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De l'in-vivo à l'in-silico : vers le prototypage rapide de modèles du vivantp
Guillaume Hutzler
IBISC (Informatique Biologie Intégrative et Systèmes Complexes)LIS (Langage Interaction et Simulation)LIS (Langage Interaction et Simulation)Université Evry-Val d’Essonne
Guillaume hutzler@ibisc univ evry frGuillaume.hutzler@ibisc.univ-evry.frhttp://www.ibisc.univ-evry.fr/~hutzler
Berder’2012 G. Hutzler (IBISC - UEVE) / De l'in-vivo à l'in-silico : vers le prototypage rapide de modèles du vivant 1
Pilotin
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Modélisation à base d’agents
Principales caractéristiquesModélisation entité centréeModélisation entité-centrée
– transcription sous forme d’agents des entités du système modélisé
Modélisation comportementale– Transcription, sous forme de comportements d’agents,
de modèles comportementaux individuelsde modèles comportementaux individuels
Modélisation située– modélisation de l’environnement– actions et interactions localisées
– entre agentsg– entre agents et environnement
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Modèles et simulations à base d’agents
Un modèle à base d’agents, c’est :un ensemble d’agents...un répertoire de comportements...
dèl d’ i t t d l t/ i tun modèle d’environnement et de couplage agent/environnement...
Une simulation à base d’agents, c’est (potentiellement) :des dynamiques non linéairesdes comportementsstochastiquesdes structures auto-organiséesà différents niveauxà différents niveauxdes couplages ascendants etdescendants
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Exemple des poissons grégaires
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Le modèle de flocking [C. Reynolds]
modèle de déplacement animal de groupe( i i ifè i t )(oiseaux, poissons, mammifères sociaux, etc.)
représentation 3Dmodèle de comportement basé sur 3 comportements simples qui décrivent les manœuvres à faire en fonction des voisins
Séparation Alignement Cohésion
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Pilotin
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Modèles et simulations à base d’agents
Un modèle à base d’agents, c’est :un ensemble d’agents...un répertoire de comportements...
dèl d’ i t t d l t/ i tun modèle d’environnement et de couplage agent/environnement...... + plein de paramètres et de variables d’ajustement
Une simulation à base d’agents, c’est (potentiellement) :des dynamiques non linéairesdes comportementsstochastiquesdes structures auto organiséesdes structures auto-organiséesà différents niveauxdes couplages ascendants etdescendants
« Out of the local chaos of their interactions there emerges, in the eyef th b h t tt f b h i [B k 1986]
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of the observer, a coherent patterns of behaviour » [Brooks 1986]
Un espace de paramétrage complexe
l i d èt t i lèt tla connaissance des paramètres est incomplète et imparfaite
certains paramètres ont une correspondance dans le système réel– certains ont des valeurs bien connues– d’autres n’ont pas été ou ne peuvent pas être mesurésp p p
certains paramètres sont artificielsun espace de paramétrage énorme
certains paramètres sont dépendants les uns des autres
le critère important peut être le ratio entre deux paramètresun espace de solutions potentiellement infini ou morcelé
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L’exploration de l’espace des paramètres (1/3)
un pb d’optimisationdéterminer le paramétrage qui minimise la différence entre données de simulation et données d’observation sur le système réeldéterminer le paramétrage qui optimise la réalisation d’une certainedéterminer le paramétrage qui optimise la réalisation d une certaine fonction
pb du choix d’une « fonction objectif »pb du choix d une fonction objectif
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6000
7000 Nucleole1 FRAP Nucleole2 Total Noyau 6000
7000 Nucleole1FRAPNucleole2TotalNoyau
3000
4000
5000
6000 y
3000
4000
5000
0
1000
2000
0 100 200 300 400 500 600 700 800 0
1000
2000
0 100 200 300 400 500 600 700 8000 100 200 300 400 500 600 700 800
Système réel
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Simulation
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L’exploration de l’espace des paramètres (2/3)
un pb de caractérisation de l’espace des phasesdéterminer les différents états d’équilibre du systèmedéterminer les différentes dynamiques d’évolution du système
d i l’ d t i hé èreproduire l’occurrence de certains phénomènes rares
couverture complète de l’espace des paramètres
Réseaux Booléens
E ti Diffé ti ll O di i
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Equations Différentielles Ordinaires
L’exploration de l’espace des paramètres (3/3)
un pb de caractérisation des patterns comportementauxreproduire l’occurrence de certains phénomènes d’auto-organisation
pb de caractérisation de la dynamique
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Un espace de solutions mouvant (1/2)
la dynamique des systèmes est non-linéairede petites variations de certains paramètres peuvent avoir un impact important sur la dynamique et les états d’équilibre du systèmeun espace de solutions potentiellement très étroitun espace de solutions potentiellement très étroit
en fonction de son état initial, le système peut se stabiliser dans des états d’équilibre différentsun espace de solutions difficile à caractériser
la dynamique des systèmes est stochastiquedeux exécutions d’un même modèle, initialisées de la même manière, peuvent conduire à des situations d’équilibre différentes un espace de solutions difficile à caractériserun espace de solutions difficile à caractériser
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Exemple : le phage lambda
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Un espace de solutions mouvant (2/2)
la structure du système est dynamiquele système se structure potentiellement de manière dynamique et
auto-organiséedes états d’équilibre difficiles à caractériserdes états d équilibre difficiles à caractériser
l’espace des phases du système est souvent primordialprésence de différents états d’équilibretransition possible, sous certaines conditions, et parfois de manière rare, entre les états d’équilibreun espace des phases encore plus difficile à caractériserun espace des phases encore plus difficile à caractériser
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Exemple : switch génétique
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Calibrage de modèles : principaux enjeux
Caractérisation de ce qu’est un « bon » modèleconstruction d’une « fonction objectif » adaptéeconstruction d une « fonction objectif » adaptéecaractérisation de la dynamique de structuration du système
Exploration efficace de l’espace des paramètresExploration efficace de l espace des paramètresévaluation de la fonction objectif
– nécessite de simuler le modèle– nécessite de répliquer les simulations
compromis entretemps d’évaluation et précision de l’évaluation– temps d évaluation et précision de l évaluation
– « largeur » de l’exploration et précision de l’évaluation
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Exploration de l’espace des paramètres
Algorithmes génétiques
Optimisation Dichotomique AdaptativeIdéesIdées
– paralléliser l’exploration de l’espace des paramètres– explorer différentiellement l’espace des paramètres
Ré lt tRésultats– convergence plus rapide– « cartographie » de l’espace des paramètres
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ODA : principe général
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Exemple de découpage d’un paramètre
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Caractérisation de modèles
Analyse du réseau d’interactions de la simulationqu’est-ce qu’une interaction ?comment repérer les interactions dans la simulation ?
t é t i t ti ?comment représenter ces interactions ?comment analyser la dynamique des interactions ?
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Exemples de mesures globales
Efficacité globaleL1->3 = 2
Efficacité locale
1L1->2 = 1
1
EG1 = 1
EG2 = 0,33
2
4
3 2
4
3
∑×−=
ji jiglob
vvdnnGE
)(1
)1(1)( ∑= iglobloc GEGE )(1)(≠ ji ji vvdnn ),()1( ∑
iiglobloc GE
nGE )()(
Evalue la connectivité du système dans son ensemble
Evalue la présence de communautés au sein du système
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Suivi de la dynamique globale
0,90,25
Efficacité globale Efficacité locale
16
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Degré moyenSomme des poids
Etude des groupes
détecte les sous-graphes connexes où d(Vi) > d(G)
d(G) = 2 * (16/11) = 2,9
d(V) < d(G)d(V) > d(G)
d(V) > d(G)d(V) > d(G)
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Vers des modèles multi-niveaux
Réification de structures en tant qu’agents du modèle
quels agents grouper ?quand les grouper ?
l( ) t t( ) l l t ?quel(s) comportement(s) pour le nouvel agent ?– peut-il se déduire des comportements qu’il remplace ?– la nouvelle structure acquière-t-elle de nouvelles propriétés et
comportements ?quelle(s) interaction(s) avec les autres agents ?quand dissoudre la structure ?
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quand dissoudre la structure ?
Quel rôle pour le modélisateur ?
Elabore les hypothèses fondatrices du modèleune ou plusieurs hypothèses relatives aux mécanismes causaux susceptibles d’expliquer le phénomène étudié
Rôle pour guider de manière interactivele calibragel’élagage des hypothèsesla caractérisation des structures auto-organiséesle passage de niveaux
Besoin de no ea paradigmesBesoin de nouveaux paradigmespour la visualisation
l’i t ti l dèl ( ti ti i ti d dèl )pour l’interaction avec le modèle (conception participative du modèle)pour la programmation des comportements
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Vulgarisation
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Etude de la structuration dynamique du nucléole
Nucleolar organization: FC DFC GCNucleolar organization: FC, DFC, GC
DFCDFCGCGC
[Spector J C S 2001]
FFCC
DFCDFC[Spector J C S, 2001]
CC
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HeLa Nucleolus
De l’in-vivo à l’in-silico… et retour
Extraction de régions par araignées socialesExtraction de régions par araignées sociales[M. Beurton-Aimar, R. Moussa, LaBRI – Univ. Bordeaux 1]
M déli ti t i l ti à b d’ t
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Expérience de FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching)[D. Hernandez-Verdun, X. Baudin, IJM]
Modélisation et simulation à base d’agents[G. Hutzler, IBISC – UEVE]
Merci de votre attention… ou… Plan de comm…
18 il 2012 (Pléd )
Berder’2012 G. Hutzler (IBISC - UEVE) / De l'in-vivo à l'in-silico : vers le prototypage rapide de modèles du vivant 30
18 avril 2012 (Plédran)
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