De l'in-vivo à l'in-silico : vers le prototypage rapide de modèles du vivantp

Guillaume Hutzler

IBISC (Informatique Biologie Intégrative et Systèmes Complexes)LIS (Langage Interaction et Simulation)LIS (Langage Interaction et Simulation)Université Evry-Val d’Essonne

Guillaume hutzler@ibisc univ evry frGuillaume.hutzler@ibisc.univ-evry.frhttp://www.ibisc.univ-evry.fr/~hutzler

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Pilotin

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Modélisation à base d’agents

Principales caractéristiquesModélisation entité centréeModélisation entité-centrée

– transcription sous forme d’agents des entités du système modélisé

Modélisation comportementale– Transcription, sous forme de comportements d’agents,

de modèles comportementaux individuelsde modèles comportementaux individuels

Modélisation située– modélisation de l’environnement– actions et interactions localisées

– entre agentsg– entre agents et environnement

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Modèles et simulations à base d’agents

Un modèle à base d’agents, c’est :un ensemble d’agents...un répertoire de comportements...

dèl d’ i t t d l t/ i tun modèle d’environnement et de couplage agent/environnement...

Une simulation à base d’agents, c’est (potentiellement) :des dynamiques non linéairesdes comportementsstochastiquesdes structures auto-organiséesà différents niveauxà différents niveauxdes couplages ascendants etdescendants

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Exemple des poissons grégaires

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Le modèle de flocking [C. Reynolds]

modèle de déplacement animal de groupe( i i ifè i t )(oiseaux, poissons, mammifères sociaux, etc.)

représentation 3Dmodèle de comportement basé sur 3 comportements simples qui décrivent les manœuvres à faire en fonction des voisins

Séparation Alignement Cohésion

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Pilotin

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Modèles et simulations à base d’agents

Un modèle à base d’agents, c’est :un ensemble d’agents...un répertoire de comportements...

dèl d’ i t t d l t/ i tun modèle d’environnement et de couplage agent/environnement...... + plein de paramètres et de variables d’ajustement

Une simulation à base d’agents, c’est (potentiellement) :des dynamiques non linéairesdes comportementsstochastiquesdes structures auto organiséesdes structures auto-organiséesà différents niveauxdes couplages ascendants etdescendants

« Out of the local chaos of their interactions there emerges, in the eyef th b h t tt f b h i [B k 1986]

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of the observer, a coherent patterns of behaviour » [Brooks 1986]

Un espace de paramétrage complexe

l i d èt t i lèt tla connaissance des paramètres est incomplète et imparfaite

certains paramètres ont une correspondance dans le système réel– certains ont des valeurs bien connues– d’autres n’ont pas été ou ne peuvent pas être mesurésp p p

certains paramètres sont artificielsun espace de paramétrage énorme

certains paramètres sont dépendants les uns des autres

le critère important peut être le ratio entre deux paramètresun espace de solutions potentiellement infini ou morcelé

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L’exploration de l’espace des paramètres (1/3)

un pb d’optimisationdéterminer le paramétrage qui minimise la différence entre données de simulation et données d’observation sur le système réeldéterminer le paramétrage qui optimise la réalisation d’une certainedéterminer le paramétrage qui optimise la réalisation d une certaine fonction

pb du choix d’une « fonction objectif »pb du choix d une fonction objectif

Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.

6000

7000 Nucleole1 FRAP Nucleole2 Total Noyau 6000

7000 Nucleole1FRAPNucleole2TotalNoyau

3000

4000

5000

6000 y

3000

4000

5000

0

1000

2000

0 100 200 300 400 500 600 700 800 0

1000

2000

0 100 200 300 400 500 600 700 8000 100 200 300 400 500 600 700 800

Système réel

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Simulation

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L’exploration de l’espace des paramètres (2/3)

un pb de caractérisation de l’espace des phasesdéterminer les différents états d’équilibre du systèmedéterminer les différentes dynamiques d’évolution du système

d i l’ d t i hé èreproduire l’occurrence de certains phénomènes rares

couverture complète de l’espace des paramètres

Réseaux Booléens

E ti Diffé ti ll O di i

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Equations Différentielles Ordinaires

L’exploration de l’espace des paramètres (3/3)

un pb de caractérisation des patterns comportementauxreproduire l’occurrence de certains phénomènes d’auto-organisation

pb de caractérisation de la dynamique

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Un espace de solutions mouvant (1/2)

la dynamique des systèmes est non-linéairede petites variations de certains paramètres peuvent avoir un impact important sur la dynamique et les états d’équilibre du systèmeun espace de solutions potentiellement très étroitun espace de solutions potentiellement très étroit

en fonction de son état initial, le système peut se stabiliser dans des états d’équilibre différentsun espace de solutions difficile à caractériser

la dynamique des systèmes est stochastiquedeux exécutions d’un même modèle, initialisées de la même manière, peuvent conduire à des situations d’équilibre différentes un espace de solutions difficile à caractériserun espace de solutions difficile à caractériser

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Exemple : le phage lambda

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Un espace de solutions mouvant (2/2)

la structure du système est dynamiquele système se structure potentiellement de manière dynamique et

auto-organiséedes états d’équilibre difficiles à caractériserdes états d équilibre difficiles à caractériser

l’espace des phases du système est souvent primordialprésence de différents états d’équilibretransition possible, sous certaines conditions, et parfois de manière rare, entre les états d’équilibreun espace des phases encore plus difficile à caractériserun espace des phases encore plus difficile à caractériser

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Exemple : switch génétique

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Calibrage de modèles : principaux enjeux

Caractérisation de ce qu’est un « bon » modèleconstruction d’une « fonction objectif » adaptéeconstruction d une « fonction objectif » adaptéecaractérisation de la dynamique de structuration du système

Exploration efficace de l’espace des paramètresExploration efficace de l espace des paramètresévaluation de la fonction objectif

– nécessite de simuler le modèle– nécessite de répliquer les simulations

compromis entretemps d’évaluation et précision de l’évaluation– temps d évaluation et précision de l évaluation

– « largeur » de l’exploration et précision de l’évaluation

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Exploration de l’espace des paramètres

Algorithmes génétiques

Optimisation Dichotomique AdaptativeIdéesIdées

– paralléliser l’exploration de l’espace des paramètres– explorer différentiellement l’espace des paramètres

Ré lt tRésultats– convergence plus rapide– « cartographie » de l’espace des paramètres

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ODA : principe général

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Exemple de découpage d’un paramètre

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Caractérisation de modèles

Analyse du réseau d’interactions de la simulationqu’est-ce qu’une interaction ?comment repérer les interactions dans la simulation ?

t é t i t ti ?comment représenter ces interactions ?comment analyser la dynamique des interactions ?

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Exemples de mesures globales

Efficacité globaleL1->3 = 2

Efficacité locale

1L1->2 = 1

1

EG1 = 1

EG2 = 0,33

2

4

3 2

4

3

∑×−=

ji jiglob

vvdnnGE

)(1

)1(1)( ∑= iglobloc GEGE )(1)(≠ ji ji vvdnn ),()1( ∑

iiglobloc GE

nGE )()(

Evalue la connectivité du système dans son ensemble

Evalue la présence de communautés au sein du système

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Suivi de la dynamique globale

0,90,25

Efficacité globale Efficacité locale

16

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Degré moyenSomme des poids

Etude des groupes

détecte les sous-graphes connexes où d(Vi) > d(G)

d(G) = 2 * (16/11) = 2,9

d(V) < d(G)d(V) > d(G)

d(V) > d(G)d(V) > d(G)

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Vers des modèles multi-niveaux

Réification de structures en tant qu’agents du modèle

quels agents grouper ?quand les grouper ?

l( ) t t( ) l l t ?quel(s) comportement(s) pour le nouvel agent ?– peut-il se déduire des comportements qu’il remplace ?– la nouvelle structure acquière-t-elle de nouvelles propriétés et

comportements ?quelle(s) interaction(s) avec les autres agents ?quand dissoudre la structure ?

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quand dissoudre la structure ?

Quel rôle pour le modélisateur ?

Elabore les hypothèses fondatrices du modèleune ou plusieurs hypothèses relatives aux mécanismes causaux susceptibles d’expliquer le phénomène étudié

Rôle pour guider de manière interactivele calibragel’élagage des hypothèsesla caractérisation des structures auto-organiséesle passage de niveaux

Besoin de no ea paradigmesBesoin de nouveaux paradigmespour la visualisation

l’i t ti l dèl ( ti ti i ti d dèl )pour l’interaction avec le modèle (conception participative du modèle)pour la programmation des comportements

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Vulgarisation

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Etude de la structuration dynamique du nucléole

Nucleolar organization: FC DFC GCNucleolar organization: FC, DFC, GC

DFCDFCGCGC

[Spector J C S 2001]

FFCC

DFCDFC[Spector J C S, 2001]

CC

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HeLa Nucleolus

De l’in-vivo à l’in-silico… et retour

Extraction de régions par araignées socialesExtraction de régions par araignées sociales[M. Beurton-Aimar, R. Moussa, LaBRI – Univ. Bordeaux 1]

M déli ti t i l ti à b d’ t

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Expérience de FRAP (Fluorescence Recovery After Photobleaching)[D. Hernandez-Verdun, X. Baudin, IJM]

Modélisation et simulation à base d’agents[G. Hutzler, IBISC – UEVE]

Merci de votre attention… ou… Plan de comm…

18 il 2012 (Pléd )

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18 avril 2012 (Plédran)