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Farmacocinética – Parte 3
Planejamento de Fármacos Prof. Me.: Inácio Lino
Cytochrome P450 Oxidase (CYP2C9)
XENOBIÓTICOS
Metabolismo de FASE I (bioativação ou bioinativação)
Altamente lipofílicos estáveis
Acumulação em tecido adiposo
Lipofílico Polar Hidrofílico
Mais Polar
Metabolismo de FASE II (bioinativação)
Hidrofílico Hidrofílico
Excreção renal Excreção biliar
Circulação plasmática
ENZIMAS METABOLIZADORAS DE XENOBIÓTICOS
• Oxidases
– Citocromo P450 (P450 ou CYP)
– Mono-oxigenases contendo flavina (FMO)
• Hidrolases
• Redutases
Outras enzimas
– Alcooldesidrogenases
– Aldeidodesidrogenases
– Monoamino-oxidases (MAO)
– NADPH-quinona oxidoredutases
FASE 1
FASE 2
• Transferases
– Sulfotransferases (SULT)
– UDP-glicuroniltransferases (UGT)
– Glutationa-S-transferase (GST)
– N-acetiltransferases (NAT)
– Metiltransferases (MT)
Frações de fármacos utilizados clinicamente que são metabolizados pelas principais enzimas de fase 1 e 2
ENZIMAS DO CITOCROMO P450
em posições terminas de cadeias alquílicas
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados)
em posições menos impedidas de anéis alicíclicos
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) visinhos a carbono sp2 e sp.
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de carbonos saturados (expostos ou ativados) em posições alfa a heteroátomos
O-desalquilação
N-desalquilação
S-desalquilação
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
B) Oxidação de aminas
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Oxidação de átomos de enxofre
REAÇÕES METABÓLICAS DE FASE 1
A) Hidrólise
MONOAMINO-OXIGENASES (MAO)
EXEMPLO: METABOLISMO DO PROPRANOLOL
METABOLISMO FASE 1
- Reações de oxidação
METABOLISMO FASE 1
- Reações de redução
- Reações de hidrólise
METABOLISMO FASE 2
- Conjugação com ácido glicurônico
- Conjugação com ácido glicurônico
METABOLISMO FASE 2
Ácido Glicurônico
• Conjugação com sulfato
METABOLISMO FASE 2
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
Impedimento estérico
Bloqueio da hidrólise da amida terminal
- Impedimento estérico
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
- Impedimento estérico
Metabolismo oxidativo
Metabolismo bloqueado
- Bloqueador metabólico
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
- Remoção ou substituição de grupos susceptíveis ao metabolismo
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS RESISTENTES À DEGRADAÇÃO QUÍMICA E ENZIMÁTICA
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