Du bon usage de la kétamine en soins palliatifs…...Du bon usage de la kétamine en soins...

Du bon usage de la

kétamine en soins

palliatifs…

Du bon usage de la

kétamine en soins

palliatifs…

Docteur Frédéric GUIRIMAND

Pôle Recherche

frederic@guirimand.fr

1

• Cancer : soulagement de la douleur dans 90 % des cas avec les recommandations de l’OMS

• 2 problèmes :

• les à-coups douloureux paroxystiques

• les douleurs réfractaires aux opioïdes

Douleur et Cancer : enquête INCA 2010

11 x plus de cancer après 65 ans

�1507 patients, 71 centres, 79 médecins

� 798 patient ont une douleur (53%)

� Pour 5,8% des patients, la douleur est contrôlée

� 62% des patients sont sous traités

Douleur et Cancer : enquête INCA 2010

Douleur et Cancer : enquête INCA 2010

Douleur et Cancer : enquête INCA 2010

8

Symptômes

DOULEURS

Fréquence

Douleurs présent dans les trois derniers jours 70,1

Intensité

Pas de douleur 20.6

Légère 14.4

Moyenne 37.1

Sévère 21.7

Episode douloureux atroce (extrêmement

fort) ou insupportable

6.2

Soulagement de la douleur

Prescriptions suivies mais maîtrise

incomplète 24.7

Maîtrise quand les prescriptions sont

respectées, mais elles ne sont pas toujours

suivies 3.1

ACTI PALLI : résultats intermédiaires

1. Rappel physiologique : sensibilisation centrale, récepteurs NMDA et interaction avec les opioïdes

2. Pharmacologie de la kétamine

3. Données cliniques

Du bon usage de la kétamine en SPDu bon usage de la kétamine en SP

Définition et épidémiologie des ADPDéfinition et épidémiologie des ADP

10

� Exacerbation transitoire (= pic douloureux)

� Durée courte (qq sec à qq h)

� Au décours d’une douleur de fond contrôlée par

traitement opioïde fort

� ADP et cancer : concerne 50 à 90% des patients

� Fréquence : de < 1 / jour à 1 / heure

� Imprévisible dans 50% des cas

� Pic d’intensité en 3,2 min (de 1 sec à 30 min)

Sensationdouloureuse

ActivitéRéflexe

Stimulusnociceptif

racine postérieure

quadrantantéro latéral

motoneurone

activité neuronale

D’après Guirimand et Le Bars, 1996

Neuropeptide FF

GABAGlycine

DynorphineNO synthase

Enképhaline

CCK, cannabinoïdesInterneurones

Fibre A

Fibre C

AMPA

NMDA

NK1

NK2

NK3

?

GLUTAMATE

GLUTAMATE

SUBSTANCE P

Neurokinine A ou B

CGRPGALANINE

µ

?

δ κ α2 GABA5-HT1

CCKACCKB

CCK ACCK B

GABAµ δ κ α2

5-HT3

Motoneurones

Faisceauxascendants

Contrôlesdescendants

SEROTONINENOR-ADRENALINESUBSTANCE PGABAENDOMORPHINESASPARTATE

Centressupérieurs

Neurone de la cornedorsale de la moelle

SOMATOSTATINE

• NMDA R1

• NMDA R2A

• NMDA R2B

• NMDA R2C

• NMDA R2D

1. Récepteurs "NMDA "2. Récepteurs

"AMPA/kaïnate"

• GluR1

• GluR2

• GluR3

• GluR4

• GluR5

• GluR6

• GluR7

• KA1

• KA2

Récepteurs "AMPA" Récepteurs "kaïnate"

3. Récepteurs métabotropiques

• mGluR1

• mGluR5

• mGluR2

• mGluR3

• mGluR4

• mGluR6

• mGluR7

Les récepteurs des acides aminés excitateurs

INJURY SENSITIZATION PAIN "MEMORY"

La sensibilisation centrale: comment la mettre en évidence ?

REFLEXE NOCICEPTIF DE FLEXION RIII

Stimulationélectrique

EnregistrementEMG

Nerf Sural Muscle biceps fémoral

Courbe de recrutement d ’un réflexe nociceptif de flexion chez l ’animal (réflexe aux fibres C) et chez l ’homme (Réflexe RIII)

21 mA

16 mA

14.6 mA

7.0 mA

5.7 mA

100 ms

100 µ V

0

1

2

3

4mV x ms

0 5 10 15 20 25 mA

21 mA

7 mA

1.5 mA

200 µV

100 ms

70 mA

35 mA

0

10

20

0 50

mV x ms

mA

Wind-up : augmentation de la réponse neuronale lors d ’une augmentation de la fréquence de stimulation électrique. Il résulte d ’un phénomène de sommation temporelle

Le wind -up : une forme élémentaire de sensibilisation centrale

1

2

3

4

5

6

7

8

control ketamine

Guirimand et al., Anesth. Analg., 2000

effets de la sommation temporelle sur le réflexe RI II

0

25

50

75

100

0 4 8 12 16 20 3624 28 32

placebo

%

mA

control25 minutes

0

25

50

75

100

0 4 8 12 16 20 3624 28 32 mA

%

ketamine

control25 minutes

0

25

50

75

100

0 4 8 12 16 20 3624 28 32 mA

%

morphi ne

control25 minutes

ketamine + morphine

0

25

50

75

100

0 4 8 12 16 20 3624 28 32 mA

%

control25 minutes

La sensibilisation centrale met en jeu les récepteurs NMDA du glutamate

Na+

Ca++

Acide glutamique2APV

GlycineDCKA

K+

KétamineMK-801

PolyaminesIfenprodil

NR1 NR2n

Le récepteur de type NMDA

Intracellulaire

Extracellulaire

Membrane

Récepteur NMDA et plasticité neuronale

• La potentialisation à longue terme dans l'hippocampe

• La dépression à longue terme dans le cervelet

• La plasticité stimulus-dépendent dans le cortex visuel

• La sensibilisation centrale des neurones nociceptifs de la

moelle épinière

1. Rappel physiologique

2. Pharmacologie de la kétamine

3. Quelques données cliniques

4. En guise de conclusion…

Du bon usage de la kétamine en SPDu bon usage de la kétamine en SP

Pharmacocinétique de la kétamine

� Agent anesthésique général (Kétalar)

� 2 isomères : S(+) 4 X plus puissante que L(-)

� Très liposoluble, à court délai et durée d’action

� ½ vie d’élimination : 1 à 2 h

� Métabolisme hépatique (P450)

� Voie iv, s/c, orale, nasale, transdermique, mais ni en

intrathécale ni en péridurale…

Pharmacodynamique de la kétamine

� SNC : anesthésie « dissociative » (catalepsie sans

communication, yeux ouverts, nystagmus, hypertonie,

amnésie analgésie); dose iv: 2 mg/kg

Réveil avec hallucinations, délire� Effets CV : fréquence, PA et débit cardiaque� Respiration : peu dépresseur ; anesthésie « de

catastrophe »� Muscle : tonus

1. Rappel physiologique

2. Pharmacologie de la kétamine

3. Données cliniques

Du bon usage de la kétamine en SPDu bon usage de la kétamine en SP

Douleur du cancer et

résistance aux opioïdes

Douleur du cancer et

résistance aux opioïdes

� Douleur neuropathique ?

� Progression de la maladie ?

� Tolérance aux opioïdes ?

Kétamine nasale et à coups douloureux

Pain, 2004

Kétamine nasale et à-coups douloureux

• 2 à 7 ADP / jour ; EN > 5 ; 60 mg morphine / jour

• 1 à 5 Spray de 10 mg de kétamine ou placebo; 90 s entre 2 sprays

• n = 20 ; 13 lombalgies, 4 fibromyalgies, 3 cancers

• EN de 2,65 (kétamine) vs 0,81 (placebo)

• Effets II (50%) : fatigue, étourdissement, vision trouble, nausée ; durée < 60 min

Kétamine nasale et à coups douloureux

• Fréquents, non prédictibles, durée brève…

• Les prévenir;

• Kétamine : Soulagement rapide et efficace

• Utilisation prudente à réserver pour des à-coups douloureux incontrôlés dus au cancer.

Is intranasal ketamine an appropriate treatment for chronic

non-cancer breakthrough pain. Bell . 2004

1. Rappel physiologique

2. Pharmacologie de la kétamine

3. Quelques données cliniques

Du bon usage de la kétamine en SPDu bon usage de la kétamine en SP

Du bon usage de la kétamine en soins palliatifs…

� Des bases neurophysiologiques et pharmacologiques

solides.

� De nombreux cas cliniques rapportés

� Utilisation prudente, au cas par cas, en 2ème ligne ,

dans des à-coups douloureux et douleurs réfractaires

36

37

38

MéthadoneMéthadone

39

Méthadone : pharmacologieMéthadone : pharmacologie

• Molécule très liposoluble

• Large volume de distribution

• Forte liaison aux protéines

• ½ vie plasmatique longue et non prédictible : 9 à 87 h

en post opératoire…

• Risque d’accumulation durant la phase d’initiation

40

Méthadone : comment convertir ?Méthadone : comment convertir ?

• Médicament de 2èmeou 3ème ligne …

• Dose de base + « à la demande »

• 2 prises par jour au 6ème jour

• Etat stable si ½ vie de 75h = 15 jours !

• Conversion de 1/10èmede l’équivalent morphine orale par jour sans dépasser un maximum de 30 mg, à la demande (et non à heure fixe…). Moyenne : 2,7 prises par jour.

• Schéma plus classique : 2 à 3 prises par jour.

41

• Alternative à la morphine

• Cochrane : 3 études comparatives; pas plus efficace; plus de somnolence ?

• (faible) recommandation EAPC : pallier 3 de 1ère intention ou plus tardive, pour des douleurs modérées à sévères; à utiliser par des professionnels expérimentés

• Recommandation sur la rotation d’opioïde en cas d’analgésie insuffisante et d’effets indésirables sévères.

42

43

Recommandation 5 pour l’utilisation de la méthadone

� Reco : la méthadone a un profil pharmacocinétique

complexe avec une ½ vie imprédictible, faible reco : elle

peut être utilisée comme opioïde de palier 3 en 1ère

intention ou comme choix plus tardif pour des douleurs

modérées à sévères, Elle ne devrait être utilisée que par des

professionnels expérimentés

44

Recommandation 6 : rotation d’opioïdes

� Le principe de la rotation d’opioïde repose sur un

phénomène de tolérance croisée incomplète. Le taux de

succès est de 40 à 80%. La rotation la plus fréquence se fait

de la morphine, hydromorphone ou fentanyl vers la

méthadone

� Faible Reco : Pour les patients recevant un palier 3 avec des

douleurs insuffisamment soulagées et des effets

indésirables sévères, incontrôlées (ou les 2), un switch pour

un autre opioïde peut être bénéfique,

Méthadone en co-analgésie ?Méthadone en co-analgésie ?

• Méthodes de conversion complexes

• Action antagoniste NMDA + action opioïdes

• Rôle de R NMDA dans la douleur neuropathique

• Début : 10 mg/j (2,5 à 20 mg)

• Dose finale : 20 mg/j (5 – 30 mg)

45

46

� Douleur neuropathique : 7% de la population� Essai négatif + fort effet placebo : révision des recommandations� Algorithme prenant en compte la balance bénéfice / risque� NNT : calcul pour un soulagement de 50% de la douleur = nb de patients à traiter pour qu’il y en ait un d’amélioré / ttt placebo� L’avenir : des algorithmes basés sur les phénotypes de douleur

neuropathiques

47