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Hormones du métabolisme phosphocalciquePTH, Vitamine D, Calcitonine

Régulation intégrée du calcium et phosphates

Sémiologies des désordres phospho-calciques

Désordres du magnésium

Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier

Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %)Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M)Accumulation osseuseCritique pour de nombreuses fonctions cellulaires- excitabilité neuromusculaire,- sécrétions hormonales et neurotransmetteurs- Second messager- coagulation

PhosphatesConcentration plasmatique variableConcentrations intracellulaires élevésComposition de l’osSubstrats phosphorylés (G6P)Conduction nerveuse

INTRODUCTION

PARATHYROÏDES

PTH ↑Ca++

+

_

calciumsensor

Ca Ph

Hormone peptidique (84 AA)Fragment N-term actif (1-34), c-term inactifDemie-vie courte

Sécrétion ↑ par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC ) ↓ par élévation du Calcium (vit D)

calciumsensor

Calcium sensorRécepteur couplé protéine GPrésent dans le rein: régulation de la calciurieEt les parathyroïdes: sécretion de PTH

set point 1.10-1.15 mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible

0

100

Sécrétion de PTH

Calcium ionisé1.15 1.35

Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)

PARATHYROÏDES (suite)

tend à augmenter la calcémie

intestin: ↑ absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D)

rein: ↑ réabsorption Ca et Mg (anse et TCD) ↓ reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP) ↑ synthèse 1-25(OH)2D

os: ↑ libération du Ca (par ↑activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage)

PARATHYROÏDES (suite)

Ca++Ca++

Pi Pi

CaVit D

VITAMINE DHormone stéroïde, provenance peau et alimentation

Cholecalciférol (D3) 25OHD3 (TCP) 1-25(OH)2D3

24-25(OH)2D3

Foie ReinUV

Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve)1-25 (OH)2 = 5 heures (forme active)

1-25(OH)2D3 hypocalcémie, déficit vit DSynthèse stimulée par ↑ PTH(1α−hydroxylase) ↓ Phosphate intracellulaire, MgDépend de âge, masse néphronique

Deux détérminants:

25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèleStockée dans tissu adipeux et foie

VITAMINE D (suite)

Intestin: ↑ absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins

Rein: ↑ réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH ↑ réabsorption Ph

Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène

En excès: ↑ la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH

↑ mobilisation du calcium de l ’os

ATP CaCa

CaBP

Vit DComposition

lipidique

VITAMINE D (suite)Récepteurs nucléaires

Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph

CALCITONINE

Hormone peptidique 32 aa

Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires)

modulée par calcémie (↑ par hypercalcémie), hormones digestives (↑ par CCK, Glucagon, gastrine)

Os: ↓ résorption ostéoclastique ↓ mobilisation calcium

Rein: ↓ réabsorption Ca anse et TCD

Intestin:?

Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte

Thyroïdectomie: pas de symptomatologie

Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde(flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie)

Rôle chez le fœtus (apport de calcium)

traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)

CALCITONINE (2)

PTH ↑ résorption ↑réabs Ca effet indirect ↓ réabs Ph via vit D

Vit D minéralisation ↑réabs Ca ↑absorbtion↑ résorption ↑réabs Ph Ca et Ph (+ PTH)

CT ↓ résorption ↓ réabs Ca pas d’action

Os rein intestin

ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA

Ca total ~ 2,4 mmoles/lCa lié (albumine) ~ 40% : 1,0 mmoles/l

Ca UF ~ 60% : 1,4 mmoles/l

Ca++ ~ 1,15 mmoles/

2,3 mEq/l

Ca complexé ~ 0,25 mmoles/l

(citrates)

50%

10%

Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie)

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1)

0

0.25

0.25 0.5 0.75

Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)

Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)

Iléon : 35%

Duodénum-jejunum : 65%

20% des apports(Carences d’apport possible)

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2)

L PT

Ca2+

1 mMCa2+

ATP

ADP

~ 10-7M

↑ [Ca] lumière intestinale

flux passif d'absorption

Ca2+

CBP

RéguléeVit D ↑ absorption

Cortisol ↓ absorption

Non Régulée

CALCIUM ET REIN

Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique

Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2%

50 % TCP dépendante du Na

indépendante de la PTH

50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na

stimulée par la PTH

Inhibée par le calcium sensor

L PT

Ca2+

Ca2+

ATP

ADP

Excrétion urinaire 5 mmol/j

filtré 238 mmol/j

réabsorbé 233 mmol/j98%

Plasma9mmol

Calcémie 2.4 mMCai

++ 1.20 mM

Interst. 14 mmol

Bilan du Calcium

7

7

Vit D, GH, E2+

PTHCalcium sensor

+

+ PTHCortisol FT3

10

5

5

25 mmol/j

20 mmol/j

20%Vit D

+

PTH

Phosphates oxalates

Os: 32500 mmol (99%)labile 125 mmol

Autres cellules 1350 mmol

Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium

↑ Sécrétion de PTH

↓ excrétion rénale ↑ Mobilisation Ca++ os

Synthèse 1-25 OH

↑Absorbtion intestinale

↑ calcémie

Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium

↓ Sécrétion de PTH

↑ excrétion rénale ↓ Mobilisation Ca++ os

↓ Synthèse 1-25 OH

↓Absorbtion intestinale

↓ calcémie

REPARTITION DU PHOSPHATE

2. Liquide extracellulaire 1%

[Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/H2PO4 = 4

(la concentration plasmatique est assez peu régulée)

2. Cellules 3200 mMol 14%

[Pi] ~ 0,6 mM 90% organique concentrations

élevées

(relargué dans le plasma si cellules lésées)

3. Os 19 000 mMol 85 %

85% sous forme hydroxyapatite

15% sous forme de phosphate de calcium amorphe(Les phosphates sont principalement osseux)

ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE

Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré

(≈ pas de carences d’apport)

Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++)

Mécanismes

- paracellulaire passive: apports importants en Pi

- transcellulaire active: si apports faibles en Pi

entrée apicale cotransporteur Na-Pi

stimulée par 1,25(OH)2D3

l'hypophosphatémie

Inhibé par le calcium

Pi

COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE

Excrétion fractionnelle: 10-20%

4. Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma car liaison protéines du plasma)

2. Réabsorption tubulaire

- TCP : 60-70% de la charge filtrée

régulé: Tm

- TCD: 5-10% de la charge filtrée

Na+

L PT

2 Na+HPO4

2-

HPO42-

A-

K+2 Na+

HPO42-

REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi

1. Augmentation des besoins (grossesse, lactation, croissance)Régime pauvre en Pi

↑ réabsorption (excrétion de Pi <1%)

3. Vitamine D ↑ réabsorption

2. PTH ↓ réabsorption

4. Acide baseacidose chronique ↓ réabsorptionAlcalose métabolique chronique ↑ réabsorption

plasma 3.5 mmol/l

(1 mmol/l inorganique)

Interst. 10 mmol

Bilan des Phosphates

36

6

30

45 mmol/j

15 mmol/j

Vit D

+

Excrétion urinaire 30 mmol/j

filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80-90%TmPi

Vit D

+

PTH, apports-

7

7

Vit D E2, GH+

PTH H thyrcortisol

+

Os: 19000 mmol

Autres cellules 3200 mmol

Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi

↑Calcémie ↑Synthèse 1-25 OH

↓ PTH ↑ mobilisation Pi os

↓ excretionPi ↑ Absorbtion intestinale

↑ Pi plasmatique

Explorations

calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie,créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h

dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2)

Radiographies osseuseséchographie, scintigraphie des parathyroïdes

Désordres du bilan phosphocalcique calcique

Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie)

Cai++ > 1.2 mmol/l

Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l

HYPERCALCEMIE

Signes d ’hypercalcémie:

- digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique

- neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma

- cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardieTDR+++: risque de TV (danger digitaliques)

- rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie

alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie)

insuffisance rénale, lithiases

- Chondrocalcinose (pseudo-goutte)

- Autres calcifications métastatiques

peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux

Signes d ’hypercalcémie (suite):

1) HyperparathyroidieAdénome (90%) ou hyperplasieformes familiales, tertiaire (IRC)

Signes cliniques:

- Souvent asymptomatique

- Signes d ’hypercalcémie

- calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx)

- Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose)

-Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures

Causes:

Biologie ↑ PTH↑ Ca++ ↓ Ph

↑CaU (alors que EF ↓), ↑PhU

acidose hyperchlorémique rare

↑ 1-25 (OH)2D

↑ Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie

Imagerie localisation des adénomeséchographiescintigraphie au MIBI

retentissementRx osseuses, ASPostéodensitométrie

Dg≠ hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)

2) Anomalies du calcium sensor

- hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice )- Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes)- Acquises (Autoimmune)

- Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTHPTH inappropriée à la calcémie

- Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénaleQui est également inappropriée à la calcémie

3) Cancers

Fréquent ( 50 % des hypercalcémies)types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomesnon synonyme de métastases oseuses

mécanisme: ↑ résorption osseuse par- cellules tumorales (métastases lytiques)- facteur activant les ostéoclastes (cytokines)- PTH rp

Autres causes: PTH ↓

Biologie ↑ Ca++, ↑CaU↓ PTH(↑ PTHrp, Ph ↓ ) ↑ hydroxyprolinurie

PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissusNon régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents..

Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente

- immobilisation prolongée (apesenteur) ↑ résorption osseuse (↑ hydroxyprolinurie)

-maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I.surrénale, acromégalie)

-syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait)

- médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A

4) autres

- hypervitaminoses D↑Ca, ↑ CaU, Ph ≅ normal, ↑↑vitamine D, +↑1-25(OH)2D3, ↓ PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose)

Calcémie élevée

Vérifier Ca ionisé

↑PTH ou normale ↓PTH

hyperparathyroïdie

↑ calciurie ↓ calciurie

Anomalies Ca sensor

↑ PTHrp

hypoPhosphorémie

↑ Vit D

Autres(contexte)

Phosphorémie normale

CaU élevéeSauf TZD

HYPOCALCEMIE

Calcémie < 2.2 mmol/l

A interpréter en fonction de l'albuminémie

Si albumine basse: [Ca++] plasma normal

Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué

doser le calcium et le calcium ionisé

Signes d ’hypocalcémie:

Aigus: Crise de tétanie= troubles neuromusculaires:

-paresthésies, hypoesthésies

- hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche),

- convulsions

- EMG: baisse du seuil d ’excitabilité

- cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension

Dg≠ spasmophilie

Σ chroniques: cataracte

troubles trophiques peau et phanères,

T. psychiques (dépression, démence)

Signes d ’hypocalcémie (suite):

Causes:

1) Déficit en Vitamine D

Défaut d ’apport ou d ’absorption digestiveDéfaut d ’exposition solaireDéfaut de synthèse 1-25OH2: barbiturique, maladie rénale

Bio: ↓ Ca++, ↓ Ph ↓ Ca U (↑ Ph U) ↑ PTH↓ Vitamine D plasmatique

Os: défaut de minéralisation- enfant : rachitisme- adulte : ostéomalacie

Strie de looser milkmanRachitisme

2) HypoparathyroïdieChirurgieidiopathique (AI)hypomagnésémie sévère↓ Ca++, ↑Ph ↓ Ca U ↓ Ph U ↓ PTH

3) Anomalies du calcium sensorHypocalcémie hypercalciurique

familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée

4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara)Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur)↓Ca++, ↑ Ph, ↑ PTH

5) Autres- IRC: ↑ Ph, ↓ Ca++, ↓ 1-25(OH)2D3 ↑ PTH secondaire

- tubulopathies avec hypercalciurie- néonatales- carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC..)- pancréatites aiguës- K médullaire thyroïde- méta osseuses condensantes (prostate)- Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone)- Diurétiques de l’anse

Calcémie basse

Vérifier alb, Ca ionisé

↓ PTH ou normale ↑ PTH

Hypoparathyroïdie

↓ calciurie ↑ calciurie

Anomalies Ca sensor

IRChyperPhosphorémie

pseudohypopara

↓ Vit D

Autres(contexte)

Phosphorémie basse

CaU basse sauf si pertes rénales

HYPERPHOSPHOREMIES

Signes cliniques > 1.45 mmol/l

calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations..

Causes

- augmentation des apports

hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense)

administration excessive de vitamine D

fractures multiples

- baisse de l'excrétion urinaire

hypoparathyroidie, acromégalie

insuffisance rénale

HYPOPHOSPHOREMIES

Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l

- SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité,

Encéphalopathie avec confusion et convulsions

- faiblesse musculaire

- cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique

- respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme

- atonie intestinale

- os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie

- rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT)

- anémie hémolytique

Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose…

- augmentation de l'excrétion urinaire:

hyperparathyroidie

déficit en vitamine D

syndrome de Fanconi (anomalies TCP)

diurétiques

- diminution de l'absorption intestinale de Pi:

diminution de l'apport, diarrhée

(rare car absorption efficace, abondant)

antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium

MAGNESIUM

[Mg] = 0.85 mmol/lLibre = 0.60 mmol/lCellules = 30 mM

Entrées 10 mmol/jAbsorption 50 %

Excrétion rénale réguléeRéabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT

Hypomagnésémie fréquente

[Mg] < 0.70 mmol/l

Défaut d’apport (dénutrition)Défaut d’absorption (malabsorption)↑Excrétion urinaire (diurétiques)

Signes de tétanieTroubles du rythme cardiaque (TV, FV)hypoPTH

Hypermagnésémie fréquente

[Mg] > 0.95 mmol/l

Insuffisance rénaleInssuffisance surrénaleMyxoedèmeIatrogène (sels de Mg)

Souvent latentTroubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS)

Pour plus d ’infos:

severine.ledoux@lmr.aphp.fr