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Les interactions médicamenteuses:
des mécanismes théoriques à la gestion dans la pratique
PD Dr Pascal BONNABRY
Symposium de formation continue Novartis
Lausanne, 7 octobre 2004
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4Interactions médicamenteuses
! Source majeure de problèmes cliniques
! Parfois difficile à anticiper
! Investigation durant le développement clinique pas toujours faite avec exhaustivité
! Risque iatrogène évitable
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4Retrait du marché
BronchospasmeAnesthésieRapacuronium2001 1999IA, rhabdomyolyseHypolipémiantCérivastatine2001 1997Hépatite fulminanteDiabèteTroglitazone2000 1997IA, torsades de pointesPyrosisCisapride2000 1993Colite ischémiqueColon spastiqueAlosetron2000 2000Torsades de pointesAntibiotiqueGrepafloxacine1999 1997IA, torsades de pointesAntihistaminiqueAstémizole1999 1988IA, torsades de pointesAntihistaminiqueTerfénadine1998 1985Hépatite fulminanteAINSBromfenac1998 1997IA, torsades de pointesHTA, angorMibefradil1998 1997
RisqueIndicationMédicamentAnnéeRetiré Approuvé
USA, 1998-2003
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4Définition
Modification de l’effet d’un médicament consécutif à l’administration concomitante d’un autre médicament
PAS EFFICACE
TOXIQUE
FENETRETHERAPEUTIQUE
concentrationsplasmatiques
temps
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4Interactions médicamenteuses
Mécanismes théoriques
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4Mécanismes d’interaction
! Physico-chimiqueNeutralisation du médicament avant l’administration (incompatibilités) ou avant la phase d’absorption
! PharmacocinétiqueModification des concentrations plasmatiquesd’un médicament par l’autre
! PharmacodynamiqueInteraction directe au niveau des effets pharmacologiques (désiré ou indésirable)
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4Pharmacodynamique
! Anticipation– possible sur la base de la connaissance des
effets pharmacologiques! Effet
– synergie, antagonisme– effet désiré, effets indésirables
! Gestion– peut être utilisé volontairement
(antihypertenseurs)– éviter l’association si l’effet est néfaste
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4Pharmacodynamique
! Exemples de SYNERGIE– Anticoagulants oraux et anti-inflammatoires
non-stéroïdiens (AINS)" réduction de la synthèse des facteurs de coagulation" inhibition de l’agrégation plaquettaire
– Syndrome sérotoninergique" antidépresseur ISRS, IMAO, tramadol" symptômes: fièvre, diarrhées, agitation, confusion,
coma, rigidité, convulsion" risque: décès
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4Pharmacodynamique
! Exemples d’ANTAGONISME– Insuline et glucagon
" hypoglycémiant / hyperglycémiant" utilisation comme antidote
– Levodopa et neuroleptiques" réduction de l’efficacité" effet opposé sur le système dopaminergique
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4Pharmacocinétique
! Anticipation– difficile pour le médecin, compte tenu des
mécanismes impliqués ! Effet
– modification des concentrations plasmatiques (⇑ ou ⇓)
! Gestion– adaptation des doses– changer de molécule dans la même famille
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4Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
AbsorptionDistributionMétabolismeElimination
Cytochromes P450
P-glycoprotéine
Inhibition Induction
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4Absorbtion
! Mécanismes et exemples– formation de complexes insolubles
" quinolones et calcium (et autres ions bivalents)" tétracyclines et antacides (Ca, Mg, Al) ou fer
– séquestration des médicaments" résines (colestyramine, Quantalan)
– modification de la vitesse de vidange gastrique" cisapride (Prepulsid)
! Solution: espacer les prises
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4Absorption
Piscitelli SC, NEJM 2001;344:994
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4Distribution
! Mécanisme– déplacement de la
liaison aux protéines plasmatiques! Conséquences
– augmentation transitoire des concentrations plasmatiques
– rarement de conséquences cliniquement significative
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4Liaison aux protéines
Déplacement de la liaison aux protéines
Augmentation temporaire de la concentration libre
Augmentation de la clairance
Etablissement d’un nouvel équilibre
Concentration totale abaissée, concentration libre efficace inchangée
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4Métabolisme
! Mécanismes– inhibition (ralentissement) du métabolisme– induction (accélération) du métabolisme
! Conséquences– modifications majeures des concentrations
plasmatiques des médicaments associés! Prédiction
– sur la base d’une bonne connaissance des relations médicaments-enzyme du métabolisme
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4Les cytochromes P450
! Famille d’enzymes constituée de plus de 500 gènes
! Seuls une douzaine de P450 métabolisent les médicaments chez l’homme
! 6 isoenzymes sont responsable de la quasi-totalité des voies métaboliques P450-dépendantes
! L’abondance dans le foie de chaqueisoenzyme est très différente
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP1A2
CYP2E1
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4Importance fonctionnelle
Smith DA, Xenobiotica 1998;28:1095
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4Interactions avec les enzymes
Substrat Inhibiteur InducteurA 0 00 A ou AA A ou AA B ou BA A et B ou A et BA A et A
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4Les tableaux de cases
! Substrats
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4Les tableaux de cases
! Inhibiteurs
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4Les tableaux de cases
! Inducteurs
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4Variabilité du contenu en P450
! Environnementale– quantité d’enzyme– impact inhibiteur ou
inducteur des" médicaments" nutriments" polluants
! Génétique– types d’allèles présents
(mutations?) " CYP2D6" CYP2C19" CYP2C9
– efficacité métabolique– homo ou hétérozygote– nombre d’allèles
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4La cigarette
– Induction du CYP1A2
– Impact sur les concentrations plasmatiques des substrats
Grygiel J, Clin Pharmacol Ther 1981;30:491
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4
! Jus de pamplemousse– inhibition du CYP3A4– autres agrumes (citron,
orange,…) sans effet– augmentation des
concentrations plasmatiques:" antagonistes du calcium" ciclosporine, tacrolimus" cisapride
Les aliments
Bailey DG, Br J Clin Pharmacol 1998;46:101
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4Les plantes
! Millepertuis (herbe de St-Jean)– induction du CYP3A4– abaissement des
concentrationsplasmatiques:" ciclosporine" indinavir" contraceptifs oraux
– automédication !Ruschitzka F, The Lancet 2000;355:548
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4Polymorphisme génétique
! CYP2D6– Plus de 80 allèles décrits, certaines mutations
silencieuses– Métaboliseurs lents (PM): 90% détectés avec
mutations *3, *4, *5 et *6, 7-10% des caucasiens
Gène wtGène mut
Lent Intermédiaire Rapide Ultra-rapide
(x N)
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4Polymorphisme génétique
! CYP2D6Production de morphine à partir de codéine: impact du statut de métaboliseur et de la quinidine
Desmeules J, Doul & Analg 1991;4:79
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Vitesse d’apparition et de disparition
Apparition Disparition
Inhibitionréversible rapide dépend de t1/2
(graduelle si t1/2 élevé)
irréversible rapide lente
Induction lente, graduelle lente
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4Vitesse de disparition: exemples
Demi-vie Disparition(4 x t1/2)
! fluvastatine 2 h 8 h! amiodarone 42 j 168 j
(20 - 100 j)! fluoxétine 48 h (180 h !!) 720 h = 30 j! érythromycine 2.5 h inhibition
irréversible!
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4Elimination de l’amiodarone
Holt DW, Am Heart J 1983;106:840
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4Dose de l’inhibiteur
! Impact d’une inhibition compétitive directement dépendant de la dose d’inhibiteur
Temps (h)
1
1.5
2
2.5
3
Indi
ce d
’inhi
bitio
n
50 mg/j100 mg/j
200 mg/j
400 mg/j
0 12 24
FluconazoleCYP3A4Modèle le plus simple! Exemple:
fluconazoleet CYP3A4
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4Elimination
! Mécanismes et exemples– réduction de la filtration glomérulaire
" AINS et lithium (Lithiofor)
– réduction de la sécrétion tubulaire" probénécide (Benemid) et méthotrexate" probénécide et cidofovir (Vistide)
– réduction de la réabsorption tubulaire" bicarbonate et phénobarbital
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4Elimination
! Transporteurs rénaux– Spécificité de substrat
" Anions organiques (OAT, OATP)" Dépendant de l’ATP (MDR (=PGP), MRP)" Cations organiques (OCT)
– Polymorphismes génétiques– Inhibitions possibles
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4Elimination! Transporteurs rénaux
Buclin T, Med Hyg 2004;62:682-92
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4La p-glycoprotéine (PGP)
! Protéine de transport des médicaments: pompe d’efflux
" Cellulaire– expulsion des médicaments
(ex. résistance multiple aux cytostatiques)
" Absorption intestinale– réduction de l’absorption
" Sécrétion tubulaire rénale– augmentation de l’élimination
" Barrière hémato-encéphalique– réduction du passage dans le cerveau
" Barrière hémato-placentaire– réduction du passage vers le foetus
PGP
PGP
PGPPGP
PGP
Blood-brainbarrier
Liver bileducts
Smallintestine
Testes
PGPPGP
PGPPGP
PGPPGPPGPPGP
PGPPGP
Blood-brainbarrier
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Smallintestine
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4La p-glycoprotéine (PGP)
! P-glycoprotéine et CYP3A4– Forte similitude de substrats entre PGP et CYP3A4
(exception: digoxine)
– Possible co-régulation de ces 2 protéines, dont les gènes sont situés sur le même chromosome (7, position q22)
– Difficulté de distinguer les effets des deux systèmes sur la cinétique# interdépendance PGP - CYP3A
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4PGP
! Substratsinhibiteursinducteurs
Clement Jerdi M, Med Hyg 2004;62:704-9
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4La p-glycoprotéine (PGP)
! Variabilité interindividuelle– Grande variabilité # impact sur la cinétique
(absorption, distribution, élimination)– Polymorphismes génétiques: env. 30 mutations
connues, mais la plupart sont silencieuses– Données contradictoires sur les conséquences
d’une mutation sur la cinétique et l’efficacité" Augmentation de l’absorption intestinale" Réduction de l’excrétion rénale" Augmentation de la concentration intra-cellulaire
(ex. immunosuppresseurs, anti-HIV)
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4La p-glycoprotéine (PGP)
! Polymorphisme SNP 3435 C > T
C=wild typeT=muté (↓ expression) Schaeffeler et al., Lancet 2001
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4La p-glycoprotéine (PGP)
! Risque d’interactions médicamenteuses– inhibition enzymatique
(principaux inhibiteurs du CYP3A4 !!!)– augmentation des concentrations plasmatiques
des substrats associés (surtout ceux ayant une excrétion rénale importante)
– exemples: " quinidine (Kinidin-Duriles) et digoxine" vérapamil (Isoptin) et digoxine
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4Interactions médicamenteuses
Gestion dans la pratique
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Gestion des interactions médicamenteuses! Anticiper! Se concentrer sur les pathologies et les
médicaments essentiels! Choisir des alternatives thérapeutiques! Adapter les doses individuellement! Différer la prise des médicaments
(parfois utile)! Suivre l’effet clinique ou les concentrations
plasmatiques! Détecter les effets indésirables
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4Facteurs de risque
! Nombre de médicaments! Caractéristiques des médicaments
– marge thérapeutique– interaction avec les P450 / PGP– doses – monitoring (plasmatique, clinique)– ampleur d’utilisation– informations disponibles
! Caractéristiques du patient– âge– fonctions rénales et hépatiques– morbidités
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4Nombre de médicaments
! Le risque théorique augmente de manière exponentielle avec le nombre de médicaments
0
10
20
30
40
50
Opp
ortu
nité
s d'
inte
ract
ions
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Nombre de médicaments
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Polymédication et risque d’interactions médicamenteuses! Données théoriques: 40 à 60% des patients
seraient exposés à une ou plusieurs interactions potentielles (Doucet, J Am Geriatr Soc 1996;44:944, Manchon N, Rev Med Int 1989;10:521)
! Réalité clinique: utilisation sans grands problèmes de nombreuses associations théoriquement à risque
! Hospitalisation: 1 à 2% sont dues à des interactions médicamenteuses (! morbidité, dépenses, parfois mortalité) (Jankel C, Drug Saf 1993;9:51)
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Médicaments à marge thérapeutique étroite
! Anticoagulants oraux! Cytostatiques! Digoxine! Phénytoïne! Immunosuppresseurs! Antidiabétiques! Lithium! Aminoglycosides! ...
! … et tous les médicaments (moins connus) pouvant entraîner un effet indésirable sévère:– torsades de pointes– rhabdomyolyse– ...
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4Age et fonction rénale
Bases de la thérapeutique médicamenteuse, ed Documed, 1996
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4Pondération du risque
«... il est important d’évaluer surtout les facteurs qui réduisent ou augmentent le risque chez un patient donné, plutôt que l’interaction elle-même, telle que décrite
dans la littérature...»
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Littérature (Hansten)– La quinidine augmente les concentrations
plasmatiques de la digoxine; risque d’intoxication chez certains patients
– Mécanisme: réduction de la clairance rénale et non rénale par inhibition de la P-glycoprotéine
– Signification clinique: le risque peut être minimisé par un suivi des concentrations plasmatiques
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4Digoxine-quinidine
! Traitement chronique de quinidine
! Traitement dedigoxine débuté
! Titration de la dose! Attention en cas
d’arrêt de la quinidine
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! La plupart des interactions sont doses-dépendantes
! Cet élément doit faire partie de l’évaluation
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Traitement dephénytoïne et de phénobarbital
! Induction de l’élimination de la quinidine
! Faibles concentrations plasmatiques dequinidine
! Attention à l’arrêt de l’inducteur
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Concentrationssubthérapeutiquesavant l’introduction de la quinidine
! L’interaction a des effets bénéfiques pour ces patients
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Concentrations «toxiques» atteintes
! Pas d’effets indésirables chez ces patients
! Variabilité interindividuelle
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Apparition d’arythmies cardiaques en raison de l’interaction
! Prévention possible par un suivi des concentrations plasmatiques
! Adaptationposologique
Hansten’s & Horns, 1997
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4Digoxine-quinidine
! Conclusions– Une unique interaction décrite dans la littérature
peut se traduire en clinique par de nombreuses situations différentes
– Des associations porteuses d’interactions doivent souvent être utilisées; il est indispensable d’apporter des solutions autres que le renoncement
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4Détection par des pharmaciens
! Méthode– 25 pharmaciens, 16 médicaments – Analyse de
" 8 groupes de 2 médicaments (4 avec interactions)" 4 de 4 (3 sur 6 paires avec interactions)" 2 de 8 (14 sur 28 paires avec interactions)" 1 de 16 (35 sur 120 paires avec interactions)
– Aucune référence à disposition
Weideman R, AJHP 1999;56:1524
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4Détection par des pharmaciens
! Résultats
Nb. médicaments 2 4 8 16
Vrais positifs 66% 34% 20% 17%Faux positifs 26% 6% 4% 3%
Weideman R, AJHP 1999;56:1524
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4Détection électronique
! PDA– 40 interactions cliniquement significatives– 40 interactions non significatives
Barrons R, Am J Health-Syst Pharm 2004;61:380-5
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, 7 oc
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4Détection électronique
! Risques– Détection d’interactions peu significatives
(faux positifs, seuil de détection)– Echec de détection d’interactions importantes
(faux négatifs)– Pas de prise en compte du contexte clinique– Pas de prise en compte des adaptations faites
par le médecin– Défaut d’actualisation des données
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, 7 oc
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4Validation d’une ordonnance
! Médicaments à marge thérapeutique étroite?
! Inhibiteurs ou inducteurs?! Doses?! Monitoring thérapeutique ou clinique?! Traitement équilibré ou modifications?! Facteurs de risques du patient ?! Prescriptions par d’autres médecins?! Auto-médication?
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Cette conférence peut-être téléchargée:
www.hcuge.ch/Pharmacie/ens/conferences.htm
