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Diagnostic Précoce de la Polyarthrite Rhumatoïde

Valérie Badot MD, PhDService de Rhumatologie et Médecine Physique

Hôpital Erasme

AMUB 04 septembre 2014

Polyarthrite Rhumatoïde

• Rhumatisme inflammatoire• Le plus fréquent• Articulaire • Systémique• Auto-immunitaire • Pronostic réservé

• Destruction ostéoarticulaire• Comorbidité et mortalité

• Santé publique

Progrès • Étiologie • Physiopathologie• Diagnostic• Prise en charge• Traitement • Rémission• Prédiction• Précocité • Guérison ?

Polyarthrite Rhumatoïde

Arthrite

Douleur Gonflement

Morbidité / MortalitéProblème de Santé publique

Mains Pieds Atteinte symétriqueRaideur matinale

Déformation articulaire Impotence fonctionnelle

Début +10 ans +20 ans

Polyarthrite rhumatoide : Une maladie qui tue ?

ULB Erasme 4

Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003

Brown et a Proc Am Thorac Soc. 2007l

Survival in rheumatoid arthritis with high versus low disease activityArthritis Care &Research 2010

Survie Survie en fonction sévérité

Survie en fonction activité

Polyarthrite Rhumatoïde: Evolution

Nouveaux concepts

• PR débutante (« Early RA »)• PR installée (« Established RA »)

• « Phénotypes »

• Nécessité d’un dépistage précoce !

Evolution ?

• Aigue/Persistante• Destructrice

• Nécessité de marqueurs prédictifs

Nécessité d’un traitement précoce

Objectifs • Cliniques

– Soulager la douleur – Diminuer et prévenir l’inflammation– Maintenir la rémission

• Radiographiques– Éviter les destructions articulaires

• Fonctionnels– Maintenir les capacités fonctionnelles, la capacité de travail, les activités quotidiennes

de base

Stratégie thérapeutique • Antalgie/AINS• Option : corticoïdes• DMARDs Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs

– Methotrexate– Sulfasalazine/hydroxychloroquine– Leflunomide

• Biothérapies– 2000 : infliximab 1er anti-TNFalpha IV

Biothérapies : 2014

• Agents bloquant le TNFalpha– Infliximab (Remicade®)- IV /2 mois– Adalimumab (Humira®)- SC /2 semaines– Etanercept (Enbrel®) - SC/semaines– Certolizumab (Cimzia®) - SC/2 semaines– Golimumab (Simponi®) - SC/mois

• Agents bloquant l’IL-6– Tocilizumab (RoActemra®) –IV/ mois

• Agents bloquant la co-stimulation des APC et des lymphocytes T– Abatacept (Orencia®)- IV/mois

• Agents déplétant les lymphocytes B– Rituximab (Mabthera®) – cures IV/min 6 mois

Lard L, et al. Am J Med. 2001;111:446-451.

*P <0.05 compared with the delayed treatment group

Time (Months)

1260 18 24

12

10

8

6

4

2

0

Med

ian

Sha

rp S

core

±S

E Delayed treatment (DMARDs after a median 123 days)Early treatment (DMARDs after a median 15 days)

*

Nécessité d’un traitement rapide

Stratégies thérapeutiques en 2014

• Fenêtre d’opportunité thérapeutique: traiter avant que n’apparaissent des lésions destructrices irréversibles

• « T2T » : Treat to target = obtention de la rémission cliniqueContrôle et visite 3moisRecommandations thérapeutiques 2013 Smolen et al ARD 2013

• Prise en charge et diagnostic précoce de la PR

AMUB 04 septembre 2014

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

AMUB 04 septembre 2014

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010 Dépister les PR agressives et nécessitant rapidement un

traitement adéquat• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

AMUB 04 septembre 2014

« Avant »…PR établie

AMUB 04 septembre 2014

Critères sensibles et spécifiques si la PR est bien installée !Présence de signes d’une maladie avec des conséquences irréversibles Critères non adaptés pour les PR débutantes!!

AMUB 04 septembre 2014

Faiblesse des critères ACR 1987

Fig. 1. Schematic representation of disease progression in rheumatoid arthritis (RA) From Kirwan 1999, Journal of Rheumatology26

Précocité ? (<PR 8 ans) Erosion

Extra-articulaire (mauvais pronostic)

Paramètres inflammatoires

Nouveaux concepts PR installée et PR débutanteDiagnostic et traitement précoce

X

Modèle de prédictionD’une arthrite débutante2007

Quand faut-il référer au rhumatologue ?

Nouvelle classification • Les premiers mois de la maladie : au moins 50% de rémissions possibles

• Nouveaux critères « diagnostiques » versus critères d’instauration d’un traitement de fond (Methotrexate) !

• Risque d’arthrite persistante et/ou érosive

Cohortes de 3315 patients • arthrite indifférenciée débutante (1-7 mois)• Equipes européennes et américaines • marqueurs cliniques ou biologiques • score

AMUB 04 septembre 2014

Au moins une synovite…

• Clinique : gonflement articulaire lié épaississement synovial avec ou non épanchement articulaire

• ! ≠ arthralgie ou algie • Autre moyen diagnostic : intérêt de l’imagerie

– Confirmer ou dépister– Rechercher agressivité : érosions

AMUB 04 septembre 2014

Exclusion des autres causes d’arthrite !

• Arthrite microcristalline – Goutte / arthropathie tophacée– Chondrocalcinose

• Arthrite septique – Monoarthrite– Polyarthrite fébrile : endocardite

• Arthrite inflammatoire – Spondyloarthrites (SA, Apso, IBD, arthrites réactionnelles)– Arthrite post-virale (ParvoB19, hépatite B, C, HIV..) – Lupus et autres connectivites (sclérodermie, vasculite, sarcoïdose...)

• Arthrose érosive

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Au moins une synovite ..

Sans autre cause

Érosions

Oui

Non

Methotrexate

Nouveaux critères

Radiographie Echographie ? IRM ?

AMUB 04 septembre 2014

Atteinte articulaire

Grosses articulations :Epaule, coude, hanche, genou, cheville

Petites articulations:MCP, IPP, MTP2-5, MCP 1 et poignetsATM et sternoclaviculaire

Exclues :IPD mains et pieds, articulation du gros orteil et base du pouce

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Marqueurs biologiques

Demander prise de sang • C Reactive Protéine mg/L• Vitesse sédimentation mm/H

AMUB 04 septembre 2014

Polyarthrite rhumatoide : Une maladie auto-immune

• Immunité innée / perte de tolérance• Auto-antigène ?

• Présence d’autoanticorps :– Facteur Rhumatoïde (FR)

• Anticorps (le plus souvent IgM) dirigés contre déterminants antigéniques exprimés sur le fragment Fc des immunoglobulines G

• Découvert par Waaler (1940) et Rose (1948)• Sensibilité voisine de 80% , • spécificité dépendante de la méthode (agglutination Latex ou

WR, néphélométrie, ELISA)

• Age, infections, autres pathologies AI • Mais ! critères de Diagnostic critères ACR 1987

ULB Erasme 24Song et al QJM 2010

Anticorps dirigés contre des peptides citrullinésACPA

• 1960-19881-3: anti-périnuclaire (APF) , antikératine (AKA) , anti-filaggrines (AF), anti-Sa, anti-RA33,..(Sens 36-59% Spec 88-99%)

• 19884 : anti-CCP … ACPA• ELISA5 : 2nd et 3ird génération (augmentation des peptides citrullinés: vimentine,

filaggrine, fibrine, fibrinogène,alpha-enolase, collagène type II.. ) sens 80% spec98%

ULB Erasme 25

1Van Jaarsveld and coll. Clin Exp Rheum 19992 Bizarro and coll. Clin Chem 20013 Kroot and coll. Arth and Rheum 20004 Schellenkens and coll . Clin Invest 1998

5 Debaugnies F, Servais G, Badot V, Noubouossie D, Willems D, Corazza F.Scand J Rheumatol. 2012

Citrullination

ULB Erasme 26Schellekens et al J Clin Invest 1998Foulquier et al AR 2007

Protéine-Arginine-

Protéine-Citrulline-

PAD 2 et 4DéiminaseSNP PADI4

« Autoantigène »HLA DR EPRupture de toléranceEnvironnement

ACPA

B

Facteur ?

ACPA dans la PR : prédictif de la maladie ? marqueur de pronostic ?

Immunité innéeet adaptative

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics

– Dépister/confirmer l’inflammation – Dépister les érosions précoces ou signes d’agressivité– Quantifier l’inflammation ? – Prédiction de la maladie ou de son pronostic ?

• Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

AMUB 04 septembre 2014

Polyarthrite RhumatoideRadiologie

• Pincement articulaire, chondrolyse, érosions osseuses• Destruction articulaire • Mains, pieds et articulations atteintes

ULB Erasme 28

Ne permet pas de détecter les synovites ou les lésions précoces

Polyarthrite RhumatoideRadiologie

Score d’activité et de progression• Score de Sharp• Score de Sharp modifié par van der Heijde• Score de Larsen

Score de Sharp-van der Heijde. Score d’érosion aux mains. 0 : pas d’érosion ; 1 : petite érosion ; 2 : large érosion ; 3 : large érosion, passant la ligne médiane. Le score d’érosion est la somme des érosions avec un maximum de 5 par articulation au niveau des mains et de 10 au niveau des pieds.

Tuuliki et al Bulletin of the NYU Hospital for Joint Dis 2008

Polyarthrite RhumatoideEchographie et IRM

• Échographie– Doppler-puissance – Détecter et quantifier les synovites– Dépister les Érosions précoces– Mesure d’activité échographique : « staging »

• IRM– Oedème osseux– Synovite– Érosion précoce

ULB Erasme 30

Funsk-Brentano et al Arthritis Care Research 2012Thiele RG Rheum Dis North AM 2012Tan et al Best Pract Res Clin Rheum 2010

Polyarthrite RhumatoideEchographie et IRM

• Signal intense en pondération T2 et en séquence STIR (structure riche en eau)• Zones inflammatoires dépendnat de la vascularisation en séquence pondérée en T1

• IRM des 2 mains (+poignets) • Quantification de l’œdème, érosions, synovites et ténosynovites)

ULB Erasme

Imageries futures

• Thermographie• PET ou SPECT scan

– 18F-FDG-PECT-CT imaging• PET-CT• PET-IRM

ULB Erasme 32

Mountz et al Nature reviews Rheum 2012

Autres outils diagnostics ?

Synovite rhumatoïde PR = maladie de la synovialePlace de la mini-arthroscopieBiopsie synovialeAnalyse histologique

Polyarthrite rhumatoide Physiopathologie

ULB Erasme 34

Hyperplasie synoviale (FLS)

NéovascularisationInfiltration de cellules

inflammatoires

Polyarthrite rhumatoide Physiopathologie

RAFLS

APC

Lymphocyte T Lymphocyte B

IL-1β

TNFα

IL-17

IL-6

B7-CD28

IL-6

IL-6

TNFα RAFLS• Prolifération

• Production de cytokines inflammatoires

• Production d’enzymes dégradant os et cartilage

Cellules TH17

Activation des ostéoclastes

Activation des lymphocytes BTH17

McInnes et al NEMJ 2011

Signature moléculaire propre à certaines arthrites

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

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Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer l’activité de la maladie ?

• Indispensable de mesurer l’activité de la maladie – Indice de Ritchie : NAG ou NAD– Echelles visuelles analogiques (EVA)

• EVA douleur• EVA fatigue• EVA état général• EVA activité maladie par le patient • ou par le médecin

Sur 28 articulationsSur 44 articulations

0 10

Prevoo et al AR 1995

Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer l’activité de la maladie ?

• Indispensable de mesurer l’activité de la maladie par le calcul du DAS28 CRP ou VS afin de déterminer d’une part le caractère faible, modérée ou sévère de l’activité de la maladie et d’autre part la réponse au traitement

DAS28-4 (CRP) = 0.56 x racine (NAD28) + 0.28 x racine (NAG28) + 0.36 x log(CRP mg/L+1) + 0.014 x (EVA état global du patient) + 0.96

NAD 6

NAG 7

EVA état global 60

CRP mg/L 60

DAS28-4 (CRP) = 5,39

DAS CRP Activité

<ou = 3,2 Faible

>3,2 et < ou = 5,1 Modérée

>5,1 Sévère

Maladie activité sévère

Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer la sévérité de la maladie ?

• Mesure de l’impact fonctionnel sur le quotidien • Score HAQ

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

AMUB 04 septembre 2014

GENETIQUE

• Gènes HLA• Gènes non-HLA

ENVIRONNEMENT

• Tabagisme• Infection

• Parodontite• Porphyromonas Gingivalis

• Régime• Hormone

Autres

• Epigénétique• Acétylation• Méthylation

Polyarthrite Rhumatoïde

• Etiologie ? = Maladie multifactorielle

PR: une maladie génétique ?

Etudes de jumeaux et familiales : héritabilité 60%• Prévalence membre apparenté au premier degré: 2 à 12% (10x)• Taux de concordance de PR 15-30% pour les jumeaux monozygotes(4x plus que les

jumeaux hétérozygotes)

Gènes HLA (MCH classe II) : HLA DR – Epitope partagé – motif Q(K/R) RAA Commune à plusieurs allèles HLA DR1 et DR4 (HLA-DRB1*0401,*0404,*0405,*0408,*0101,*0102,*1001,*1402)• Forte association mais pas dans toutes les populations• Prédictifs de sévérité ou de progression ? • Ne compte que pour 1/3 des susceptibilités génétiquesGènes non-HLA ?

Scott et al Best Pract Clin Rheum 2011

Stastny et al

Gregersen et al

? Profil génétique peut aider au diagnostic , pronostic et de réponse thérapeutique

PR: une maladie liée à l’environnement ?Fumer et ne pas boire de l’alcool !

• Facteurs de risque associés à la PR • Tabac *

– Durée, exposition, ancienneté– Mais ! Surtout PR séropositive ACPA

• Alcool **– Diminue le risque de PR

ULB Erasme 45

*Scott et al Best practice & Clinical rheum 2011** Kälberg et al ARD 2009

Polyarthrite rhumatoïde:maladie multifactorielle

Polyarthrite rhumatoïde:maladie infectieuse ?Rôle du microbiote

Maladie ORL ? • Porphyromonas Gingivalis et parodontite• Association épidémiologique • Facteur de risques identiques (Tabac et HLA DRB*SE)• Physiopathologie similaire (inflammation chronique, érosions osseuses)• P Gingivalis possède une énolase bactérienne• Enolase citrullinée peut interagir avec enolase humaine• P Gingivalis encode pour PAD

Hygiène buccale des PR !

ULB Erasme 47Wegner et al ARD 2010

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

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Cohorte d’arthrite débutante• Cohortes étrangères

• Belgique depuis 2012• Cap48 • Cohorte sur 5 (10) ans d’arthrite débutante < 40 ans • Collaboration multicentrique• Interuniversitaire ULB/Ulg/UCL• Recherche clinique, fondamentale et appliquée

AMUB 04 septembre 2014

AMUB 04 septembre 2014

Diagnostic précoce: quoi de neuf ?

• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?

AMUB 04 septembre 2014

Cohorte ESPOIR(Evaluation et Suivi de Polyarthrite Indifférenciées Récentes)

Orientation précoce vers rhumatologue ?

• 813 patients avec arthrite débutante (≥2articulations gonflées >6semaines et <6mois non traités)

• Délai moyen d’accès à un rhumatologue = 76 j (médiane : 60 jours)• 706 Patients ayant consulté un généraliste avant rhumatologue

– Délai pour consulter un généraliste = 26 jours (médiane: 15 jours)– suivi d’un délai de 53 jours (médiane 30 jour) pour consulter un rhumatologue

• 108 patients ayant consulté directement un rhumatologue– Délai de 58 jours (médiane :40 jours)

• Proportion de patients qui a consulté un rhumatologue dans les 6 semaines après le début des symptômes– 46% quand les patients ont consulté d’abord un généraliste– 57% quand ils ont consulté directement un rhumatologue

Améliorer le dépistage précoce … encore faut-il voir précocement les patients !

Numéro d’urgence ? Clinique de la PR débutante ? Centre de référence ? « Rhumanurse » Meilleure relation Médecin traitant-Rhumatologue de référence

AMUB 04 septembre 2014

Merci pour votre « attention »…

AMUB 04 septembre 2014