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II- Le système immunitaire en action1- Immunité innée / Immunité acquise
Deux systèmes complémentaires et coopératifs
Immunité innée Immunité acquise
Chronologie
Primo-infection
Réponse rapide: Première barrière
contre les pathogènes
deuxième ligne de défense: Temps de latence (env 7 jrs)
Infections répétéesIdentique à la
réponse primaire
Mémoire immunitaire => Temps de latence
quasi nul
SpécificitéRéponse non
spécifiqueRéponse spécifique
(Ig et TCR)
Motifs moléculaires reconnus
Invariables et communs à de
nombreux pathogènes
Propres à l’agent infectieux
Effecteurs cellulaires et moléculairesComplément, cellules
phagocytaires et certaines cytokines
CTL (L cytotoxiques) et plasmocytes
producteurs d’Ac, avec l’aide des effecteurs innés
II-1- Le système du complément
• Constitué d’environ 30 protéines plasmatiques
• Chronologie de l’activation: 2 étapes:
- Clivages en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui se lie à la membrane du pathogène.
- Assemblage séquentiel de protéines à la surface du microorganisme => formation du CAM
• Les déclencheurs de l’activation:
- Ac déjà liés à la surface du microorganisme ou complexes immuns solubles (voie classique): C1 interagit avec la région constante de l’Ac déjà lié à l’Ag et s’auto-active.
- les composants pariétaux de microorganismes (voie alterne)
II-1- Le système du complément
Actions :
- Lyse directe du micro-organisme par le CAM,
- Facilitation de la phagocytose par opsonisation du microorganisme via C3b
- Initiation de la réaction inflammatoire: Les cellules inflammatoires sont activées par certains fragments du complément.
II-1- La phagocytose
Qui ?• Macrophages• cellules dendritiques
• cellules dérivées de la moelle osseuse.• Sentinelles immunologiques, phagocytaires dans les tissus, puis, migration dans les OL II où elles jouent le rôle de CPA
• polynucléaires neutrophiles
II-1- La phagocytose
Comment ?• Reconnaissance et adhésion à la paroi ou membrane de la cellule cible
• Reconnaissance directe de motifs conservés (polysaccharides,…) du microbe grâce à des récepteurs divers (TLR: Toll-like receptors)• Reconnaissance indirecte via des récepteurs à des opsonines déjà fixées sur le microbe (RFc pour les Ig et récepteur à C3b)
• Ingestion => formation du phagosome• Fusion phagosome – lysosomes => Digestion (protéases + radicaux libres oxygénés toxiques)• Association des peptides issus de la digestion avec les molécules de classe II (voir apprêtement de l’Ag)• Libération extracellulaire des autres produits de digestion
II-1- Les cytokines de l’immunité innée
• Rappel: Cytokines s.l.= protéines produites par des cellules du S.I. et ayant, entre autres, une action régulatrice sur la réponse immunitaire : Interleukines, Interférons, chemokines,…• Cytokines de l’immunité innée sont produites par les phagocytes.• 2 grands types
• cytokines pro-inflammatoires (TNF- et diverses IL)• cytokines capables d’orienter la balance TH1 / TH2 vers le pôle TH1 (IL 12 et IFN-)
Conclusion du II-1: Retrouver dans le paragraphe II-1 tous les niveaux de coopération entre immunités acquise et innée
II-2- De l’entrée du pathogène dans l’organisme à l’activation des lymphocytes spécifiques en cellules effectrices ou mémoire.
a- Capture et apprêtement et présentation de l’antigène
Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA • Maraudeurs immunologiques: capturent l’Ag dans les
tissus infectés puis migrent vers les OL II pour les présenter aux cellules T naïves.
• Expression CMH classe II (et I)• Exs: Macrophages, cellules dendritiques et LB
II-2- a-La capture de l’Ag par les CPA
• 3 modes de capture:• endocytose (pour une macromolécule)• phagocytose (pour une cellule). Optimisée par opsonisation préalable• entrée « passive », contre le gré des cellules, pour les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus). Intervention de récepteurs (gp120- CD4)
• LB: Capture optimisée par l’Ig membranaire => CPA très efficace
II-2- a-
L’apprêtement (processing) et la présentation de l’Ag
Conclusion: Un apprêtement préalable de l’Ag par la CPA est nécessaire à sa reconnaissance par les LT.
Traitement chimique bloquant tout mouvement membranaire
II-2- a-
• Ag endogènes (issus de pathogènes intracellulaires):
• apprêtés par le protéasome• présentés par le CMH classe I aux LT CD8
• Ag exogènes:• apprêtés par les hydrolases endo-et lysosomales• présentés par le CMH classe II aux LT CD4
Les deux voies d’apprêtement et de présentation de l’Ag
II-2- bActivation du chef d’orchestre immunitaire,le lymphocyte T CD4 auxiliaire (= LT helper)
Transduction du signalVoie de signalisation intracellulaire = Cascade enzymatique: Phosphorylations par des PK, recrutement de protéines adaptatrices, production de 2d messagers, amplification
Réponse: Activation de gènes cibles en 3 vagues séquentielles: Activation immédiate des gènes de facteurs de transcription => - Activation des gènes de CK et de leurs récepteurs (IL2, IL2-R, IL6, IFN-g)-Activation de gènes de molécules d’adhésion
B7
CD28
Reconnaissance double:• Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide du non soi) par l’ensemble TCR-CD4 = 1er signal• Reconnaissance des molécules de costimulation = 2d signal
II-2- bActivation des LT helper:Le rôle clef de l’IL2
Double reconnaissance => Transduction =>
Activation des gènes de l’IL2 et de son récepteur
IL2 active prolifération et différenciation des LT
Effet centuplé par l’augmentation
du nombre de IL2-R
Boucle auto-amplificatrice
Expansion clonale du LT spécifique
II-2-c- La balance TH1 / TH2 et le choix du type de réponse adaptative,humorale ou cellulaire
Mise en évidence de deux sous-populations de TH
• Lèpre: Maladie causée par Mycobacterium leprae, pathogène intracellulaire, notamment dans les macrophages• 2 formes:
• Lèpre tuberculoïde: Forme atténuée avec destruction de la plupart des mycobactéries• Lèpre lépromateuse: forme mortelle: Pathogène très abondant dans les macrophages puis les tissus périphériques.
• Analyse du profil de sécrétion de CK dans les TH des 2 types de malades par Northern Blot
Conclusion: 2 types de THselon la palette de CK secrétées:TH1: IL2, IFN-, TNF- TH2: IL4, IL5, IL10
II-2-c-
Chaque type de TH stimule un type de réponse adaptative
Réponse à médiation cellulaire
Réponse à médiation humorale
II-2-c-
Comment se réalise le choix d’une réponse TH1 ou TH2 ?
Cohérence fonctionnelle: Un pathogène intracellulaire (extracellulaire) active la voie TH1 (TH2) qui stimule une réponse immune cellulaire (humorale) qui assure sa destruction.
• Voie TH1: Induction intiale par IL12 puis auto-renforcement• Voie TH2: Induction par défaut puis auto- renforcement par IL4
Infection des CPA par parasites intracellulaires
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