEX REBIF)indication: traitement des crises de sclérose en plaque

IFN (IMUKIN)indication: granulomatose septique chronique, fibrose pulmonaire idiopathique

G-CSF (NEUPOGEN inj, GRANOCYTE 13-34 inj)indication: neutropénie

GM-CSF (LEUCOMAX inj)indication : récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuseleucopénie après chimiothérapie

VIII. Les antagonistes de cytokines

Les antagonistes naturels

IL-1 ra

récepteurs solubles de l’IL-2, IL-4, IL-6….;

Antagonistes non naturels

Protéines virales

poxvirus -> récepteur soluble à l’IFN

EBV -> homologue de l’IL-10

virus variole -> récepteur IL-1R soluble

Protéine de fusion récepteur TNF (Ethanercept Lenercept) indication: maladie inflammatoire

Anticorps anti-TNFInfliximab)

Fixation un récepteur => blocage activationFixation à cytokine => blocage interaction avec récepteur

Anticorps anti-récepteur IL-2 (CD25) (Simulect, Zenapax)indication: prophylaxie greffe rénale