II- Le système immunitaire en action1- Immunité innée / Immunité acquise 

Deux systèmes complémentaires et coopératifs

Immunité innée Immunité acquise

Chronologie

Primo-infection

Réponse rapide: Première barrière

contre les pathogènes

deuxième ligne de défense: Temps de latence (env 7 jrs)

Infections répétéesIdentique à la

réponse primaire

Mémoire immunitaire => Temps de latence

quasi nul

SpécificitéRéponse non

spécifiqueRéponse spécifique

(Ig et TCR)

Motifs moléculaires reconnus

Invariables et communs à de

nombreux pathogènes

Propres à l’agent infectieux

Effecteurs cellulaires et moléculairesComplément, cellules

phagocytaires et certaines cytokines

CTL (L cytotoxiques) et plasmocytes

producteurs d’Ac, avec l’aide des effecteurs innés

II-1- Le système du complément

• Constitué d’environ 30 protéines plasmatiques

• Chronologie de l’activation: 2 étapes:

- Clivages en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui se lie à la membrane du pathogène.

- Assemblage séquentiel de protéines à la surface du microorganisme => formation du CAM

• Les déclencheurs de l’activation:

- Ac déjà liés à la surface du microorganisme ou complexes immuns solubles (voie classique): C1 interagit avec la région constante de l’Ac déjà lié à l’Ag et s’auto-active.

- les composants pariétaux de microorganismes (voie alterne)

II-1- Le système du complément

Actions :

- Lyse directe du micro-organisme par le CAM,

- Facilitation de la phagocytose par opsonisation du microorganisme via C3b

- Initiation de la réaction inflammatoire: Les cellules inflammatoires sont activées par certains fragments du complément.

II-1- La phagocytose

Qui ?• Macrophages• cellules dendritiques

• cellules dérivées de la moelle osseuse.• Sentinelles immunologiques, phagocytaires dans les tissus, puis, migration dans les OL II où elles jouent le rôle de CPA

• polynucléaires neutrophiles

II-1- La phagocytose

Comment ?• Reconnaissance et adhésion à la paroi ou membrane de la cellule cible

• Reconnaissance directe de motifs conservés (polysaccharides,…) du microbe grâce à des récepteurs divers (TLR: Toll-like receptors)• Reconnaissance indirecte via des récepteurs à des opsonines déjà fixées sur le microbe (RFc pour les Ig et récepteur à C3b)

• Ingestion => formation du phagosome• Fusion phagosome – lysosomes => Digestion (protéases + radicaux libres oxygénés toxiques)• Association des peptides issus de la digestion avec les molécules de classe II (voir apprêtement de l’Ag)• Libération extracellulaire des autres produits de digestion

II-1- Les cytokines de l’immunité innée

• Rappel: Cytokines s.l.= protéines produites par des cellules du S.I. et ayant, entre autres, une action régulatrice sur la réponse immunitaire : Interleukines, Interférons, chemokines,…• Cytokines de l’immunité innée sont produites par les phagocytes.• 2 grands types

• cytokines pro-inflammatoires (TNF- et diverses IL)• cytokines capables d’orienter la balance TH1 / TH2 vers le pôle TH1 (IL 12 et IFN-)

Conclusion du II-1: Retrouver dans le paragraphe II-1 tous les niveaux de coopération entre immunités acquise et innée

II-2- De l’entrée du pathogène dans l’organisme à l’activation des lymphocytes spécifiques en cellules effectrices ou mémoire.

a- Capture et apprêtement et présentation de l’antigène

Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA • Maraudeurs immunologiques: capturent l’Ag dans les

tissus infectés puis migrent vers les OL II pour les présenter aux cellules T naïves.

• Expression CMH classe II (et I)• Exs: Macrophages, cellules dendritiques et LB

II-2- a-La capture de l’Ag par les CPA

• 3 modes de capture:• endocytose (pour une macromolécule)• phagocytose (pour une cellule). Optimisée par opsonisation préalable• entrée « passive », contre le gré des cellules, pour les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus). Intervention de récepteurs (gp120- CD4)

• LB: Capture optimisée par l’Ig membranaire => CPA très efficace

II-2- a-

L’apprêtement (processing) et la présentation de l’Ag

Conclusion: Un apprêtement préalable de l’Ag par la CPA est nécessaire à sa reconnaissance par les LT.

Traitement chimique bloquant tout mouvement membranaire

II-2- a-

• Ag endogènes (issus de pathogènes intracellulaires):

• apprêtés par le protéasome• présentés par le CMH classe I aux LT CD8

• Ag exogènes:• apprêtés par les hydrolases endo-et lysosomales• présentés par le CMH classe II aux LT CD4

Les deux voies d’apprêtement et de présentation de l’Ag

II-2- bActivation du chef d’orchestre immunitaire,le lymphocyte T CD4 auxiliaire (= LT helper)

Transduction du signalVoie de signalisation intracellulaire = Cascade enzymatique: Phosphorylations par des PK, recrutement de protéines adaptatrices, production de 2d messagers, amplification

Réponse: Activation de gènes cibles en 3 vagues séquentielles: Activation immédiate des gènes de facteurs de transcription => - Activation des gènes de CK et de leurs récepteurs (IL2, IL2-R, IL6, IFN-g)-Activation de gènes de molécules d’adhésion

B7

CD28

Reconnaissance double:• Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide du non soi) par l’ensemble TCR-CD4 = 1er signal• Reconnaissance des molécules de costimulation = 2d signal

II-2- bActivation des LT helper:Le rôle clef de l’IL2

Double reconnaissance => Transduction =>

Activation des gènes de l’IL2 et de son récepteur

IL2 active prolifération et différenciation des LT

Effet centuplé par l’augmentation

du nombre de IL2-R

Boucle auto-amplificatrice

Expansion clonale du LT spécifique

II-2-c- La balance TH1 / TH2 et le choix du type de réponse adaptative,humorale ou cellulaire

Mise en évidence de deux sous-populations de TH

• Lèpre: Maladie causée par Mycobacterium leprae, pathogène intracellulaire, notamment dans les macrophages• 2 formes:

• Lèpre tuberculoïde: Forme atténuée avec destruction de la plupart des mycobactéries• Lèpre lépromateuse: forme mortelle: Pathogène très abondant dans les macrophages puis les tissus périphériques.

• Analyse du profil de sécrétion de CK dans les TH des 2 types de malades par Northern Blot

Conclusion: 2 types de THselon la palette de CK secrétées:TH1: IL2, IFN-, TNF- TH2: IL4, IL5, IL10

II-2-c-

Chaque type de TH stimule un type de réponse adaptative

Réponse à médiation cellulaire

Réponse à médiation humorale

II-2-c-

Comment se réalise le choix d’une réponse TH1 ou TH2 ?

Cohérence fonctionnelle: Un pathogène intracellulaire (extracellulaire) active la voie TH1 (TH2) qui stimule une réponse immune cellulaire (humorale) qui assure sa destruction.

• Voie TH1: Induction intiale par IL12 puis auto-renforcement• Voie TH2: Induction par défaut puis auto- renforcement par IL4

Infection des CPA par parasites intracellulaires

+

+ +-

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